專利名稱：黑皮質(zhì)素受體-特異性哌嗪和酮-哌嗪化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域(技術(shù)領(lǐng)域) 本發(fā)明涉及四取代的哌嗪化合物，其結(jié)合于一種或多種黑皮質(zhì)素受體并且是關(guān)于一種或多種黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑，拮抗劑，混合的激動(dòng)劑-拮抗劑，逆激動(dòng)劑或逆激動(dòng)劑的拮抗劑，本發(fā)明涉及其用于治療代謝、免疫、感染相關(guān)的和其它黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用，包括治療肥胖癥和相關(guān)能量穩(wěn)態(tài)疾病和病癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
已經(jīng)鑒定了黑皮質(zhì)素受體類型和亞型家族，包括在正常人黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞上表達(dá)的黑皮質(zhì)素-1受體(MC1-R)，在腎上腺細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)于ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)的黑皮質(zhì)素-2受體(MC2-R)，主要在下丘腦的，中腦和腦干細(xì)胞中表達(dá)的黑皮質(zhì)素-3和黑皮質(zhì)素-4受體(MC3-R和MC4-R)，和在廣泛分布的組織中表達(dá)的黑皮質(zhì)素-5受體(MC5-R)。
一般而言，認(rèn)為特異于MC1-R的化合物用于治療黑素瘤。認(rèn)為特異于MC3-R或MC4-R的化合物用于調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，包括作為藥劑用于減少食物攝取和體重增加，作為體重增加輔助物用于治療厭食癥，用于治療肥胖癥，并用于治療其它食物攝取和代謝相關(guān)的目的。還可以將特異于MC3-R和MC4-R的化合物用作治療性功能障礙的藥劑，所述性功能障礙包括男性勃起功能障礙和女性性功能障礙。其它黑皮質(zhì)素受體-特異性化合物諸如MCR-1激動(dòng)劑，可以用作曬黑劑(tanning agents)以增加皮膚中的黑色素產(chǎn)生，充當(dāng)針對(duì)UV太陽(yáng)輻射有害作用的化學(xué)防護(hù)劑。還可以將特異于MCR-1和MCR-3的化合物用于調(diào)節(jié)發(fā)炎過(guò)程。
存在對(duì)于針對(duì)個(gè)別的黑皮質(zhì)素受體具有高特異性的化合物，以及作為對(duì)于特異性黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物的顯著需要。還可以將對(duì)黑皮質(zhì)素受體的高親和性化合物作為激動(dòng)劑或拮抗劑用于研究與黑皮質(zhì)素受體相關(guān)的不同生理反應(yīng)。此外，黑皮質(zhì)素受體對(duì)不同的細(xì)胞因子的活性具有作用，還可以將對(duì)黑皮質(zhì)素受體具有高親和性的化合物用于調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性。
存在已知的哌嗪和哌啶化合物，諸如在WO 02/070511(百時(shí)美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Company))，WO 02/059095(禮來(lái)公司(Eli Lillyand Company))，和WO 00/74679(默克公司(Merck&Co.，Inc).)中公開(kāi)的那些，宣稱對(duì)黑皮質(zhì)素或相關(guān)受體具有特異性。然而，一般而言，這樣的化合物具有至多兩個(gè)功能取代基，具有相對(duì)較差的親和性和特異性，并且不適合于用作藥物化合物。存在對(duì)于這樣的化合物的顯著需要，所述化合物對(duì)個(gè)別的受體，諸如黑皮質(zhì)素和其它受體具有高特異性，還存在對(duì)于作為這樣的受體的激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物的顯著需要。對(duì)于這些受體的高親和性化合物作為激動(dòng)劑或拮抗劑可以用于研究與所述受體相關(guān)的不同的生理反應(yīng)。因此，存在對(duì)于這樣的化合物的需要，所述化合物更具選擇性，包括更高親和性和特異性，和具體而言對(duì)于這樣的化合物的需要，所述化合物具有至少三個(gè)或四個(gè)生物活性取代基。本發(fā)明滿足了該需要。
WO 02/085925，寶潔公司(Proctor&Gamble)的“MelanocortinReceptor Ligands(黑皮質(zhì)素受體配體)”公開(kāi)了酮基哌嗪結(jié)構(gòu)和合成其的方法，但是未公開(kāi)哌嗪結(jié)構(gòu)，具有四個(gè)或更多的取代基的哌嗪結(jié)構(gòu)，合成哌嗪結(jié)構(gòu)的方法，合成具有四個(gè)或更多的取代基的哌嗪結(jié)構(gòu)的方法，或合成光學(xué)純結(jié)構(gòu)的方法，并且未公開(kāi)具有單一取代基的結(jié)構(gòu)，所述取代基是單一D-Phe或D-Nal殘基，或其衍生物或同系物，任選地具有胺封端(capping)基團(tuán)。
共同擁有的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/837,519，公開(kāi)號(hào)為US2004/0224957A1，公開(kāi)了對(duì)于一種或多種黑皮質(zhì)素受體具有特異性的哌嗪化合物，但是沒(méi)有公開(kāi)具有四個(gè)取代基的哌嗪或酮基哌嗪化合物，其中一個(gè)取代基包括具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心，氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，并且剩余的三個(gè)取代基每個(gè)包括一個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。
關(guān)于某些目標(biāo)，方法，合成方案，實(shí)體，應(yīng)用，定義，流程和其它公開(kāi)內(nèi)容，本申請(qǐng)涉及提交于2004年1月21日的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)10/762,079，其名稱為“哌嗪黑皮質(zhì)素-特異性化合物(PiperazineMelanocortin-Specific compounds)”和提交于2002年8月12日的名稱為“生物活性金屬肽的肽模擬物(Peptidomimetics of Biologically ActiveMetallopeptides)”的的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US02/25574，國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO03/013571，將前述的每個(gè)說(shuō)明書(shū)并入本文作為參考，就如同其完全在本文闡明的一樣。
仍舊存在對(duì)于MC4-R具有特異性的化合物的顯著需要，所述化合物用于治療與調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的病癥，包括用作減少食物攝取和體重增加、用于治療肥胖癥和用于治療其它的食物攝取和代謝相關(guān)的目的的藥劑。
發(fā)明概述 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
或其對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或其藥用鹽。
其中 J是選自由下列各項(xiàng)組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)取代或未取代的芳族碳環(huán)，取代或未取代的非芳族碳環(huán)，取代或未取代的芳族稠合碳二環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)通過(guò)鍵、-CH2-或-O-連接的兩個(gè)取代或未取代的芳族碳環(huán)，和取代或未取代的芳族稠合雜二環(huán)基團(tuán)，其中在每個(gè)情形中所述環(huán)包括5或6個(gè)環(huán)原子； W是具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心、氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，其中至少一個(gè)雜原子是氮或氧； Q是選自由下列各項(xiàng)組成的組的芳族碳環(huán)苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基； L1是鍵或包括1至8個(gè)主鏈原子的接頭單元，所述主鏈原子選自由碳，硫，氧或氮組成的組； L2是鍵或-(CH2)z-； L3是鍵或接頭單元，所述接頭單元包括1至9個(gè)選自由碳，硫，氧或氮組成的組的主鏈原子； 對(duì)R1a，R1b，R2a和R2b進(jìn)行選擇從而使得 R2a和R2b其中之一是
并且R2a和R2b剩下的是氫并且R1a和R1b每個(gè)是氫，R1a和R1b一起形成＝O，或R1a和R1b其中之一是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈并且R1a和R2b余下的那一個(gè)是氫， 或R2a和R2b每個(gè)是氫， 并且R1a和R1b的其中之一是
并且R1a和R1b余下的那個(gè)是氫； X是CH2，C＝O或C＝S z是1至6的下標(biāo)值；和 y是0至5的下標(biāo)值； 其中標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。在結(jié)構(gòu)I的化合物中，J可以是

其未取代或被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代。如果被取代，J可以被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代，所述環(huán)取代基獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，鹵素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。
在結(jié)構(gòu)I的化合物中，Q可以是
其中R3a，R3b和R3c是任選的環(huán)取代基，并且當(dāng)一個(gè)或多個(gè)存在時(shí)，是相同的或不同的并且獨(dú)立地是羥基，鹵素，烷基，-O-烷基，芳基或-O-芳基基團(tuán)。在一個(gè)方面中，R3a，R3b或R3c的至少一個(gè)是-CH3或-O-CH3。在另一個(gè)方面中，R3a，R3b或R3c的至少一個(gè)是-Cl或-CF3。
在結(jié)構(gòu)I的化合物中，-L3-Q和-L1-J可以是相同的，其中Q和J是選自由苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基組成的組的芳族碳環(huán)。
在結(jié)構(gòu)I的化合物中的基團(tuán)W可以包括胺，酰胺，醇，羧酸，醚，酯，胍或脲，前述中的不止一個(gè)或前述的組合。因此，W可以具有下式結(jié)構(gòu)
其中R4是 NH， O， CH2，條件是R5包括N或O， C6H5，條件是R5包括N或O， N(CH2)z，其中N(CH2)z與R5一起形成環(huán)， N((CH2)y-CH3)， NH-C(＝O)， NH-C(＝O)-NH， C(＝O)， C(＝O)-NH， C(＝O)-O，或 O-C(＝O)； R5是 NH2， OH， CH3，條件是R4包括N或O， NH-(CH2)z，其中NH-(CH2)z與R4一起形成環(huán)， NH-(CH2)y-CH3， N(-(CH2)y-CH3)2， NH-(CH2)z-NH2， NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3， NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2， N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-NH2， N(-(CH2)y-CH3)-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH2， NH-C(＝NH)-NH2， NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH2， N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3， N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2， N(-(CH2)y-CH3)-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH(CH2)y-CH3， NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH-(CH2)y-CH3， N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-NH(CH2)y-CH3， NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-N((CH2)y-CH3)2， N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-N((CH2)y-CH3)2， NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2， O-(CH2)y-CH3， SO2-NH2， SO2-NH-(CH2)y-CH3， SO2-N(-(CH2)y-CH3)2， SO2-(CH2)y-CH3，

其中位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1選自N，對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，

其中位置1至5中沒(méi)有任何一個(gè)，有一個(gè)或兩個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1，和對(duì)于如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置選自N，否則選自S，O或NH，

其中鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)位置2至5，所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置以及任意雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代(oxo)結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至5剩余的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，氧代結(jié)合于環(huán)碳，位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則R6結(jié)合于其上的位置以及任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5，所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，

其中位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1選自N，并且對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，

其中位置1至6中沒(méi)有一個(gè)，有一個(gè)或兩個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1，和如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置選自N，否則選自S，O或NH，

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O，

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置以及任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O，

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至6剩下的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1選自N，并且對(duì)于任何雙鍵位置，所述雜原子選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)2個(gè)位置是S或O，或

其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至6的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置以及任意雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O； R8是羥基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2； t是0至5的下標(biāo)值； z是1至6的下標(biāo)值；和 y在每種情形中獨(dú)立地是0至5的下標(biāo)值； 條件是，在前述中的任何NH或NH2可以分別被N-Prg或NH-Prg所取代，其中每個(gè)Prg獨(dú)立地是胺保護(hù)基。在前述描述中，環(huán)結(jié)構(gòu)在環(huán)中包含一個(gè)圓圈，要理解的是所述環(huán)結(jié)構(gòu)可以包括僅一個(gè)雙鍵，或可以包括超過(guò)一個(gè)雙鍵，具體而言，圓圈的應(yīng)用不意味著存在所有可能的雙鍵。每個(gè)Prg可以獨(dú)立地是乙?；?，金剛烷基氧基，苯甲?；?，芐基，芐氧基羰基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺?；?，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺酰基，2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺酰基，9-芴基甲基氧基羰基，或甲苯磺酰基。
在另一個(gè)方面中，結(jié)構(gòu)I的化合物具有下式
其中 R7是H或＝O； R8是氫或N(R9aR9b)； R9a和R9b分別獨(dú)立地是氫，乙酰基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基，異丁基，芐基，苯甲酰基，己?；?，丙?；?，丁?；祯；?，庚?；?，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基，環(huán)丁基甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，或聚乙二醇； v在每種情形中，獨(dú)立地是0至2的下標(biāo)值；和 y在每種情形中獨(dú)立地是0至5的下標(biāo)值； 其中如果R8不是氫，標(biāo)記有星號(hào)的鄰近的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。如果R9a或R9b是聚乙二醇，所述聚乙二醇具有100至50,000之間的分子式分子量。
在結(jié)構(gòu)I的化合物的一個(gè)方面中，R2a和R2b的其中一個(gè)是
R2a和R2b余下的那個(gè)以及R1a和R1b兩者都是氫。
本發(fā)明還提供具有結(jié)構(gòu)式II的化合物
或其對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或其藥用鹽， 其中， 每個(gè)J獨(dú)立地是選自由下列各項(xiàng)組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)取代或未取代的芳族碳環(huán)，取代或未取代的非芳族碳環(huán)，取代或未取代的芳族稠合碳二環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)通過(guò)鍵，-CH2-，或-O-連接的兩個(gè)取代或未取代的芳族碳環(huán)，和取代或未取代的芳族稠合雜二環(huán)基團(tuán)，其中在每個(gè)情形中所述環(huán)包括5或6個(gè)環(huán)原子； W是具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心，氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，其中至少一個(gè)雜原子是氮或氧； L1是鍵或包括1至8個(gè)主鏈原子的接頭單元，所述主鏈原子選自由碳，硫，氧或氮組成的組； L2是鍵或-(CH2)z-； L3是鍵或接頭單元，所述接頭單元包括選自由碳，硫，氧或氮組成的組的1至8個(gè)主鏈原子； 對(duì)R1a，R1b，R2a和R2b進(jìn)行選擇從而使 R2a和R2b其中之一是
并且R2a和R2b剩下的是氫并且R1a和R1b每個(gè)是氫，R1a和R1b一起形成＝O，或R1a和R1b其中之一是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈并且R1a和R2b余下的那一個(gè)是氫， 或R2a和R2b每個(gè)是氫， R1a和R1b的其中一個(gè)是

并且R1a和R1b余下的那個(gè)是氫； X是CH2，C＝O或C＝S； z是1至6的下標(biāo)值；和 y是0至5的下標(biāo)值； 其中標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。在結(jié)構(gòu)II的化合物中，每個(gè)J可以獨(dú)立地是

其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，鹵素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。在結(jié)構(gòu)II的化合物的一個(gè)具體方面，-L3-J和-L1-J是相同的。
本發(fā)明還提供包含結(jié)構(gòu)I或結(jié)構(gòu)II的化合物和藥用載體的藥物組合物。所述藥物組合物可以用于影響人或非人哺乳動(dòng)物中的黑皮質(zhì)素受體功能。所述藥物組合物還可以用于通過(guò)向人或非人哺乳動(dòng)物施用藥用有效量的藥物組合物來(lái)治療對(duì)人或非人哺乳動(dòng)物中的黑皮質(zhì)素受體功能改變做出響應(yīng)的疾病。所述疾病可以選自由下列各項(xiàng)組成的組男性性功能障礙，女性性功能障礙，飲食疾病，超標(biāo)體重(above-optimal body weight)，肥胖癥，不達(dá)標(biāo)體重(below-optimal body weight)和惡病質(zhì)。
本發(fā)明還提供作為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的化合物，所述黑皮質(zhì)素受體包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一種或多種。所述化合物備選地是黑皮質(zhì)素受體的拮抗劑，所述黑皮質(zhì)素受體包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一種或多種。所述化合物備選地是黑皮質(zhì)素受體的逆激動(dòng)劑，所述黑皮質(zhì)素受體包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一種或多種。所述化合物備選地是黑皮質(zhì)素受體的逆激動(dòng)劑的拮抗劑，所述黑皮質(zhì)素受體包括MC1-R，MC3-R，MC4-R，或MC5-R的一種或多種。
本發(fā)明還包括改變與黑皮質(zhì)素受體的活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向患者施用藥用有效量的本發(fā)明的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是飲食疾病諸如惡病質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是肥胖癥和相關(guān)能量穩(wěn)態(tài)的損害。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病或病癥是性功能障礙諸如勃起功能障礙或女性性功能障礙。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供四取代的哌嗪的構(gòu)象限制的和光學(xué)純的異構(gòu)體，其中所述側(cè)基(pendant group)取代基是氨基酸部分，氨基酸側(cè)鏈部分或其衍生物，從而使得到的環(huán)化合物在生物學(xué)上模擬相關(guān)的反轉(zhuǎn)肽結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供合成光學(xué)純四取代的哌嗪化合物的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供具有四個(gè)側(cè)基的哌嗪化合物，所述側(cè)基由除H，O，S，或鹵素之外的任何部分組成。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供哌嗪核心化合物，其中提供側(cè)基，所述側(cè)基是或包括氨基酸側(cè)鏈部分。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供四取代的哌嗪化合物，其中所述化合物特異于一種或多種黑皮質(zhì)素受體。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供合成本發(fā)明的四取代的哌嗪化合物的方法。
本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)和新特征，以及適用的其它范圍將部分參見(jiàn)下面的詳述，并且部分對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在下面的研究或從本發(fā)明的實(shí)施中學(xué)習(xí)后變得清楚。
發(fā)明詳述 本發(fā)明中公開(kāi)了哌嗪和酮基哌嗪環(huán)，其可以采用四個(gè)限定符，其中每個(gè)限定符是共價(jià)連接于給定的環(huán)原子的單獨(dú)的側(cè)基，并且其中至少三個(gè)限定符包括環(huán)結(jié)構(gòu)。在每個(gè)限定符或側(cè)基的環(huán)結(jié)構(gòu)中的環(huán)可以是雜環(huán)或碳環(huán)，并且至少兩個(gè)這樣的環(huán)是芳族的。通過(guò)應(yīng)用四個(gè)限定符，本發(fā)明人進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)環(huán)的手性和立體結(jié)構(gòu)通常固定在需要的結(jié)構(gòu)中，由此更接近模擬所需藥效基團(tuán)，并且所述的限定符位于處于最相關(guān)的化學(xué)空間內(nèi)。
本申請(qǐng)包括酮基哌嗪以及哌嗪化合物。因此，下列化合物作為實(shí)例包括在本發(fā)明中
其中L1，L2，L3，J，W，Q和y如在發(fā)明概述中所定義。
本發(fā)明還包括作為五取代的哌嗪或酮基哌嗪化合物的化合物，其中第五取代基是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈。下面是該類的代表性實(shí)例，要理解的是顯示的甲基可以是任何C1-C6脂肪族直鏈或支鏈
其中此處的L1，L2，L3，J，W，Q和y也如發(fā)明概述中所定義。
本發(fā)明由此公開(kāi)了將四和五取代的哌嗪和酮基哌嗪模板用于藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用，其中提供了四個(gè)取代基，其中至少三個(gè)包括環(huán)結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及對(duì)映異構(gòu)體純的化合物，優(yōu)選通過(guò)在此公開(kāi)的合成路線及其改進(jìn)來(lái)制備。一類哌嗪環(huán)是構(gòu)象上動(dòng)態(tài)的6元環(huán)結(jié)構(gòu)。可以存在多種構(gòu)象狀態(tài)，常稱作椅式、船式、扭椅式或扭船式構(gòu)象。由于結(jié)構(gòu)狀態(tài)的這種動(dòng)態(tài)，環(huán)上限定符的定位在使環(huán)穩(wěn)定在單一構(gòu)象狀態(tài)中起重要作用，如果選擇適當(dāng)?shù)臉?gòu)象狀態(tài)，則有利于制備對(duì)其受體更具選擇性的分子。例如兩個(gè)大體積限定符的1，3軸向放置一般造成這兩個(gè)基團(tuán)之間不利的空間相互作用，并由此使椅式構(gòu)象在能量上較不穩(wěn)定。所以，不優(yōu)選椅式構(gòu)象，得到扭椅式或船式構(gòu)象。扭椅式或船式構(gòu)象得到限定符的特定立體化學(xué)排列，這特定地與所需受體的相互作用有關(guān)。所以，從兩個(gè)限定符的1，3軸向放置得到的構(gòu)象可以產(chǎn)生對(duì)所述受體亞型更具選擇性的結(jié)構(gòu)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明描述了對(duì)G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體系統(tǒng)特異的哌嗪和酮基哌嗪化合物，該系統(tǒng)包括，但不限于，促黑素或黑皮質(zhì)素受體(MC1-R，MC3-R，MC4-R和MC5-R)。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供合成哌嗪和酮基哌嗪化合物的新路線和方法。
定義.在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明之前，某些術(shù)語(yǔ)如本文定義。
本發(fā)明中使用″氨基酸″和″氨基酸類″，并且該術(shù)語(yǔ)用在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，包括已知的天然存在蛋白質(zhì)氨基酸，它們用其通用三字母縮寫和單字母縮寫兩者表示。一般參見(jiàn)Synthetic PeptidesA User′s Guide(合成肽使用者指南)，GA Grant，編輯，W.H.Freeman&Co.，紐約，1992，其教導(dǎo)在此引入作為參考，包括第11-第24頁(yè)給出的內(nèi)容和表。如上所述，術(shù)語(yǔ)″氨基酸″也包括天然存在的蛋白質(zhì)氨基酸、非蛋白質(zhì)氨基酸、翻譯后修飾的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模擬氨基酸設(shè)計(jì)的構(gòu)建體或結(jié)構(gòu)等的立體異構(gòu)體和修飾形式。修飾和非常見(jiàn)氨基酸一般公開(kāi)在上述的Synthetic PeptidesA User′s Guide(合成肽使用者指南)，Hruby VJ，Al-obeidi F和Kazmierski WBiochem J(生化雜志)268249-262，1990；和Toniolo CInt J Peptide Protein Res(國(guó)際肽蛋白質(zhì)研究雜志)35287-300，1990；并且這些中的教導(dǎo)在此引入作為參考。
本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸側(cè)鏈部分”包括任何氨基酸的任何側(cè)鏈，如術(shù)語(yǔ)“氨基酸”在此的定義，包括氨基酸側(cè)鏈部分的任何衍生物，如術(shù)語(yǔ)“衍生物”在此的定義。所以，本申請(qǐng)包括天然存在氨基酸中存在的側(cè)鏈部分。還包括修飾的天然存在氨基酸的側(cè)鏈部分，如糖基化氨基酸。其還包括天然存在的蛋白質(zhì)氨基酸、非蛋白質(zhì)氨基酸、翻譯后修飾的氨基酸、酶合成氨基酸、衍生化氨基酸、模擬氨基酸設(shè)計(jì)的構(gòu)建體或結(jié)構(gòu)等的立體異構(gòu)體和修飾形式中的側(cè)鏈部分。例如，本文公開(kāi)的任何氨基酸的側(cè)鏈部分包括在氨基酸側(cè)鏈部分的定義中。
氨基酸側(cè)鏈部分的“衍生物”包括任何氨基酸側(cè)鏈部分的任何修飾或變化，包括天然存在的氨基酸側(cè)鏈部分的修飾。例如，氨基酸側(cè)鏈部分的衍生物包括直鏈或支鏈、環(huán)狀或非環(huán)狀、取代或未取代、和飽和或不飽和烷基、芳基或芳烷基部分。
常規(guī)氨基酸殘基縮寫具有如Manual of Patent Examining Procedure(專利審查方法手冊(cè))的第2400章，第8版給出的常規(guī)含義。所以，“Nle”是指正亮氨酸，“Asp”是指天冬氨酸，“His”是指組氨酸，“D-Phe”是指D-苯丙氨酸，“Arg”是指精氨酸，“Trp”是指色氨酸，“Lys”是指賴氨酸，“Gly”是指甘氨酸，“Pro”是指脯氨酸，“Tyr”是指酪氨酸，“Ser”是指絲氨酸等。
在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中，術(shù)語(yǔ)″同系物″包括，但不限于，(a)取代L-氨基酸殘基側(cè)鏈的D-氨基酸殘基或側(cè)鏈，(b)取代該殘基或側(cè)鏈的翻譯后修飾的殘基或側(cè)鏈，(c)基于另一這樣的殘基或側(cè)鏈的非肽或其他修飾的氨基酸殘基或側(cè)鏈，如對(duì)于苯丙氨酸殘基來(lái)說(shuō)苯基甘氨酸、高苯丙氨酸、環(huán)取代的鹵化和烷基化或芳基化的苯丙氨酸，二氨基丙酸，二氨基丁酸，鳥(niǎo)氨酸，賴氨酸和精氨酸殘基的高精氨酸，等等，和(d)任何氨基酸殘基或側(cè)鏈，其是被編碼的或其它，或模擬氨基酸殘基或側(cè)鏈的構(gòu)建體或結(jié)構(gòu)，其具有至少相似帶電側(cè)鏈(中性、正電或負(fù)電)，優(yōu)選具有相似的疏水性或親水性，并且優(yōu)選具有在飽和脂族側(cè)鏈、官能化脂族側(cè)鏈、芳族側(cè)鏈或雜芳族側(cè)鏈方面相似的側(cè)鏈。
術(shù)語(yǔ)″烯烴″包括含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和烴。此類烯烴基團(tuán)的實(shí)例包括乙烯、丙烯等。
術(shù)語(yǔ)″鏈烯基″包括含有至少一個(gè)雙鍵的2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基等。
在此所述的″烷基″包括直鏈或支鏈構(gòu)型的那些烷基。所述烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，異己基，等等。
術(shù)語(yǔ)″炔基″包括含有至少一個(gè)叁鍵的2至6個(gè)碳原子的直鏈一價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈一價(jià)烴基，其實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。
術(shù)語(yǔ)″芳基″包括6-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，并且任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自下列各項(xiàng)的取代基取代烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，烷氧基，烷硫基，鹵素，硝基，?；?，氰基，氨基，一取代氨基，二取代氨基，羥基，羧基，或烷氧基羰基。芳基的實(shí)例包括苯基，聯(lián)苯基，萘基，1-萘基，和2-萘基，其衍生物，等等。
術(shù)語(yǔ)″芳烷基″包括基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基(二價(jià)烷基)和Rb是定義如上的芳基。芳烷基的實(shí)例包括芐基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基，等等。
術(shù)語(yǔ)″脂族″包括具有烴鏈的化合物，如例如烷烴、烯烴、炔烴及其衍生物。
術(shù)語(yǔ)″?；灏ɑ鶊F(tuán)RCO-，其中R是有機(jī)基團(tuán)。一個(gè)實(shí)例為乙?；鵆H3CO-。
當(dāng)定義如上的烷基或取代烷基經(jīng)一個(gè)或多個(gè)羰基[-(C＝O)-]鍵合時(shí)該基團(tuán)或脂族部分被″?；?。
″ω氨基衍生物″包括具有末端氨基的脂族部分。ω氨基衍生物的實(shí)例包括氨基庚?；网B(niǎo)氨酸和賴氨酸的氨基酸側(cè)鏈部分。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″包括含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單-和雙環(huán)芳環(huán)。5-或6-元雜芳基是單環(huán)雜芳族環(huán)，其實(shí)例包括噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、異噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。雙環(huán)雜芳族環(huán)包括，但不限于，苯并噻二唑，吲哚，苯并噻吩，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并異噁唑，苯并噻唑，喹啉，苯并三唑，苯并噁唑，異喹啉，嘌呤，呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
″酰胺″包括具有連接羰基的三價(jià)氮的化合物(-CO.NH2)，例如甲酰胺，乙酰胺、丙酰胺等等。
″亞胺″包括含有亞氨基(-CO.NH.CO-)的化合物。
″胺″包括含有氨基(-NH2)的化合物。
″腈″包括是羧酸衍生物且含有與有機(jī)基團(tuán)相連的(-CN)基團(tuán)的化合物。
氨基酸側(cè)鏈部分當(dāng)側(cè)鏈包括氫鍵供體和/或氫鍵受體時(shí)是″氫鍵結(jié)合″。
″胺封端基團(tuán)″包括任何經(jīng)末端胺相連的端基，包括但不限于任何的ω氨基衍生物、?；蚰┒朔蓟蚍纪榛?，包括基團(tuán)如C1-C6直鏈或支鏈如甲基，二甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基或己基，基團(tuán)如烯丙基，環(huán)丙烷甲基，己酰基，庚?；阴；?，丙酰基，丁?；交阴；h(huán)己基乙?；粱阴；夤瘐；?，苯基，芐基，苯甲?；?2-Ado，7′-氨基庚酰基，6-Ahx，Amc或8-Aoc，或分子如分子式分子量為100至50,000的聚乙二醇。
在藥物組合物中，術(shù)語(yǔ)″組合物″意欲涵蓋含有活性成分和組成載體的惰性組分的產(chǎn)品，以及從任何兩種或多種組分組合、復(fù)合或聚集，或從一種或多種組分離解，或從一種或多種組分的其他類型的反應(yīng)或相互作用直接或間接得到的任何產(chǎn)物。所以，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過(guò)將本發(fā)明的化合物與一種或多種藥用載體，和/或其它賦形劑與任選的一種或多種其它藥學(xué)活性成分和藥劑混合制成的組合物。
本發(fā)明中使用了多種化學(xué)品和化合物，下列縮寫具有給出的含義 Boc叔丁氧基羰基 Cbz芐氧基羰基 DCM二氯甲烷 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EtOAc 乙酸乙酯 Fmoc 9-芴基甲氧基羰基 HEPES 4-(2-羥基乙基)1-哌嗪乙磺酸 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 IBCF 氯甲酸異丁酯 LAH氫化鋰鋁 NMMN-甲基嗎啉 Pd/C 披鈀碳 TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟 硼酸鹽 TEA三乙胺 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TPP三苯膦 在此使用的“四取代的哌嗪”是哌嗪化合物或其衍生物，其中不只是H的基團(tuán)，并優(yōu)選包括氨基酸殘基或氨基酸側(cè)鏈部分的基團(tuán)，連接于各環(huán)N成員，并且另外其中不只是H、O、S或鹵素的基團(tuán)，優(yōu)選包括氨基酸側(cè)鏈部分的基團(tuán)，連接于兩個(gè)環(huán)C成員。
“性功能障礙”是指抑制或損害正常性功能，包括性交的任何病癥。該術(shù)語(yǔ)不限于生理狀況，并且包括沒(méi)有正規(guī)病理學(xué)或疾病診斷的病理狀況或感覺(jué)損傷。性功能障礙包括雄性哺乳動(dòng)物的勃起功能障礙和雌性哺乳動(dòng)物的女性性功能障礙。
“勃起功能障礙”是一種雄性哺乳動(dòng)物無(wú)法達(dá)到功能性勃起、射精或兩者的障礙。勃起功能障礙是陽(yáng)痿的同義詞，并且可包括無(wú)法達(dá)到或者持續(xù)勃起至性交的足夠硬度。勃起功能障礙的癥狀包括無(wú)法達(dá)到或維持勃起，射精失敗，射精過(guò)早或無(wú)法達(dá)到高潮，所述癥狀可以單獨(dú)或組合發(fā)生。勃起功能障礙的增加常常和年齡有關(guān)并且可能由生理疾病或藥物治療的副作用引起。
″女性性功能障礙″是一種包括性興奮障礙的疾病。術(shù)語(yǔ)″性興奮障礙″包括持續(xù)或再發(fā)性的無(wú)法達(dá)到或維持性興奮的潤(rùn)滑-膨脹反應(yīng)直至性活動(dòng)完畢為止。雌性中的性功能障礙還可以包括抑制了的高潮和交媾困難，這是指疼痛或難以性交。女性性功能障礙包括，但不限于，多種類型的疾病、病癥和障礙，包括低活性欲障礙、性快感缺乏、性興奮障礙、交媾困難和陰道痙攣。低活性欲障礙包括其中對(duì)性活動(dòng)的性幻想和期望持續(xù)或反復(fù)減小或缺乏的障礙，引起嚴(yán)重的痛苦或人際困難。低活性欲障礙可能與長(zhǎng)期存在的關(guān)系中的煩惱或不幸、抑郁、壓力、對(duì)酒精或神經(jīng)活性藥物的依賴、處方藥物的副作用或激素缺乏有關(guān)。性快感缺乏包括在性活動(dòng)中快感減小或消失。性快感缺乏可由抑郁，藥物或人際因素所引起。性興奮障礙可能是由雌激素減少、疾病或利尿藥、抗組胺藥、抗抑郁藥或抗高血壓藥的治療所導(dǎo)致。交媾困難和陰道痙攣是特征在于穿入所致疼痛的性疼痛性障礙并且可能由例如減小潤(rùn)滑的藥物、子宮內(nèi)膜異位、骨盆炎性疾病，炎性腸病或尿道問(wèn)題引起。
所謂黑皮質(zhì)素受體″激動(dòng)劑″是指內(nèi)源的或藥物物質(zhì)或化合物，包括本發(fā)明的化合物，其可以與黑皮質(zhì)素受體相互作用且引發(fā)黑皮質(zhì)素受體的藥學(xué)反應(yīng)特征。所謂黑皮質(zhì)素受體″拮抗劑″是指藥物或化合物，包括本發(fā)明的化合物，其對(duì)抗由黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑正常誘導(dǎo)的黑皮質(zhì)素受體相關(guān)性反應(yīng)。
所謂″結(jié)合親合力″是指化合物或藥物結(jié)合其生物學(xué)靶標(biāo)的能力。
本文所用的化學(xué)命名方法和結(jié)構(gòu)圖使用并依賴于，如通過(guò)ChemDraw程序(得自劍橋軟件公司(Cambridgesoft Corp.))或ISIS Draw(MDL信息系統(tǒng)，Inc.)所用的化學(xué)命名特征。具體而言，所述化合物名稱使用如ChemDraw Ultra或ISIS Draw所用的自動(dòng)命名(autonom)程序得自所述結(jié)構(gòu)。
臨床應(yīng)用.本文公開(kāi)的化合物可以用于醫(yī)學(xué)用途和動(dòng)物飼養(yǎng)或獸用。典型地，產(chǎn)品用于人體，但也可以用于其他哺乳動(dòng)物。術(shù)語(yǔ)″患者″意欲代表哺乳動(dòng)物個(gè)體，并且在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)如此使用。本發(fā)明的主要應(yīng)用涉及人類患者，但本發(fā)明可以用于實(shí)驗(yàn)室、農(nóng)場(chǎng)、動(dòng)物園、野生動(dòng)物、寵物、競(jìng)技或其他動(dòng)物。
對(duì)MC1-R特異的本發(fā)明的黑皮質(zhì)素受體特異性化合物可以用作化學(xué)防護(hù)劑對(duì)抗日光引起的，如UV輻射引起的，人體皮膚的腫瘤形成活動(dòng)。本發(fā)明的MC1-R激動(dòng)劑化合物可以用于刺激表皮黑素細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生黑素并使酚黑素(pheomelanin)轉(zhuǎn)化為真黑素。真黑素是黑褐色或黑色色素沉著，它被認(rèn)為比酚黑素更具光防護(hù)性，酚黑素是黃色或紅色色素沉著。認(rèn)為黑素生成過(guò)程參與刺激表皮黑素細(xì)胞中的MC1-R，由此在這些色素細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)酪氨酸酶的刺激作用，誘導(dǎo)酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴，并接著通過(guò)多巴醌轉(zhuǎn)化為真黑素。由直接暴露太陽(yáng)下造成的曬黑被認(rèn)為是由相同途徑、通過(guò)從表皮內(nèi)POMC基因局部產(chǎn)生促黑色素肽造成的。因此刺激真黑素的產(chǎn)生并使酚黑素轉(zhuǎn)化為真黑素可能是阻斷日光或UV誘發(fā)的皮膚內(nèi)腫瘤活動(dòng)所需的化學(xué)防護(hù)形式。所以，本發(fā)明的有效、高親合力和高選擇性MC1-R激動(dòng)劑化合物可以用作治療性化學(xué)防護(hù)劑用于對(duì)抗引起皮膚黑素細(xì)胞中腫瘤活性的有害日光或UV暴露。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物，包括但不限于作為MC4-R激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑或功能性失活的化合物，可以用作改變能量代謝和飲食行為的治療劑，包括治療病理性肥胖和相關(guān)病癥。除了用于治療臨床上被診斷為肥胖癥的患者，本發(fā)明的化合物可以作為體重減輕輔助物用于具有超標(biāo)體重的人。本發(fā)明的化合物，包括但不限于MC4-R拮抗劑，可以用作飲食障礙的治療劑，如治療由于疾病導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良和消瘦的厭食癥和惡病質(zhì)。除了用于治療被診斷患有厭食癥和惡病質(zhì)的患者，本發(fā)明的化合物可以用于具有不達(dá)標(biāo)體重的人，具體而言需要增加另外的肌肉的患者。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用作治療性功能障礙的治療劑，包括治療男性勃起性功能障礙和女性性功能障礙。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用作治療炎癥的治療劑，包括特別是MC1-R、MC3-R和MC5-R激動(dòng)劑。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的對(duì)MC5-R特異的化合物可以用作減少皮脂產(chǎn)生的藥劑，并且由此可以有效治療痤瘡和相關(guān)疾病。用于這種用途的化合物一般可以方便地配制用于局部給藥，如通過(guò)凝膠劑、洗劑、霜?jiǎng)┗蚱渌植恐苿?br> 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于治療藥物或酒精依賴，抑郁，焦慮和相關(guān)病癥和適應(yīng)癥。
制劑和給藥.所述的化合物可以通過(guò)如本領(lǐng)域已知的方法的任何方法配制，包括但不限于片劑、膠囊、囊片劑、混懸劑、散劑、凍干劑和氣霧劑/可氣霧化的制劑，并且可以與緩沖劑、粘合劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和本領(lǐng)域其他已知藥劑混合和配制。所述的化合物可以通過(guò)任何如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的系統(tǒng)或部分系統(tǒng)方式的方式給藥，包括但不限于靜脈內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)粘膜給藥、口服給藥、經(jīng)皮給藥、皮膚貼片、氣霧劑等。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物組合物，它含有本發(fā)明的化合物和藥用載體。本發(fā)明的化合物由此可以配制或化合成藥物組合物，該組合物含有至少一種本發(fā)明的化合物以及一種或多種藥用載體，包括賦形劑，如稀釋劑、載體等，和添加劑，如穩(wěn)定劑、防腐劑、增溶劑、緩沖劑等，可以根據(jù)需要而定。制劑賦形劑可以包括聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。對(duì)于注射劑或其他液體給藥制劑，含有至少一種或多種緩沖組分的水是適宜的，并且還可以采用穩(wěn)定劑、防腐劑和增溶劑。對(duì)于固體給藥制劑，可以使用不同的增稠劑、填充劑、膨脹劑和載體添加劑，如淀粉、糖、脂肪酸等的任一種。對(duì)于局部給藥制劑，可以采用多種霜?jiǎng)?、軟膏、凝膠劑、洗劑等的任一種。對(duì)于大多數(shù)藥物制劑，非活性組分應(yīng)在重量或體積上構(gòu)成制劑的較大部分。對(duì)于藥物制劑，還考慮多種定量釋放、緩釋或定時(shí)釋放制劑的任一種并且可以采用添加劑，使該劑量可以配制為在一段時(shí)間內(nèi)有效遞送本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以是任何藥用鹽的形式。本發(fā)明化合物的酸加成鹽是在適當(dāng)溶劑中由所述的化合物和過(guò)量的酸制成，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸或甲磺酸。乙酸鹽形式尤其適用。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有酸性部分時(shí)，適當(dāng)?shù)乃幱名}可以包括堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以通過(guò)注射給藥，注射可以是靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或者通過(guò)本領(lǐng)域任何其他已知的方式。通常，任何使本發(fā)明化合物穿過(guò)細(xì)胞表皮層進(jìn)入的給藥途徑均可以采用。給藥方式可以包括經(jīng)粘膜給藥、經(jīng)頰給藥、口服給藥、透皮給藥、吸入給藥、經(jīng)鼻給藥等。治療的劑量是通過(guò)任何上述方式或任何其它的方式施用的足以產(chǎn)生預(yù)期治療效果的量。
給藥的一個(gè)有利路徑是經(jīng)鼻給藥，諸如通過(guò)液體噴霧劑，凝膠或散劑給藥。在給藥的一個(gè)路徑中，應(yīng)用水溶液，優(yōu)選地通過(guò)定量遞送裝置給藥。所謂“經(jīng)鼻給藥”意味著本發(fā)明的任何化合物和藥物組合物的任何鼻內(nèi)給藥形式。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物包括水溶液，如包括鹽水，檸檬酸鹽或其它常用賦形劑或防腐劑的溶液，其被配制用于鼻內(nèi)給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和藥物組合物包括干的或粉末狀制劑，其被配制用于鼻內(nèi)給藥。用于經(jīng)鼻給藥的制劑可以采用多種形式，如用于在滴鼻劑、鼻腔噴霧劑，凝膠，軟膏，乳膏，散劑或混懸劑中給藥。本領(lǐng)域已知多種分配器和遞送工具，包括單劑量的安瓿，定量劑量裝置，噴霧器，霧化器，泵，鼻墊，鼻海綿，鼻膠囊等。
所述藥物組合物可以以固體，半固體或液體形式存在。對(duì)于固體形式，所述化合物和其他成分可以通過(guò)摻和，翻轉(zhuǎn)混合，凍干，溶劑蒸發(fā)，共研磨，噴霧干燥和/或其他本領(lǐng)域已知的技術(shù)混合在一起。適合于鼻內(nèi)給藥的半固體藥物組合物可以采取水性或油基的凝膠或軟膏劑的形式。例如，所述化合物和其他成分可以與淀粉，明膠，膠原，葡聚糖，聚交酯，聚乙交酯或形成親水性凝膠的其他類似物質(zhì)的微球體一起混合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述微球體可以內(nèi)部負(fù)載化合物或用化合物包被，其在給藥時(shí)形成凝膠附著于鼻粘膜。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑是液體，要理解的是其包括，例如，水溶液，水性混懸液，油溶液，油混懸液或乳濁液，根據(jù)所述化合物和其他成分的物理化學(xué)性質(zhì)而定。
對(duì)于液體制劑，對(duì)于配制、穩(wěn)定性和/或生物利用度所必須或需要的賦形劑可以包括在藥物組合物中。示范性賦形劑包括糖(如葡萄糖，山梨糖醇，甘露糖醇，或蔗糖)，吸收增強(qiáng)劑(如脫乙酰殼多糖)，增稠劑和穩(wěn)定性增強(qiáng)劑(如纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉等)，緩沖劑，防腐劑，和/或調(diào)節(jié)pH的酸和/或堿。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中包含吸收促進(jìn)成分。示范性吸收促進(jìn)成分包括表面活性劑酸，如膽酸，甘膽酸，牛膽酸和其他膽酸衍生物，脫乙酰殼多糖和環(huán)糊精。
所述藥物組合物還可以包括任選的成分如保濕劑，防腐劑等。保濕劑或濕潤(rùn)劑可以用于減少藥物組合物中的水分損失并任選地濕潤(rùn)鼻粘膜。示范性保濕劑包括吸濕性物質(zhì)如甘油，丙二醇，聚乙二醇，多糖等。可以將防腐劑用于防止或限制細(xì)菌和其他微生物生長(zhǎng)。可以使用的一種這樣的防腐劑是苯扎氯銨諸如0.05％的苯扎氯銨。其他的防腐劑包括例如芐醇，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯，氯丁醇，苯乙醇，醋酸苯汞等。
所述藥物組合物還可以包括流變學(xué)改性劑，如改變藥物組合物的粘性。示范性流變學(xué)改性劑包括聚合物(polyers)和類似物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉，海藻酸，鹿角菜膠，卡波姆，半乳甘露聚糖，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基殼多糖鈉，羧甲基葡聚糖鈉，羧甲基淀粉鈉，黃原膠和前述的組合。這些試劑還可以用作生物粘附劑，以延長(zhǎng)本發(fā)明的化合物在鼻粘膜上的停留時(shí)間。
根據(jù)制劑和給藥途徑，本發(fā)明的化合物或藥物組合物的水溶液可以適合地用鹽水，乙酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽或其他緩沖劑進(jìn)行緩沖，其在任何生理可接受的pH，通常從約pH 4到約pH 8.。還可以使用緩沖劑的組合，如磷酸緩沖鹽水，鹽水和乙酸鹽緩沖液等。在鹽水的情形中，可以使用0.9％的鹽水溶液。在乙酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽等的情形中，可以使用50mM溶液。
在另一種給藥途徑中，可以將本發(fā)明的化合物和藥物組合物直接給藥到肺中。可以通過(guò)定量吸入器，一種容許當(dāng)患者吸氣時(shí)由患者進(jìn)行的自給藥本發(fā)明的化合物和藥物組合物的定量丸劑的裝置進(jìn)行肺內(nèi)給藥?？梢允褂酶煞畚牒挽F化氣霧劑。因此，可以以干燥和顆粒狀形式存在的本發(fā)明的化合物和藥物組合物是可能的和預(yù)期的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述顆粒介于約0.5和6.0μm之間，從而使所述顆粒具有足夠的質(zhì)量位于肺表面并且不被呼出，但是又足夠小使它們?cè)谶_(dá)到肺之前不會(huì)留在呼吸道的表面?？梢詫⒍喾N不同的技術(shù)的任一種用于制備干粉微顆粒，包括但不限于微研磨，噴霧干燥和快速冷凍氣霧劑隨后凍干。關(guān)于微顆粒，可以將所述構(gòu)建體沉積于深肺中，由此提供向血流中的快速和有效的吸附。此外，關(guān)于這樣的方法，不需要滲透增強(qiáng)劑，如有時(shí)是透皮，鼻或口腔粘膜遞送途徑所必需的?？梢允褂枚喾N吸入器的任一種，包括基于推進(jìn)劑的氣霧劑，霧化器，單劑量干粉吸入器和多劑量干粉吸入器。目前使用的常用裝置包括定量吸入器，其用于遞送藥物來(lái)治療哮喘，慢性阻塞性肺病等。優(yōu)選的裝置包括干粉吸入器，其被設(shè)計(jì)用于形成具有總小于約6.0μm的顆粒大小的微細(xì)粉末的云狀物或氣霧劑。
可以通過(guò)制備方法來(lái)控制包括平均大小分布的微顆粒大小。對(duì)于微研磨，銑頭刀的大小，轉(zhuǎn)子的速度，處理的時(shí)間等控制微顆粒大小。對(duì)于噴霧干燥，噴嘴大小，流速，干燥器熱量等控制微顆粒大小。對(duì)于通過(guò)快速冷凍氣霧劑隨后凍干進(jìn)行制備，噴嘴大小，流速，氣霧化的溶液的濃度等控制微顆粒大小。這些參數(shù)和其他可以用于控制微顆粒大小。
可以將本發(fā)明的化合物和藥物組合物進(jìn)行配制以用于通過(guò)注射給藥，如深度肌肉內(nèi)注射，如在臀部或三角肌內(nèi)的定時(shí)釋放的可注射制劑的深度肌肉內(nèi)注射。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物用PEG，如聚(乙二醇)3350和任選地一種或多種另外的賦形劑和防腐劑進(jìn)行配制，包括但不限于賦形劑諸如鹽，聚山梨酯80，調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉或鹽酸等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或藥物組合物與聚(原酸酯)和任選地一種或多種另外的賦形劑一起進(jìn)行配制，所述聚(原酸酯)可以是自催化的聚(原酸酯)，其在聚合物主鏈中具有任意不同百分比的乳酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA聚合物)，優(yōu)選地具有親水性末端基團(tuán)的PLGA聚合物，諸如來(lái)自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，Inc.)(Ingelheim，德國(guó))的PLGA RG502H。所述制劑可以例如在適合的混合條件下，在反應(yīng)器中通過(guò)將本發(fā)明的化合物在適合的溶劑，如甲醇中與PLGA在二氯甲烷中的溶液組合，并向其中加入聚乙烯醇的連續(xù)相的溶液進(jìn)行制備。通常，可以將許多可注射的和可生物降解的聚合物的任一種，優(yōu)選地也是粘附性聚合物的所述聚合物用于定時(shí)釋放的可注射制劑中。將美國(guó)專利4,938,763，6,432,438，和6,673,767的教導(dǎo)和其中公開(kāi)的可生物降解的聚合物和配制方法結(jié)合在本文作為參考。所述制劑可以是這樣的，其使注射需要基于每周一次，每月一次或其它周期進(jìn)行，這取決于構(gòu)建體的濃度和數(shù)量，聚合物的生物降解速率和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的因素。
藥物有效量.通常，給患者施用本發(fā)明化合物的實(shí)際量應(yīng)在相當(dāng)寬的范圍內(nèi)，根據(jù)給藥方式、所用制劑和所需反應(yīng)而變化。治療的劑量是通過(guò)任何上述方式或本領(lǐng)域已知的任何其他方式施用的足以產(chǎn)生預(yù)期治療效果的量的施用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)一定方式可以很容易地進(jìn)行判斷，例如藥代動(dòng)力學(xué)研究、血漿半衰期研究、劑量擴(kuò)增研究等。所以藥物有效量包括本發(fā)明的化合物或藥物組合物足夠引起預(yù)期治療效果的量。
通常，本發(fā)明的化合物是高活性的，具有低到0.01μg/kg的劑量反應(yīng)，通常具有介于約0.01μg/kg和25μg/kg之間的最佳或峰值劑量反應(yīng)，這取決于具體化合物和給藥途徑。例如，所述化合物可以以0.01，0.05，0.1，0.5，1，5，10，50，100或500μg/kg體重給藥，這取決于選擇的具體化合物、所需治療反應(yīng)、給藥途徑、制劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。常規(guī)劑量反應(yīng)研究和其他藥理學(xué)方式可以用于測(cè)定指定化合物、指定制劑和指定給藥途徑達(dá)到預(yù)期效果的最佳劑量。
聯(lián)合療法和體重調(diào)節(jié).還可能和考慮將本發(fā)明的化合物與其他治療多種體重和飲食相關(guān)疾病的藥物或藥劑聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以和任何其他此前用作飲食助劑，或減少食物攝取和/或體重的藥劑或藥物聯(lián)合用于減少食物攝取和/或體重。本發(fā)明的化合物還可以和任何其他此前用作增加食物攝取和/或體重的藥劑或藥物聯(lián)合用于增加食物攝取和/或體重。
減少能量攝取的藥物部分包括，多種藥劑，稱作厭食藥物，其在減輕體重方案中用作行為療法的輔助物。厭食藥物的種類包括，但不限于，去甲腎上腺素能和5-羥色胺能藥物。去甲腎上腺素能藥療法可以如同一般維持苯丙胺的厭食作用的藥療法所述，但刺激活性較弱。除了苯丙醇胺之外，去甲腎上腺素能藥物一般通過(guò)下丘腦內(nèi)中樞介導(dǎo)途徑起作用，這可以引起食欲缺乏。作為去甲麻黃堿酯的外消旋混合物的苯丙醇胺引起去甲腎上腺素釋放遍及機(jī)體且刺激下丘腦腎上腺受體降低食欲。
適宜的去甲腎上腺素能藥物包括，但不限于，安非拉酮，如TENUATETM(1-丙酮，2-(二乙基氨基)-1-苯基-，鹽酸鹽)，商購(gòu)自Merrell；氯苯咪吲哚(或5-(p-氯苯基)-2，5-二氫-3H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-5-醇)，如SANOREXTM，商購(gòu)自諾華公司(Novartis)或MAZANORTM，商購(gòu)自美國(guó)惠氏藥廠(Wyeth Ayerst)；苯丙醇胺(或苯甲醇，α-(1-氨基乙基)-，鹽酸鹽)；苯丁胺(或苯酚，3-[[4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]乙基](4-甲基苯基)氨基)，一鹽酸鹽)，如ADIPEX-PTM，商購(gòu)自萊蒙(Lemmon)，F(xiàn)ASTINGTM，商購(gòu)自史克必成公司(Smith-Kline Beecham)和IonaminTM，商購(gòu)自Medeva；苯甲曲秦(或(2S，3S)-3，4-二甲基-2苯基嗎啉L-(+)-酒石酸鹽(1∶1))，如METRATM，商購(gòu)自森林(Forest)，PLEGINETM，商購(gòu)自美國(guó)惠氏藥廠(WyethAyerst)；PRELU-2，商購(gòu)自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)，和STATOBEXTM，商購(gòu)自萊蒙(Lemmon)；酒石酸phendamine，如THEPHORINTM(2，3，4，9-四氫-2-甲基-9-苯基-1H-茚酚[2，1-c]吡啶L-(+)-酒石酸鹽(1∶1))，商購(gòu)自豪夫邁羅氏公司(Hoffmann-LaRoche)；脫氧麻黃堿，如DESOXYNTM片((S)--N(α)-二甲基苯乙胺鹽酸鹽)，商購(gòu)自雅培(Abbott)；和苯甲曲秦酒石酸鹽，如BONTRILTM緩釋膠囊(-3，4-二甲基-2-苯基嗎啉酒石酸鹽)，商購(gòu)自Amarin。
適當(dāng)?shù)?-羥色胺能藥劑包括，但不限于西布曲明(sibutramine)，如MERIDIATM膠囊(環(huán)丁烷甲胺的(+)和(-)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，1-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-(α)-(2-甲基丙基)-，鹽酸鹽，一水合物)，商購(gòu)自科諾(Knoll)，芬氟拉明，如PondiminTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，鹽酸鹽)，商購(gòu)自羅賓斯(Robbins)；右芬氟拉明，如ReduxTM(苯乙烷胺，N-乙基-α-甲基-3-(三氟甲基)-，鹽酸鹽)，商購(gòu)自中間神經(jīng)元(Interneuron)。芬氟拉明和右芬氟拉明刺激5-羥色胺的釋放并抑制其再攝取。西布曲明抑制5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，但不刺激5-羥色胺的分泌。
本發(fā)明實(shí)施中使用的其他5-羥色胺能藥物包括，但不限于，某些食欲(auoretic)基因5HT1a抑制劑(腦部，5-羥色胺)例如卡比多巴和芐絲肼公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6,207,699中，將該專利在此引入作為參考；和某些神經(jīng)激肽1受體拮抗劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀，舍曲林和其他公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6,162,805中的有效化合物，該專利引入本文作為參考?？梢允褂玫钠渌麧撛谒巹┌ɡ?HT2c激動(dòng)劑。
其他減少能量攝入的有用化合物包括，但不限于，公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6,127,424中的某些芳基取代的環(huán)丁基烷基胺，該專利引入本文作為參考；公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)4,148,923中的某些三氟甲硫基苯基乙胺衍生物，將該專利引入本文作為參考；公開(kāi)在美國(guó)專利6,207,699號(hào)中的某些化合物，該專利引入本文作為參考；公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6,191,117中的某些鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑，該專利引入本文作為參考；公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)6,140,354中的某些神經(jīng)肽受體亞型5，該專利引入本文作為參考；和公開(kāi)在美國(guó)專利號(hào)4,239,763中的某些α-阻斷劑，將該專利引入本文作為參考。
此外，數(shù)種肽和激素調(diào)節(jié)攝食行為。例如，縮膽囊肽和5-羥色胺發(fā)揮降低食欲和食物攝取的作用。瘦蛋白，一種脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的激素，控制食物攝取和能量消耗。在不用藥物減少體重的肥胖人群中，體重的減少與瘦蛋白的循環(huán)水平降低有關(guān)，這暗示了其在體重穩(wěn)態(tài)中的作用。具有高瘦蛋白水平的肥胖患者被認(rèn)為對(duì)瘦蛋白受體的下調(diào)作用繼發(fā)了外周瘦蛋白抗性。影響攝食行為的有效化合物的非限定實(shí)例包括WO 01/21647公開(kāi)的某些瘦蛋白-脂肪分解刺激受體，其在此引入作為參考；WO 01/35970公開(kāi)的某些磷酸二酯酶抑制劑，其在此引入作為參考；WO 00/05373公開(kāi)的某些具有桃花心木(mahogany)基因的核苷酸序列的化合物，其在此引入作為參考；和美國(guó)專利4,680,289中公開(kāi)的某些皂甙配基化合物，其在此引入作為參考。
其他有效化合物包括WO 01/30343和美國(guó)專利6,033,656中公開(kāi)的某些γ過(guò)氧化物增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑，其在此引入作為參考；和某些多肽，例如WO 01/18210中公開(kāi)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-10多肽，其在此引入作為參考。
此外，減少能量攝取或增加能量消耗的單胺氧化酶抑制劑適用于本發(fā)明的實(shí)施。適當(dāng)?shù)?，單胺氧化酶抑制劑的非限定?shí)例包括倍氟沙酮，嗎氯貝胺，溴法羅明，吩噻噁，乙磺普隆，befol，托洛沙酮(toloxatone)，吡吲哚，阿米夫胺，sercloremine，巴澤若寧，拉扎貝胺，米拉醋胺，卡羅沙酮和WO 01/12176中公開(kāi)的其他某些化合物，其在此引入作為參考。
增加脂質(zhì)代謝的某些化合物也適用于本發(fā)明的實(shí)施。此類化合物包括，但不限于，美國(guó)專利號(hào)6,214,831中公開(kāi)的吳茱萸堿化合物，該專利引入本文作為參考。
營(yíng)養(yǎng)隔離劑和消化抑制劑在肥胖治療中是另一種策略，其通過(guò)干擾胃腸道內(nèi)食物脂肪的分解、消化或吸收進(jìn)行。胃和胰脂肪酶通過(guò)使它們成為游離脂肪酸、隨后吸收到小腸內(nèi)來(lái)協(xié)助食物甘油三酯的消化。對(duì)這些酶的抑制能夠抑制食物甘油三酯的消化。非限定實(shí)例包括脂肪酶抑制劑，奧利司他，例如商購(gòu)自羅氏實(shí)驗(yàn)室(Roche Laboratories)的XENICALTM膠囊((S)-2-甲?；被?4-甲基-戊酸(S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧代-2-氧雜環(huán)丁烷基]甲基]-十二烷基酯)和某些如WO 00/40247所述的苯并噁嗪酮類化合物，其在此引入作為參考。
增加能量消耗的藥劑也稱作熱量生成藥物。適當(dāng)熱量生成藥物的非限定實(shí)例包括黃嘌呤類，如咖啡因和茶堿，選擇性β-3-腎上腺素能激動(dòng)劑例如美國(guó)專利號(hào)4,626,549中公開(kāi)的某些化合物，其在此引入作為參考，和如美國(guó)專利號(hào)4,937,267和5,120,713中所述的α-2-腎上腺素能和生長(zhǎng)激素化合物，其在此引入作為參考。
通常，當(dāng)與本發(fā)明的化合物聯(lián)用時(shí)，上述肥胖控制劑或藥物的總劑量的范圍可以是0.1-3,000mg/天，優(yōu)選約1-1,000mg/天并且更優(yōu)選約1-200mg/天，每天一次或2-4個(gè)分劑量。然而，精確劑量可以由臨床醫(yī)生確定并且取決于此類因素，如所給藥化合物的功效，患者的年齡、體重、狀況和反應(yīng)。
用于增加食物攝取和/或體重的試劑或藥物包括食欲刺激劑，如醋酸甲地孕酮(megastrol acetate)，腎上腺皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松龍和地塞米松，賽庚啶，5-羥色胺能藥物如芬氟拉明，神經(jīng)肽Y，和雄性激素拮抗劑，如氟他胺，尼魯米特和扎諾特隆。
測(cè)試和動(dòng)物模型 在測(cè)試中測(cè)試所選化合物以測(cè)定結(jié)合和功能狀況，并且在下述的攝食行為的動(dòng)物模型中進(jìn)行測(cè)試。采用下列測(cè)試和動(dòng)物模型，并且按照實(shí)施例所述進(jìn)行改變。
使用[I125]-NDP-α-MSH的競(jìng)爭(zhēng)性抑制測(cè)試 使用從表達(dá)重組hMC4-R，hMC3-R，或hMC5-R的HEK-293細(xì)胞和B-16小鼠黑素瘤細(xì)胞(包含內(nèi)源MC1-R)制備的膜勻漿物進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性抑制結(jié)合測(cè)試。在一些情形中，使用表達(dá)重組hMC1-R的HEK-293細(xì)胞。在下面的實(shí)施例中，所有的MC3-R，MC4-R和MC5-R值是針對(duì)人重組受體的。MC1-R值針對(duì)B-16小鼠黑素瘤細(xì)胞，除非標(biāo)題是“hMC1-R”，在所述情形中所述值是針對(duì)人重組MC1-R的。在96孔GF/B密斯博(Millipore)多篩過(guò)濾板(MAFB NOB10)中進(jìn)行測(cè)試，所述板用0.5％的牛血清白蛋白(級(jí)分V)進(jìn)行預(yù)包被。在緩沖液中，將膜勻漿物與0.2nM(對(duì)于hMC4-R)0.4nM(對(duì)于MC3-R和MC5-R)或0.1nM(對(duì)于小鼠B16MC1-R或hMC1-R)[I125]-NDP-α-MSH(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))和增加濃度的測(cè)試化合物一起溫育，所述緩沖液包含25mMHEPES緩沖液(pH 7.5)，其具有100mM NaCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，0.3mM 1，10-二氮雜菲，和0.2％牛血清白蛋白。在37℃溫育60分鐘后，過(guò)濾測(cè)試混合物并將所述膜用冰冷的緩沖液洗滌3次。干燥濾器并在γ計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)其結(jié)合放射性。通過(guò)在存在1μM NDP-α-MSH時(shí)，對(duì)[I125]-NDP-α-MSH結(jié)合的抑制測(cè)量非特異性結(jié)合。將最大特異性結(jié)合(100％)定義為在缺乏和存在1μM NDP-α-MSH時(shí)，在結(jié)合于細(xì)胞膜的放射性(cpm)中的差異。將在存在測(cè)試化合物時(shí)獲得的放射性(cpm)關(guān)于100％特異性結(jié)合歸一化以確定[I125]-NDP-α-MSH結(jié)合的百分比抑制。一式三份地進(jìn)行每次測(cè)定并且描述實(shí)際的平均值，少于0％的結(jié)果報(bào)道為0％。使用Graph-Pad

曲線擬合軟件確定測(cè)試化合物的Ki值。
使用[I125]-AgRP(83-132)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)試.使用分離自表達(dá)hMC4-R的細(xì)胞的膜勻漿物進(jìn)行使用[I125]-AgRP(83-132)的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合研究。在96孔GF/B密斯博(Millipore)多篩過(guò)濾板(MAFB NOB10)中進(jìn)行測(cè)試，所述板用0.5％的牛血清白蛋白(級(jí)分V)進(jìn)行預(yù)包被。所述測(cè)試混合物包含25mM HEPES緩沖液(pH 7.5)，其具有100mM NaCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，0.3mM 1，10-二氮雜菲，和0.5％牛血清白蛋白，膜勻漿物，放射性配體[I125]-AgRP(83-132)(珀金埃爾默公司)，增加濃度的化合物，總體積為200μL。在0.2nM的放射性配體濃度測(cè)量結(jié)合。在37℃溫育1小時(shí)后，過(guò)濾所述反應(yīng)混合物并用測(cè)試緩沖液進(jìn)行洗滌，所述緩沖液包含500mM NaCl。將干燥的盤從所述板取下并在γ計(jì)數(shù)器上進(jìn)行計(jì)數(shù)?？偟姆派湫耘潴w的結(jié)合不超過(guò)被加入到反應(yīng)混合物中的數(shù)量的10％。使用Graph-Pad

曲線擬合軟件確定測(cè)試化合物的Ki值。
激動(dòng)劑活性的測(cè)試.檢驗(yàn)細(xì)胞內(nèi)cAMP的累積作為對(duì)測(cè)試化合物激發(fā)表達(dá)MC4-R的HEK-293細(xì)胞的功能性反應(yīng)的能力的測(cè)量。通過(guò)在無(wú)酶的細(xì)胞解離緩沖液中溫育來(lái)將表達(dá)重組hMC4-R的匯合的HEK-293細(xì)胞從培養(yǎng)板上脫離。將分散的細(xì)胞懸浮在Earle’s平衡鹽溶液中，所述溶液包含10mMHEPES(pH 7.5)，1mM MgCl2，1mM谷氨酰胺，0.5％白蛋白和0.3mM 3-異丁基-1-甲基-黃嘌呤(IBMX)，一種磷酸二酯酶抑制劑。將所述細(xì)胞以0.5x105細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板上并且預(yù)溫育30分鐘。將細(xì)胞于37℃暴露于測(cè)試化合物達(dá)1小時(shí)，所述測(cè)試化合物溶解在DMSO中(最終DMSO濃度1％)，濃度范圍為0.05-5000nM，總的測(cè)試體積200μL。將NDP-α-MSH用作參考激動(dòng)劑。在溫育階段結(jié)束的時(shí)候，將細(xì)胞通過(guò)加入50μL裂解緩沖液(cAMP EIA試劑盒，阿莫仙(Amersham))進(jìn)行破壞，隨后劇烈吹吸。使用cAMP EIA試劑盒(阿莫仙(Amersham))測(cè)定裂解液中cAMP的水平。通過(guò)用Graph-Pad

軟件進(jìn)行非線性回歸分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。比較測(cè)試化合物與參考黑皮質(zhì)素激動(dòng)劑NDP-αMSH所獲得的最大功效。
IN和IP給藥后的食物攝取.評(píng)估選定化合物的食物攝取的變化。雄性C57BL/6小鼠獲自Jackson實(shí)驗(yàn)室(巴港(Bar Harbor)，ME)。將動(dòng)物單獨(dú)籠養(yǎng)在常規(guī)有機(jī)玻璃掛籠中并且保持在控制的12小時(shí)開(kāi)啟/12小時(shí)關(guān)閉的光照循環(huán)下。隨意提供水和丸狀(Harlan Teklad 2018 18％蛋白質(zhì)嚙齒類動(dòng)物飼料)食物。在禁食或用載體或選定的化合物(0.1-3mg/kg，和在某些情形中多達(dá)10mg/kg)IN(通過(guò)鼻內(nèi)給藥)24小時(shí)后，給小鼠IP給藥(通過(guò)腹膜內(nèi)注射)。在“關(guān)閉光照”階段的開(kāi)始每天一次給藥所有的動(dòng)物(或多到連續(xù)的4天)。在給藥后4小時(shí)和20小時(shí)的階段，相對(duì)于施用載體的對(duì)照動(dòng)物測(cè)定食物攝取重量的變化。
質(zhì)量和核磁共振分析的測(cè)定.用Waters MicroMass ZQ裝置采用陽(yáng)性模式測(cè)定質(zhì)量值。質(zhì)量的測(cè)定值與計(jì)算值比較并且表示為質(zhì)量加1(M+1或M+H)的形式。
用Bruker 300MHz分光計(jì)得到質(zhì)子NMR數(shù)據(jù)。在將化合物溶于適當(dāng)?shù)碾軇┤缏确隆MSO或甲醇中之后得到光譜。
本發(fā)明的合成方法 一個(gè)通用策略包括利用手性結(jié)構(gòu)單元如氨基酸衍生物開(kāi)發(fā)線性中間體。線性中間體可以用Mitsunobo反應(yīng)策略環(huán)化，或通過(guò)反應(yīng)基團(tuán)的自發(fā)環(huán)化，如胺和酯或胺和醛官能團(tuán)之間的反應(yīng)。在這些環(huán)化反應(yīng)中，分子內(nèi)反應(yīng)對(duì)分子間反應(yīng)的動(dòng)力是形成6元環(huán)結(jié)構(gòu)的熱力學(xué)上有利的反應(yīng)。在許多情形中，所述方法結(jié)合不涉及手性中心的逆轉(zhuǎn)或外消旋化的條件。在其中觀察到小比例外消旋物的情形中，如在某些位置使用α-氨基醛中，通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法容易地純化所需手性產(chǎn)物，如在硅膠柱上的急驟色譜法。
優(yōu)選地，通過(guò)使用D-氨基酸的醛衍生物制備包含Q環(huán)的基團(tuán)。通過(guò)使用α-氨基醛，得到的基團(tuán)具有，以最多的堿性形式存在的通用結(jié)構(gòu)
作為實(shí)例，如果在合成中使用D-Phe的醛衍生物，得到的化合物中，r是1，和Q是苯基。然而，可以容易地觀察到可以將任何D-氨基酸用作醛衍生物并還可以觀察到優(yōu)于-NH2，任何胺封端基團(tuán)可以代替一個(gè)或兩個(gè)氫原子。在合成中，優(yōu)選地使用N-保護(hù)的D-氨基酸醛，其中N-保護(hù)基常用的是Boc或Fmoc。因?yàn)棣?氨基醛在溶液中的內(nèi)在不穩(wěn)定性，這些化合物優(yōu)選地在使用前立即進(jìn)行合成。將兩種方法用于合成。
在第一個(gè)方法中，向在二氯甲烷中的N-保護(hù)的氨基酸(如具有Boc-或Fmoc基團(tuán))中加入TBTU(1當(dāng)量)(這里和本文任意其它地方“當(dāng)量”是一當(dāng)量和多當(dāng)量的縮寫，根據(jù)上下文需要)和NMM(1當(dāng)量).。將混合物攪拌半小時(shí)，并加入N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1當(dāng)量)和NMM(1當(dāng)量)。將反應(yīng)進(jìn)行過(guò)夜。去除溶劑并加入EtOAc。通過(guò)碳酸氫鈉水溶液，鹽水洗滌有機(jī)相并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。在真空下蒸發(fā)溶劑并干燥后，并將殘余物在-78℃在氮?dú)庀氯芙庥赥HF中。向該溶液緩慢加入LAH(1M在THF中，1.5當(dāng)量)。將該溶液再攪拌半小時(shí)。用乙醚稀釋反應(yīng)液并用硫酸氫鉀水溶液猝滅。用1N HCl，水，鹽水洗滌有機(jī)相并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，立即將醛用于下一步反應(yīng)中，而不經(jīng)純化。
在第二個(gè)方法中，在0℃，向在THF中的N-保護(hù)的氨基酸(如具有Boc-或Fmoc基團(tuán))中緩慢加入硼烷-THF(1M，1.2當(dāng)量)。將溫度升高到室溫并將溶液攪拌2小時(shí)。用1N HCl猝滅反應(yīng)液，并蒸發(fā)溶劑。將粗制產(chǎn)物在硅膠柱上純化以得到純化的N-保護(hù)的氨基醇。將該醇溶解在無(wú)水二氯甲烷中并加入Dess-Martin過(guò)碘烷(periodinane)(1.1當(dāng)量)。將所述溶液攪拌1小時(shí)并用乙醚稀釋反應(yīng)液。用具有10％的硫代硫酸鈉的飽和的碳酸氫鈉，接著用水，接著用鹽水洗滌有機(jī)相，并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。在去除溶劑后，將粗制產(chǎn)物立即用于下一步反應(yīng)中，而無(wú)需進(jìn)一步純化。
在所用的合成方法中，可以將前述方法的任一種用于使用D-氨基酸醛。
通常，所用的合成方法是在前述申請(qǐng)，包括具體地專利申請(qǐng)系列號(hào)10/837,519所述那些的改進(jìn)，但是使用氨基酸醛，并且在大多數(shù)情況下使用D-氨基酸醛。
路線1
在Fmoc-NHCH2(R2)-COOH中的R2是在結(jié)構(gòu)I的位置R2a或R2b中的基團(tuán)。因此R2可以是環(huán)己烷，甲基-環(huán)己烷，乙基-環(huán)己烷，丙基-環(huán)己烷，苯，甲苯，乙基-苯，丙基-苯等，包括具體地通用結(jié)構(gòu)

或

的任何基團(tuán)，其中y是0至5的值。
向Fmoc-NHCH2(R2)-COOH(1-1)在DCM中的溶液加入TBTU(1.05當(dāng)量)和NMM(1.05當(dāng)量)，并在室溫將所述混合物攪拌1小時(shí)。向該混合物中加入N，O-二甲基羥基胺HCl鹽(1.1當(dāng)量)和NMM(1.1當(dāng)量)。在室溫持續(xù)反應(yīng)過(guò)夜。去除溶劑，并將所述殘余物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。通過(guò)水，1N HCl，飽和的碳酸氫鈉，鹽水洗滌有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除所述溶劑，并將粗制化合物1-2用于下一步反應(yīng)中。
在-78℃，在氮?dú)庀?，緩慢向化合?-2在無(wú)水THF的溶液中加入LAH(1.2當(dāng)量)。加入完成后，將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌一個(gè)小時(shí)。通過(guò)加入硫酸氫鉀水溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc稀釋混合物，并去除固體，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在EtOAc中，并用1N HCl，水洗滌有機(jī)層，并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑并將粗制產(chǎn)物1-3用于下一步反應(yīng)中。
向H-Om(Boc)-OMe HCl鹽在THF中的混懸液加入TEA(1當(dāng)量)。將混合物在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向該混合物加入THF中的1-3，接著加入

分子篩。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。通過(guò)硅藻土墊來(lái)去除固體，移去溶劑并將殘余物分配在EtOAc和水之間。收集有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。在去除溶劑后，獲得作為粗制化合物的產(chǎn)物1-4，將其用于下一步反應(yīng)中，而無(wú)需進(jìn)一步純化。
將化合物1-4溶解在在EtOAc中的30％二乙胺。在室溫將所述反應(yīng)液持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上純化從而得到純化產(chǎn)物1-5。
將化合物1-5溶解于DCM并加入TEA(1.5當(dāng)量)。在0℃向該溶液加入氯甲酸芐酯(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。從反應(yīng)混合物中去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上進(jìn)行純化以得到化合物1-6。
在0℃，向化合物1-6的THF的溶液中緩慢加入硼烷-THF(6當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。通過(guò)加入水猝滅反應(yīng)，接著去除溶劑。將殘余物在甲醇中的氫氧化鈉(10當(dāng)量)中攪拌24小時(shí)，并接著加入EtOAc和水。將所述有機(jī)層用水和鹽水洗滌并通過(guò)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到純化產(chǎn)物1-7。
化合物1-8的形成 方法A將J-羧酸(1.5當(dāng)量)HOAt(1.5當(dāng)量)和EDC(1.5當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃攪拌30分鐘。向該溶液加入化合物1-7。將所述反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物通過(guò)急驟色譜法純化以得到化合物1-8。
方法B在0℃，向化合物1-7和TEA(3當(dāng)量)在THF中的溶液加入J-羰酰氯(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物通過(guò)硅膠柱純化以得到化合物1-8。
將化合物1-8用TFA/DCM(v∶v＝3∶1)的溶液處理1個(gè)小時(shí)。去除溶劑并將殘余物溶解于乙腈。將該溶液通過(guò)加入TEA進(jìn)行堿化。去除溶劑將殘余物再溶解于乙腈。向該溶液加入TEA(1當(dāng)量)和N，N’-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羧脒(1.2當(dāng)量)，并將得到的混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除溶劑后，將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到產(chǎn)物1-9。
將化合物1-9溶解于乙醇并在存在催化量Pd/C(10％)情況下，在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。催化劑通過(guò)過(guò)濾去除。去除溶劑以得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶解于THF并與來(lái)自Q-COOH的Q-醛(Q-L3-)反應(yīng)，以與所述化合物1-4的形成方式進(jìn)行。通過(guò)硅膠柱的純化得到Boc-保護(hù)的化合物，將其用TFA/DCM(50∶50)處理一個(gè)小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將最終的化合物1-10通過(guò)HPLC純化。
路線2
在Fmoc-NHCH2(R2)-COOH(2-1)中的R2是在結(jié)構(gòu)I的位置R2a或R2b中的基團(tuán)。因此，R2可以是環(huán)己烷，甲基-環(huán)己烷，乙基-環(huán)己烷，丙基-環(huán)己烷，苯，甲苯，乙基-苯，丙基-苯(benezene)，等，包括具體地通用結(jié)構(gòu)

的任何基團(tuán)，其中y是從0至5的值。
向Fmoc-NHCH2(R2)-COOH(2-1)在DCM中的溶液加入TBTU(1.05當(dāng)量)和NMM(1.05當(dāng)量)。在室溫將混合物攪拌達(dá)一個(gè)小時(shí)。向該混合物加入N，O-二甲基羥基胺HCl鹽(1.1當(dāng)量)和NMM(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑。將所述殘余物在EtOAc和水之間分配。將所述有機(jī)層用水，1N HCl，飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌并通過(guò)硫酸鈉干燥。去除溶劑并將粗制化合物2-2用于下一步反應(yīng)中。
在-78℃，在氮?dú)庀?，向化合?-2在無(wú)水THF中的溶液緩慢地加入LAH(1.2當(dāng)量)。在完成添加后，將所述反應(yīng)混合物在-78℃攪拌達(dá)一個(gè)小時(shí)。通過(guò)加入硫酸氫鉀水溶液猝滅反應(yīng)。將混合物用EtOAc稀釋并去除固體。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于EtOAc，用1N HCl，水洗滌有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑并將粗制產(chǎn)物2-3用于下一步反應(yīng)中。
向H-Orn(Boc)-OMe HCl鹽在THF中的混懸液加入TEA(1當(dāng)量)。在氮?dú)庀?，將所述混合物攪拌達(dá)30分鐘。向該混合物，加入在THF中的2-3，接著

分子篩。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽_(dá)2小時(shí)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。將所述反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。將所述固體通過(guò)硅藻土墊進(jìn)行去除。去除溶劑并將所述殘余物在EtOAc和水之間分配。收集有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，獲得作為粗制化合物的產(chǎn)物2-4，其用于下一步反應(yīng)，而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
將化合物2-4溶解在在EtOAc中的30％二乙胺。在室溫將所述反應(yīng)液持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上純化從而得到純化產(chǎn)物2-5。
將化合物2-5溶解于DCM并加入TEA(1.5當(dāng)量)。在0℃向該溶液加入氯甲酸芐酯(1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。從反應(yīng)混合物中去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上進(jìn)行純化以得到化合物2-6。
在0℃，向化合物2-6的THF的溶液中緩慢加入硼烷-THF(6當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。通過(guò)加入水猝滅反應(yīng)，接著去除溶劑。將殘余物在甲醇中的氫氧化鈉(10當(dāng)量)中攪拌24小時(shí)。并接著加入EtOAc和水。用水，鹽水洗滌有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到純化產(chǎn)物2-7。
化合物2-8的形成 方法A將J-羧酸(1.5當(dāng)量)HOAt(1.5eq)和EDC(1.5當(dāng)量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃攪拌30分鐘。向該溶液加入化合物2-7。將所述反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物通過(guò)急驟色譜法純化以得到化合物2-8。
方法B在0℃，向化合物2-7和TEA(3當(dāng)量)在THF中的溶液加入J-羰酰氯(1.5當(dāng)量)。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物通過(guò)硅膠柱純化以得到化合物2-8。
將化合物2-8用TFA/DCM(v∶v＝3∶1)的溶液處理1個(gè)小時(shí)。去除溶劑并將殘余物溶解于乙腈。將該溶液通過(guò)加入TEA進(jìn)行堿化。去除溶劑并將殘余物再溶解于乙腈。向該溶液加入TEA(1當(dāng)量)和N，N’-雙(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-羧脒(1.2當(dāng)量)。并將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除溶劑后，將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到產(chǎn)物2-9。
將化合物2-9溶解于乙醇并在存在催化量Pd/C(10％)情況下，在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜并將催化劑通過(guò)過(guò)濾去除。去除溶劑以得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶解于THF并與Q-COOH反應(yīng)，以與所述形成化合物2-8的方式(方法A)進(jìn)行。通過(guò)硅膠柱的純化得到Boc-保護(hù)的化合物，將其用TFA/DCM(50∶50)處理一個(gè)小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將最終的化合物2-10通過(guò)HPLC純化。
路線3

將Cbz-Glu(OtBu)-OH，TBTU(1.1當(dāng)量)和NMM(1.5當(dāng)量)在100mL的DCM中的混合物在室溫在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘。向所述溶液加入鹽酸鹽形式的NH2-CH(R2)-COOMe(1.05當(dāng)量)和NMM(1.13eq)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物溶解于250mL EtOAc。將有機(jī)溶劑用水，1N HCl，飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)溶劑，并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，將所述產(chǎn)物(3-1)用于下一個(gè)步驟反應(yīng)，而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
將化合物3-1溶解于EtOAc。在室溫，將其在存在Pd/C情況下，在1大氣壓下，用氫處理三天。將所述反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土墊進(jìn)行過(guò)濾，接著將其用甲醇洗滌。去除所述溶劑，并將所述產(chǎn)物3-2用于下一個(gè)反應(yīng)，而不需純化。
將化合物3-2溶解于DMF.將所述溶液在90℃加熱三天。去除溶劑并將所述殘余物溶解于DCM，將其用1N HCl洗滌。分離有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。在去除溶劑后，獲得產(chǎn)物3-3。
在0℃，將化合物3-3在THF中的混懸液進(jìn)行攪拌。向所述混懸液加入LAH(4.6當(dāng)量)。將所述混合物在0℃攪拌25分鐘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著在氮?dú)庀禄亓鬟^(guò)夜。通過(guò)加入水，15％氫氧化鈉和水在0℃猝滅反應(yīng)。將所述混合物在室溫再攪拌達(dá)30分鐘。通過(guò)過(guò)濾去除固體并用乙醚洗滌。去除溶劑并在真空下干燥以得到粗制化合物3-4。
將化合物3-4溶解于THF。向該溶液加入氯甲酸芐酯(2.5當(dāng)量)，隨后加入水和碳酸氫鈉(6當(dāng)量)，從而使THF與水的比率是2∶1。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。向該混合物加入EtOAc和水。用水洗滌有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑，并將所述殘余物溶解于甲醇和1N氫氧化鈉(3當(dāng)量)。在室溫，將所述反應(yīng)進(jìn)行達(dá)三天。去除溶劑，并將得到的殘余物溶解于EtOAc。用1N HCl，水，碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到產(chǎn)物3-5。
將化合物3-5溶解于DCM。向該溶液中，加入Dess-Martin過(guò)碘烷(1.1當(dāng)量)。將所述反應(yīng)在室溫持續(xù)達(dá)1.5小時(shí)。將乙醚加入以稀釋混合物，并將所述反應(yīng)通過(guò)加入硫代硫酸鈉在飽和碳酸氫鈉中的溶液來(lái)猝滅反應(yīng)。將所述有機(jī)層用相同的溶液進(jìn)行洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，將粗制產(chǎn)物3-6用于下一步反應(yīng)，而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
向化合物3-6和N-Boc-乙二胺(1.05當(dāng)量)在THF中的溶液加入分子篩。將混合物在室溫?cái)嚢柽_(dá)3小時(shí)。向該混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.5當(dāng)量)。將所述反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并通過(guò)過(guò)濾去除固體。在去除溶劑后，將所述殘余物在EtOAc和水之間分配，分離所述有機(jī)層，并用EtOAc提取水層。將合并的有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥。去除溶劑后，將所述殘余物溶解于THF和水(v∶v＝2∶1)。向該溶液加入二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量)和碳酸氫鈉(5當(dāng)量)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入EtOAc并用水洗滌有機(jī)層，通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，將殘余物在硅膠柱上純化以得到產(chǎn)物3-7。
將化合物3-7溶解于乙醇并在大氣壓下，在存在催化量的Pd/C的情況下，用氫進(jìn)行處理。將所述反應(yīng)在室溫過(guò)夜進(jìn)行。過(guò)濾固體，并用乙醇洗滌數(shù)次。去除溶劑以得到產(chǎn)物3-8。
在0℃，向Q-COOH(4當(dāng)量)在DMF中的溶液中加入HOAT(4當(dāng)量)和EDC(4當(dāng)量)。將所述混合物攪拌達(dá)30分鐘后，將化合物3-8加入該混合物中。將所述反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜。去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上純化以得到產(chǎn)物3-9。
在室溫用TFA處理化合物3-9達(dá)三個(gè)小時(shí)。去除溶劑后，將所述殘余物通過(guò)HPLC純化以得到化合物3-10。
路線4

將Fmoc-Lys(Trt)-OH部分溶解于DCM。向該混合物加入TBTU(1.1當(dāng)量)和NMM(1.5當(dāng)量)。在氮?dú)庀拢瑢⒃摶旌衔镌谑覝財(cái)嚢?5分鐘后，加入NH2-CH(R2)-COOMe(即H-D-Leu-OMe.HCl)(1.05當(dāng)量)和NMM(1.1當(dāng)量)。將所述反應(yīng)在室溫進(jìn)行過(guò)夜。
蒸發(fā)溶劑并將所述殘余物在EtOAc和水之間分配。將有機(jī)層通過(guò)1NHCl，飽和的NaHCO3，水洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，獲得產(chǎn)物1.1并用于下一步反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
將化合物4-1溶解于在EtOAc中的30％Et2NH。將所述溶液在室溫?cái)嚢柽_(dá)2小時(shí)。去除溶劑。將所述粗制產(chǎn)物4-2用于下一步反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
將化合物4-2部分溶解于無(wú)水DMF。在氮?dú)庀?，將混合物?0℃加熱三天。終止反應(yīng)并在真空下去除DMF。將該粗制產(chǎn)物在硅膠柱上純化，所述硅膠柱用EtOAc/庚烷(1∶1)，DCM，隨后用MeOH/DCM(9∶1)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集最終產(chǎn)物4-3。
在氮?dú)庀?，?℃，將化合物4-3懸浮在THF中。逐滴向該混懸液加入LAH(3.5當(dāng)量)。所述混懸液在完成LAH的添加后，變成澄清的溶液。將所述反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽_(dá)45分鐘并回流過(guò)夜。在0℃，通過(guò)順序加入水，15％NaOH和水猝滅反應(yīng)混合物。在室溫?cái)嚢杌旌衔镞_(dá)20分鐘。將固體通過(guò)過(guò)濾去除并用乙醚洗滌，蒸發(fā)乙醚以得到粗制產(chǎn)物4-4。
將化合物4-4溶解于THF。向該溶液加入氯甲酸芐酯(3當(dāng)量)，隨后加入水和碳酸氫鈉(5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽_(dá)3小時(shí)。向該混合物加入水和EtOAc。分離所述有機(jī)層并用水洗滌直到水層達(dá)到中性pH。將所述有機(jī)層通過(guò)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上純化，所述硅膠柱用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脫，以得到產(chǎn)物4-5。
將化合物4-5溶解于5％TFA/1％TIS/DCM溶液，將所述混合物攪拌達(dá)1小時(shí)。用DCM稀釋所述反應(yīng)混合物。用飽和碳酸氫鈉，水，鹽水洗滌有機(jī)相并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。蒸發(fā)溶劑后，將粗制產(chǎn)物4-6用于下一步反應(yīng)。
將化合物4-6溶解于DCM。在0℃，向該溶液緩慢地加入吡啶(10當(dāng)量)，接著加入2-硝基苯磺酰氯(2當(dāng)量)。將溫度升高到室溫并攪拌過(guò)夜。去除溶劑。將所述殘余物溶解于EtOAc，通過(guò)1N HCl，水，鹽水進(jìn)行洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑后，將殘余物在硅膠柱上純化，所述硅膠柱用在庚烷中的25％EtOAc洗脫。去除溶劑后，獲得化合物4-7。
將化合物4-7，TPP(3當(dāng)量)和N-Boc-2-羥基-乙基胺(3當(dāng)量)溶解于無(wú)水甲苯中。在0℃，向該溶液加入在甲苯中的DIAD(3當(dāng)量)。30分鐘后，將溫度升高到室溫并將溶液攪拌過(guò)夜。去除溶劑，并將殘余物在硅膠柱上純化，所述硅膠柱用在庚烷中的50％EtOAc洗脫。去除溶劑后，獲得化合物4-8。
將化合物4-8溶解于無(wú)水乙腈。向該溶液加入碳酸鉀(6當(dāng)量)和4-巰基苯酚(4.5當(dāng)量)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除溶劑，并將所述殘余物用EtOAc和水分配。分離所述有機(jī)層，用水，鹽水洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。將粗制化合物4-9用于下一步反應(yīng)。
將化合物4-9溶解于THF/水(2/1)。隨后，向該溶液加入碳酸氫鈉(5當(dāng)量)和碳酸二叔丁酯(2當(dāng)量)。將所述混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。去除THF后，加入EtOAc以提取產(chǎn)物。用1N HCl，水，鹽水洗滌有機(jī)層并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。去除溶劑，并將所述殘余物在硅膠柱上純化，所述硅膠柱用在庚烷中的25％EtOAc洗脫。去除溶劑后，獲得產(chǎn)物4-10。
在室溫，在氫氣下(一大氣壓)將化合物4-10用催化量的在乙醇中的披鈀碳過(guò)夜處理。在通過(guò)硅藻土墊進(jìn)行過(guò)濾后，去除溶劑。將所述粗制產(chǎn)物在真空下干燥并將其用于下一步反應(yīng)而不經(jīng)進(jìn)一步純化。
將Q-COOH(即Boc-D-2-萘基丙氨酸)(4當(dāng)量)，EDC(4當(dāng)量)和HOAt(4當(dāng)量)溶解于DMF。將混合物在0℃攪拌達(dá)30分鐘。向該溶液，加入一份化合物4-10。將所述反應(yīng)在室溫過(guò)夜進(jìn)行。去除溶劑并將所述殘余物在硅膠柱上進(jìn)行純化以得到產(chǎn)物4-11。
在室溫，將化合物4-11用TFA處理達(dá)3小時(shí)。去除溶劑后，將所述殘余物通過(guò)HPLC純化以得到產(chǎn)物4-12。
本發(fā)明的代表性化合物 實(shí)施例1 N-{3-[(2S，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe作為NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2′-萘基丙氨酸作為Q-COOH。純化后，按照上述方法測(cè)試并且給出結(jié)果。質(zhì)量分析為641(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 4％ 57％ 100％84％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 250 3171Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 ND 在用于測(cè)定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH所獲得的最大值的87％。
在小鼠模型IP攝食研究中，在20小時(shí)期間觀察到的食物攝取中，在3和10mg/kg劑量水平，分別減少8％和23％。在小鼠模型IN攝食研究中，在20小時(shí)期間觀察到的食物攝取，在3mg/kg劑量水平上，有15％的減少。
實(shí)施例2 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-((R)-2-二甲基氨基-3-萘-2-基-丙?；?-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe作為NHCH2(R2)-COOH，和Fmoc-D-2′-萘基丙氨酸作為Q-COOH。通過(guò)將化合物2-9溶解于乙醇并在存在催化量的Pd/C(10％)情況下在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌，來(lái)進(jìn)行胺的甲基化。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜，并將所述催化劑通過(guò)過(guò)濾去除。去除溶劑以得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶解于THF并與Q-COOH以形成化合物2-8所述的方式(方法A)反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱的純化得到Fmoc-和Boc-保護(hù)的化合物。用在EtOAc中的30％二乙胺去除Fmoc達(dá)2小時(shí)。去除溶劑，并將所述殘余物溶解于二氯乙烷。向該溶液加入甲醛(37％aq.溶液，10當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量)。接著，將所述混合物在室溫過(guò)夜攪拌。將所述反應(yīng)用水，鹽水洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。除去溶劑后，將產(chǎn)物用TFA/DCM(50∶50)處理1小時(shí)，并將產(chǎn)物通過(guò)HPLC純化以得到純化化合物。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為669.3(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 17 58 97 54 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 590 26 678Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 49 在用于確定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH獲得的最大值的90％。
實(shí)施例3 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-二苯基-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和4′-氯-聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為658.2(M+H).
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 32 21 88 4 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 317 ＞1000 32 910Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 180 在用于確定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH獲得的最大值的106％ 實(shí)施例4 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和4′-氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為658.3(M+H).
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 37 23 88 18 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 338 ＞50030 ＞1000Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 152 在用于確定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH獲得的最大值的98％。
實(shí)施例5 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe作為NHCH2(R2)-COOH，和4′-氯-聯(lián)苯-4羧酸。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為658.2(M+H)。

實(shí)施例6 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-[2-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基)-乙?；鵠-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和(4′-氯-聯(lián)苯-2基)-乙酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為672.2(M+H)。

實(shí)施例7 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和2′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.3(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 019 90 34 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 ＞1000 54 ＞1000Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 76 在用于測(cè)定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH觀察到的最大值的99％。
實(shí)施例8 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和3′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.3(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 324 94 46 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-R MC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 432 23 684 Ki(nM) (AgRP) MC3-RMC4-R ＞1000 34 在用于測(cè)定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH獲得的最大值的78％。
實(shí)施例9 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和3′，5′-二氯-聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.3(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 17 22 88 29 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 ＞1000 84 960Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 132 在用于測(cè)試表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH觀察到的最大值的86％。
實(shí)施例10 N-{3-[(2S，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙基)-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2′-萘基丙氨酸羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為627.5(M+H).
在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 22 49 92 87 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 ＞1000 61 178Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R＞1000 90 在用于測(cè)定關(guān)于MC4-R的功能性的cAMP測(cè)試中，測(cè)定所述化合物在1μM的濃度下不顯示任何反應(yīng)。
在小鼠模型IP攝食研究中，在20小時(shí)期間觀察到的食物攝取中，在3和10mg/kg劑量水平上，分別具有9％和31％的減少。
實(shí)施例11 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH，除了在步驟2-9中沒(méi)有去除胍Boc基團(tuán)以外。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為892(M+H)。

實(shí)施例12 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.3(M+H)。

實(shí)施例13 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和3′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.3(M+H)。

實(shí)施例14 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和3′，5′-二氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為692.6(M+H)。

實(shí)施例15 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3-碘代-苯甲?；?-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和3-碘代-苯基-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為674.2(M+H)。

實(shí)施例16 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為678.6(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 22％ 40％ 37％ 8％ 實(shí)施例17 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和4′-氯-聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為644.6(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 18％ 37％ 46％ 24％ 實(shí)施例18 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和4′-氯-聯(lián)苯-3-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為644.6(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 21％ 35％ 46％ 26％ 實(shí)施例19 N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-聯(lián)苯-2-基甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和聯(lián)苯-2-羧酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為610.5(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-R MC4-RMC5-R 0％ 50％57％ 58％ 實(shí)施例20 N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，F(xiàn)moc-D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2，4-二甲基-D-Phe-OH作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為605(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 0％ 79％ 96％ 94％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 78 9115Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R876 19 在確定功能性的cAMP測(cè)試中，測(cè)定對(duì)于MC4-R，在1μM的濃度下，所述化合物不顯示反應(yīng)。
在小鼠模型IP攝食研究中，在20小時(shí)期間觀察到的食物攝取中，在1和10mg/kg劑量水平，分別具有最大14％和38％的減少。
實(shí)施例21 N-{3-[(2S，5S)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2′-萘基丙氨酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為641(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 59 78 87 83 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 190 162 134 291 在用于確定表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中的功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH觀察到的最大值的40％。
實(shí)施例22 N-{3-[(2R，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線2的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，D-Phe-OH作為NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2′-萘基丙氨酸作為Q-COOH，其中D-Om(Boc)-OMe用在步驟2-4中。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為641.3(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 19 39 80 44 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 300 121 493 實(shí)施例23 N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-環(huán)己基甲基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，F(xiàn)moc-D-Cha-OH作為Fmoc-NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2，4-二甲基-苯丙氨酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為610.8(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 12％ 15％ 90％ 28％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 494 89 269 Ki(nM) (AgRP) MC3-RMC4-R ＞1000 89 在用于測(cè)定關(guān)于MC4-R的功能性的cAMP測(cè)試中，測(cè)定所述化合物在1μM的濃度不顯示任何反應(yīng)。
實(shí)施例24 N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-環(huán)己基甲基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，F(xiàn)moc-D-Cha-OH作為Fmoc-NHCH2(R2)-COOH，和Boc-D-2，4-二氯-苯丙氨酸作為Q-COOH。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為650.6(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 14％ 27％ 90％ 42％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ＞1000 411 100 325 Ki(nM) (AgRP) MC3-RMC4-R ＞1000 74 在用于測(cè)試表達(dá)MC4-R的細(xì)胞系中功能性的cAMP測(cè)試中，關(guān)于所述化合物觀察到的最大效果是關(guān)于NDP-α-MSH獲得的最大值的22％。
在小鼠模型IP攝食研究中，在20小時(shí)期間觀察到的食物攝取中，在1mg/kg劑量水平，具有11％的減少。
實(shí)施例25 N-{3-[(2S，5R)-5-環(huán)己基甲基-1-[(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-二甲基氨基-丙基]-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍 將下列化合物通過(guò)路線1的方法合成，使用2-萘基乙酸作為J-COOH，F(xiàn)moc-D-Cha-OH作為Fmoc-NHCH2(R2)-COOH，和Fmoc-D-2，4-二氯-苯丙氨酸作為Q-COOH。通過(guò)將化合物1-9溶解乙醇并在存在催化量的Pd/C(10％)情況下在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌，來(lái)進(jìn)行胺的甲基化。將反應(yīng)在室溫持續(xù)過(guò)夜，并將所述催化劑通過(guò)過(guò)濾去除。去除溶劑以得到粗制產(chǎn)物。將該粗制產(chǎn)物溶解于THF并與衍生自Q-COOH的Q-醛以形成化合物1-4所述的方式反應(yīng)。通過(guò)硅膠柱的純化得到Fmoc-和Boc-保護(hù)的化合物。用在EtOAc中的30％二乙胺去除Fmoc達(dá)2小時(shí)。去除溶劑，并將所述殘余物溶解于二氯乙烷。向該溶液加入甲醛(37％水(aq.)溶液，10當(dāng)量)。攪拌10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5當(dāng)量)。接著，將所述混合物在室溫過(guò)夜攪拌。將所述反應(yīng)用水，鹽水洗滌并通過(guò)硫酸鈉進(jìn)行干燥。除去溶劑后，將產(chǎn)物用TFA/DCM(50∶50)處理1小時(shí)，并將產(chǎn)物通過(guò)HPLC純化以得到純化化合物。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為678.7(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 67％ 75％ 98％ 91％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 146 198 10 143Ki(nM) (AgRP)MC3-RMC4-R241 13 在測(cè)定功能性的cAMP測(cè)試中，測(cè)定所述化合物在1μM的濃度不顯示任何反應(yīng)。
在小鼠模型IP攝食研究中，在3mg/kg劑量水平上，在20小時(shí)觀察到的食物攝取減少3％。
實(shí)施例26 (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙?；鵠-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮 將下列化合物通過(guò)路線3的方法合成，使用Boc-2，4-二甲基-苯丙氨酸作為Q-COOH和D-環(huán)己基丙氨酸作為NH2CH(R2)-COOMe。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為632.8(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 hMC1-R MC3-RMC4-RMC5-R 35 22 83 43 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ND ND 81 ND 實(shí)施例27 (R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙?；鵠-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮 將下列化合物通過(guò)路線3的方法合成，使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作為Q-COOH和D-環(huán)己基丙氨酸作為NH2CH(R2)-COOMe。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為712.6(M+H)。

在1μM(NDP-α-MSH)下的抑制作用 hMC1-R MC3-RMC4-RMC5-R 27％36％ 83％ 31％ Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ND ND 74 ND 實(shí)施例28 (R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮 將下列化合物通過(guò)路線3的方法合成，使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸酸作為Q-COOH和D-環(huán)己基丙氨酸作為NH2CH(R2)-COOMe。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為676.6(M+H)。

Ki(nM)(NDP-α-MSH) hMC1-R MC3-RMC4-RMC5-R 22 36 81 30 Ki(nM)(NDP-α-MSH) MC1-RMC3-RMC4-RMC5-R ND ND 99 ND 實(shí)施例29 (R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮 將下列化合物通過(guò)路線4的方法合成，使用Boc-D-2′-萘基丙氨酸作為Q-COOH和D-環(huán)己基丙氨酸作為NH2CH(R2)-COOMe。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為691.3(M+H)。

Ki(nM)(NDP-α-MSH) hMC1-R MC3-RMC4-RMC5-R 153 435 20 103 在小鼠模型IN攝食研究中，在20小時(shí)觀察到的食物攝取方面，在0.1和0.3mg/kg劑量水平上，分別減少了14％和18％。
實(shí)施例30(R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙?；鵠-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮 將下列化合物通過(guò)路線4的方法合成，使用Boc-2，4-二氯-苯丙氨酸作為Q-COOH和D-環(huán)己基丙氨酸作為NH2CH(R2)-COOMe。純化后，如上所述測(cè)試化合物，并顯示結(jié)果。質(zhì)量分析為727(M+H)。

Ki(nM)(NDP-α-MSH) hMC1-RMC3-RMC4-RMC5-R 270 443 17 139 可以通過(guò)用本發(fā)明的一般或具體描述的反應(yīng)物和/或合成條件替換前述實(shí)施例中所用的那些來(lái)重復(fù)前述實(shí)施例，而取得類似的成功。
雖然具體參考這些優(yōu)選的實(shí)施方案已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，其他實(shí)施方案可以獲得同樣的結(jié)果。本發(fā)明的變化和改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的且傾向于涵蓋所有這些改進(jìn)和等價(jià)物。上述引用的所有參考文獻(xiàn)、專利申請(qǐng)、專利和出版物和相應(yīng)申請(qǐng)的全文在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物
或其對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或其藥用鹽。
其中
J是選自由下列各項(xiàng)組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)取代或未取代的芳族碳環(huán)，取代或未取代的非芳族碳環(huán)，取代或未取代的芳族稠合碳二環(huán)環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)通過(guò)鍵、-CH2-或-O-連接的兩個(gè)取代或未取代的芳族碳環(huán)，和取代或未取代的芳族稠合雜二環(huán)基團(tuán)，其中在每個(gè)情形中所述環(huán)包括5或6個(gè)環(huán)原子；
W是具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心，氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，其中至少一個(gè)雜原子是氮或氧；
Q是選自由下列各項(xiàng)組成的組的芳族碳環(huán)苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
L1是鍵或包括1至8個(gè)主鏈原子的接頭單元，所述主鏈原子選自由碳，硫，氧或氮組成的組；
L2是鍵或-(CH2)z-；
L3是鍵或接頭單元，所述接頭單元包括1至9個(gè)選自由碳，硫，氧或氮組成的組的主鏈原子；
對(duì)R1a，R1b，R2a和R2b進(jìn)行選擇從而使得
R2a和R2b其中之一是
并且R2a和R2b中剩下的是氫并且R1a和R1b中每個(gè)是氫，R1a和R1b一起形成＝O，或R1a和R1b其中之一是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈并且R1a和R2b中余下的那個(gè)是氫，
或R2a和R2b每個(gè)是氫，
并且R1a和R1b的其中之一是
并且R1a和R1b余下的那個(gè)是氫；
X是CH2，C＝O或C＝S
z是1至6的下標(biāo)值；和
y是0至5的下標(biāo)值；
其中標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中J是
其未取代或用一種或多種環(huán)取代基進(jìn)行取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中，J被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，鹵素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是
并且其中R3a，R3b和R3c是任選的環(huán)取代基，并且當(dāng)一個(gè)或多個(gè)存在時(shí)，是相同的或不同的并且獨(dú)立地是羥基，鹵素，烷基，-O-烷基，芳基或-O-芳基基團(tuán)。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3a，R3b或R3c中至少一個(gè)是-CH3或-O-CH3。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R3a，R3b或R3c中的至少一個(gè)是-Cl或-CF3。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中-L3-Q和-L1-J是相同的，其中Q和J是選自由苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基組成的組的芳族碳環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中W包含胺，酰胺，醇，羧酸，醚，酯，胍或脲，前述中的不止一個(gè)，或前述的組合。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中其中W是
R4是
NH，
O，
CH2，條件是R5包括N或O，
C6H5，條件是R5包括N或O，
N(CH2)z，其中N(CH2)z與R5一起形成環(huán)，
N((CH2)y-CH3)，
NH-C(＝O)，
NH-C(＝O)-NH，
C(＝O)，
C(＝O)-NH，
C(＝O)-O，或
O-C(＝O)；
R5是
NH2，
OH，
CH3，條件是R4包括N或O，
NH-(CH2)z，其中NH-(CH2)z與R4一起形成環(huán)，
NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)2，
NH-(CH2)z-NH2，
NH-(CH2)z-NH-(CH2)y-CH3，
NH-(CH2)z-N-((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-NH2，
N(-(CH2)y-CH3)-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH2，
NH-C(＝NH)-NH2，
NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH2，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-NH(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-(CH2)z-N((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH(CH2)y-CH3，
NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-NH-(CH2)y-CH3，
N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-NH(CH2)y-CH3，
NH-C(＝N((CH2)y-CH3))-N((CH2)y-CH3)2，
N(-(CH2)y-CH3)-C(＝NH)-N((CH2)y-CH3)2，
NH-C(＝O)-(CH2)y-NH2，
O-(CH2)y-CH3，
SO2-NH2，
SO2-NH-(CH2)y-CH3，
SO2-N(-(CH2)y-CH3)2，
SO2-(CH2)y-CH3，
其中位置1至5的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，其對(duì)于位置1選自N，對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，
其中位置1至5中沒(méi)有任何一個(gè)，有一個(gè)或兩個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、和如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置選自N，否則選自S，O或NH，
其中鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)位置2至5所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至5的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置、以及任意雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代(oxo)結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至5中剩余的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，氧代結(jié)合于環(huán)碳，位置1至5中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置、以及任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至5，所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)一個(gè)位置是S或O，
其中位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1選自N，并且對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，
其中位置1至6中沒(méi)有一個(gè)，有一個(gè)或兩個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和如果所述位置不包含C則結(jié)合R6的位置選自N，否則選自S，O或NH，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，并且位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置以及任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6所述雜原子選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O，
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至6中剩下的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1和任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)2個(gè)位置是S或O，或
其中在鄰近的環(huán)原子之間的至少一個(gè)鍵是雙鍵，所述氧代結(jié)合于環(huán)碳，并且位置1至6中的一個(gè)或多個(gè)任選地是雜原子，所述雜原子對(duì)于位置1、如果所述位置不包括C則結(jié)合R6的位置以及任何雙鍵位置選自N，另外對(duì)于位置2至6選自S，O或NH，條件是不超過(guò)兩個(gè)位置是S或O；
R8是羥基，(CH2)y-CH3，(CH2)y-NH2，NH-(CH2)y-CH3或N(-(CH2)y-CH3)2；
t是0至5的下標(biāo)值；
z是1至6的下標(biāo)值；和
y在每種情形中獨(dú)立地是0至5的下標(biāo)值；
條件是，在前述中的任何NH或NH2可以分別被N-Prg或NH-Prg所取代，其中每個(gè)Prg獨(dú)立地是胺保護(hù)基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中每個(gè)Prg獨(dú)立地是乙?；?，金剛烷基氧基，苯甲?；?，芐基，芐氧基羰基，叔丁氧羰基，均三甲基苯-2-磺?；?，4-甲氧基-2，3-6-三甲基-苯磺?；?，2，2，4，6，7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺酰基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?-芴基甲基氧基羰基，或甲苯磺酰基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式結(jié)構(gòu)
其中
R7是H或＝O；
R8是氫或N(R9aR9b)；
R9a和R9b分別獨(dú)立地是氫，乙酰基，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基，異丁基，芐基，苯甲?；?，己?；?，丙?；?，丁?；?，戊?；；?，環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基，環(huán)丁基甲基，環(huán)己基，環(huán)己基甲基，或聚乙二醇；
v在每種情形中，獨(dú)立地是0至2的下標(biāo)值；和
y在每種情形中獨(dú)立地是0至5的下標(biāo)值；
其中如果R8不是氫，標(biāo)記有星號(hào)的鄰近的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中所述聚乙二醇具有介于100和50,000之間的分子式分子量。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2a和R2b之一是
且R2a和R2b中余下的那個(gè)以及R1a和R1b兩者都是氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中W包括單胺。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中W包括單獨(dú)N和單獨(dú)O。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中W包括-NH-C(＝NH)-NH2。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
N-{3-[(2S，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-((R)-2-二甲基氨基-3-萘-2-基-丙?；?-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-4-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-[2-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基)-乙?；鵠-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-2-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙基)-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3′，5′-二氯-聯(lián)苯-3-羰基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(3-碘代-苯甲?；?-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(2′，4′-二氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-2-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-(4’-氯-聯(lián)苯-3-基甲基)-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-芐基-1-聯(lián)苯-2-基甲基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5S)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酰基)-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2R，5R)-1-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-芐基-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙基]-5-環(huán)己基甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-1-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙基]-5-環(huán)己基甲基-4-(2-萘-2-基-乙酰基)-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
N-{3-[(2S，5R)-5-環(huán)己基甲基-1-[(R)-3-(2，4-二氯-苯基)-2-二甲基氨基-丙基]-4-(2-萘-2-基-乙?；?-哌嗪-2-基]-丙基}-胍；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙酰基]-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-{(2R，5S)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙?；鵠-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2R，5S)-5-[3-(2-氨基-乙基氨基)-丙基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-2-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-[(2S，5R)-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-4-((R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙?；?-5-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基]-3-萘-2-基-丙-1-酮；或
(R)-2-氨基-1-{(2S，5R)-4-[(R)-2-氨基-3-(2，4-二氯-苯基)-丙酰基]-2-[4-(2-氨基-乙基氨基)-丁基]-5-環(huán)己基甲基-哌嗪-1-基}-3-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮，或其藥用鹽。
18.一種具有下述結(jié)構(gòu)式II的化合物
或其對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，或其藥用鹽。
其中，
每個(gè)J獨(dú)立地是選自由下列各項(xiàng)組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)取代或未取代的芳族碳環(huán)，取代或未取代的非芳族碳環(huán)，取代或未取代的芳族稠合碳二環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)通過(guò)鍵、-CH2-或-O-連接的兩個(gè)取代或未取代的芳族碳環(huán)，和取代或未取代的芳族稠合雜二環(huán)基團(tuán)，其中在每個(gè)情形中所述環(huán)包括5或6個(gè)環(huán)原子；
W是具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心、氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，其中至少一個(gè)雜原子是氮或氧；
L1是鍵或包括1至8個(gè)主鏈原子的接頭單元，所述主鏈原子選自由碳，硫，氧或氮組成的組；
L2是鍵或-(CH2)z-；
L3是鍵或接頭單元，所述接頭單元包括1至8個(gè)選自由碳，硫，氧或氮組成的組的主鏈原子；
對(duì)R1a，R1b，R2a和R2b進(jìn)行選擇從而使
R2a和R2b之一是
并且R2a和R2b中剩下的是氫并且R1a和R1b每個(gè)是氫，R1a和R1b一起形成＝O，或R1a和R1b其中之一是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈并且R1a和R2b中余下的那個(gè)是氫，
或R2a和R2b每個(gè)是氫，
R1a和R1b中的一個(gè)是
并且R1a和
R1b中余下的那個(gè)是氫；
X是CH2，C＝O或C＝S；
z是1至6的下標(biāo)值；和
y是0至5的下標(biāo)值；
其中標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中每個(gè)J獨(dú)立地是
其未取代或被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基所取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中J被一個(gè)或多個(gè)環(huán)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組羥基，鹵素，磺酰胺，烷基，-O-烷基，芳基，和-O-芳基。
21.權(quán)利要求18的化合物，其中-L3-J和-L1-J是相同的。
22.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
23.結(jié)構(gòu)I的化合物
或其對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、或其藥用鹽在制備用于治療響應(yīng)于人或非人哺乳動(dòng)物中黑皮質(zhì)素受體功能變化的病癥的藥物中的應(yīng)用，其中
J是選自由下列各項(xiàng)組成的組的環(huán)結(jié)構(gòu)取代或未取代的芳族碳環(huán)，取代或未取代的非芳族碳環(huán)，取代或未取代的芳族稠合碳二環(huán)基團(tuán)，其中環(huán)通過(guò)鍵、-CH2-或-O-連接的兩個(gè)取代或未取代的芳族碳環(huán)，和取代或未取代的芳族稠合雜二環(huán)基團(tuán)，其中在每個(gè)情形中所述環(huán)包括5或6個(gè)環(huán)原子；
W是具有至少一個(gè)陽(yáng)離子中心、氫鍵供體或氫鍵受體的雜原子單位，其中至少一個(gè)雜原子是氮或氧；
Q是選自由下列各項(xiàng)組成的組的芳族碳環(huán)苯基，取代的苯基，萘基和取代的萘基；
L1是鍵或包括1至8個(gè)主鏈原子的接頭單元，所述主鏈原子選自由碳，硫，氧或氮組成的組；
L2是鍵或-(CH2)z-；
L3是鍵或接頭單元，所述接頭單元包括1至8個(gè)選自由碳，硫，氧或氮組成的組的主鏈原子；
對(duì)R1a，R1b，R2a和R2b進(jìn)行選擇從而使
R2a和R2b其中之一是
并且R2a和R2b中剩下的是氫，并且R1a和R1b每個(gè)是氫，R1a和R1b一起形成＝O，或R1a和R1b之一是C1-C6脂肪族直鏈或支鏈并且R1a和R2b余下的那個(gè)是氫，
或R2a和R2b每個(gè)是氫，
R1a和R1b其中一個(gè)是
或
并且R1a和R1b余下的那個(gè)是氫；
X是CH2，C＝O或C＝S；
z是1至6的下標(biāo)值；和
y是0至5的下標(biāo)值；
其中標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述響應(yīng)于黑皮質(zhì)素受體功能的變化的病癥選自由下列各項(xiàng)組成的組男性性功能障礙，女性性功能障礙，飲食疾病，超標(biāo)體重，肥胖癥，不達(dá)標(biāo)體重和惡病質(zhì)。
全文摘要
下面通式(I)的黑皮質(zhì)素受體-特異性化合物及其藥用鹽，其中X，W，J，Q，L1，L2，L3，R1a，R1b，R2a，和R2b如說(shuō)明書(shū)中所定義，標(biāo)記有星號(hào)的碳原子可以具有任何立體化學(xué)構(gòu)型。本文公開(kāi)的化合物結(jié)合于一種或多種黑皮質(zhì)素受體并且可以是關(guān)于一種或多種黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑，拮抗劑，逆激動(dòng)劑或逆激動(dòng)劑的拮抗劑，其可以用于治療與一種或多種黑皮質(zhì)素受體相關(guān)病癥或疾病，包括具體地治療肥胖癥和相關(guān)疾病。
文檔編號(hào)C07D241/04GK101272789SQ200680035381
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2006年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月11日
發(fā)明者舒比·D·夏爾多, 施亦群, 凱文·伯里斯, 吳志駿, 帕皮雷蒂·普爾馬, 亞蒂·雷迪·博努加 申請(qǐng)人:帕拉坦技術(shù)公司