專利名稱：2－氨基苯并咪唑衍生物及其作為低電導(dǎo)鈣－活化鉀通道調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作低電導(dǎo)鈣-活化鉀通道(SK通道)調(diào)節(jié)劑的新2-氨基苯并咪唑衍生物。
本發(fā)明其它方面還涉及這些化合物在治療方法中的用途以及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已經(jīng)克隆出低電導(dǎo)鈣-活化鉀通道(SK通道)的三種亞型SK1、SK2和SK3(使用基因組命名法相當(dāng)于KCNN1-3)。這些通道的活性由游離的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca2+]i)通過與通道構(gòu)成性結(jié)合的鈣調(diào)蛋白決定。SK通道通過生理范圍內(nèi)的[Ca2+]i進(jìn)行精確的調(diào)節(jié)，當(dāng)[Ca2+]i高達(dá)大約0.1μM時(shí)關(guān)閉，但當(dāng)[Ca2+]i為1μM時(shí)被完全活化。由于對(duì)鉀具有選擇性，開啟或活化的SK通道對(duì)細(xì)胞的膜電位具有超極化影響。SK通道廣泛表達(dá)在中樞神經(jīng)中。SK1和SK2的分布顯示出高度的重疊性，并且在小鼠腦的新皮質(zhì)(neocortical)、邊緣和海馬區(qū)域顯示出最高的表達(dá)水平。相反，SK3通道在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦干單胺能神經(jīng)元例如中縫背核、藍(lán)斑(locuscoeruleus)和腹側(cè)背蓋區(qū)顯示出高的表達(dá)水平(Sailer等人.“在小鼠腦中三種低電導(dǎo)Ca2+-活化鉀通道亞單位SKl，SK2和SK3的比較免疫組織化學(xué)分布(Comparativeimmunohistochemical distribution of three small-conductanceCa2+-activated potassium channel subunits，SK1，SK2，and SK3 inmouse brain)，Mol.Cell.Neurosci.2004，26，458-469)。SK通道還存在于幾種周圍神經(jīng)細(xì)胞中，包括骨骼肌、腺細(xì)胞、肝細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞。
活化SK通道的超極化作用在控制可興奮細(xì)胞的開通(firing)模式和興奮性方面具有重要作用。SK通道抑制劑例如蜂毒明肽和荷苞牡丹堿甲溴化物已被證實(shí)可以提高興奮性，而開啟劑1-EBIO能夠降低電活動(dòng)性。在經(jīng)過與電位無關(guān)的通道的Ca2+流入量對(duì)膜電位呈高度敏感的不可興奮細(xì)胞中，活化SK通道將提高驅(qū)動(dòng)力，而SK通道的阻斷劑具有去極化作用，從而抵消了對(duì)鈣的驅(qū)動(dòng)力。
基于SK通道在聯(lián)系[Ca2+]i和膜電位中的重要作用，SK通道成為開發(fā)新治療劑時(shí)令人感興趣的目標(biāo)。
WO03/094861(Icagen Inc)描述了雙苯并咪唑以及相關(guān)的化合物用作鉀通道調(diào)節(jié)劑。
關(guān)于SK通道和SK通道調(diào)節(jié)劑的綜述可以參見Liegeois，J.-F.等人”低電導(dǎo)鈣-活化的鉀(SK)通道的調(diào)節(jié)藥物化學(xué)領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)(Modulation of small conductance calcium-activated potassium(SK)channela new challenge in medicinal chemistry)”，CurrentMedicinal Chemistry，2003，10，625-647。
已知的SK通道調(diào)節(jié)劑往往都是大分子化合物或肽類(蜂毒明肽、scyllatoxin、筒箭毒堿、地喹氯銨、UCL1684)或者效力不高(1-EBIO、利魯唑)因此，仍然需要具有最佳化藥理學(xué)性質(zhì)的化合物。具體地說，強(qiáng)烈需要一類具有選擇性的配體，例如SK3通道調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述在其第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的2-氨基苯并咪唑衍生物 或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5定義如下。
在其第二個(gè)方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其含有治療有效量的本發(fā)明化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽，以及至少一種可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽在制備用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物中的用途，所述疾病或障礙或病癥對(duì)于SK通道的調(diào)節(jié)有應(yīng)答。
在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體、包括人的疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病或障礙或病癥對(duì)于SK通道的調(diào)節(jié)有應(yīng)答，所述方法包括向有該需要的活動(dòng)物體施用治療有效量的本發(fā)明化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽的步驟。
根據(jù)下面的詳細(xì)描述及實(shí)施例，本發(fā)明的其它目的對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。
發(fā)明詳述2-氨基苯并咪唑衍生物在其第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I的2-氨基苯并咪唑衍生物 或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環(huán)基團(tuán)
其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的環(huán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環(huán)基團(tuán) 其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的芳香基團(tuán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1表示氫。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，R2表示氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示被烷基取代的1，2，3，4-四氫-萘基，例如2-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基或4-甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示被烷基取代兩次的1，2，3，4-四氫-萘基，例如5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中芳香部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，例如1，2，3，4-四氫-萘-1-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示被鹵素取代的1，2，3，4-四氫-萘基，例如7-鹵代-1，2，3，4-四氫-萘-1-基如7-氟-1，2，3，4-四氫-萘-1-基或7-氯-1，2，3，4-四氫-萘-1-基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示茚滿基，其中芳香部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示茚滿基，例如茚滿-1-基或茚滿-2-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示被鹵素取代的茚滿基，例如5-鹵代-茚滿-1-基如5-溴-茚滿-1-基、5-氯-茚滿-1-基或5-氟-茚滿-1-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基，其中該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基，例如6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚-5-基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示
其中兩個(gè)苯基環(huán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示二苯基甲基(下面稱作二苯甲基)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示2，2-二苯基乙基，在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示3，3-二苯基丙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示 其中兩個(gè)苯基環(huán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、例如氯或氟取代。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3表示4-鹵代二苯甲基(4-halobenzhydryl)，例如4-氯二苯甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示4，4’-二鹵代二苯甲基，例如4，4’-二氟二苯甲基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3表示2，2-雙(4-鹵代苯基)乙基，例如2，2-雙(4-氯苯基)乙基或2，2-雙(4-氟苯基)乙基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是0、1或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。在第二個(gè)實(shí)施方案中，n是1。在第三個(gè)實(shí)施方案中，n是2。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，m是0。在第二個(gè)實(shí)施方案中，m是1。在第三個(gè)實(shí)施方案中，m是2。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R5表示氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示氫，同時(shí)R5表示烷基例如甲基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示烷基例如甲基，同時(shí)R5表示烷基例如甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示氫，同時(shí)R5表示鹵素例如氟。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R4表示三氟甲基，同時(shí)R5表示三氟甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物是在苯并咪唑環(huán)的5-位上被R4或R5之一取代、同時(shí)在苯并咪唑環(huán)的6-位上被R4或R5中的另一個(gè)取代的的苯并咪唑衍生物。在又一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物是在苯并咪唑環(huán)的5-位上被R4或R5之一取代、同時(shí)在苯并咪唑環(huán)的7-位上被R4或R5中的另一個(gè)取代的苯并咪唑衍生物。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基胺；(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-[5，7-雙(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；或其可藥用鹽。
二個(gè)或多個(gè)上述實(shí)施方案的任意組合視為落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。
取代基定義在本發(fā)明上下文中，鹵素表示氟、氯、溴或碘。
在本發(fā)明上下文中，烷基表示單價(jià)飽和直鏈或支鏈烴鏈。該烴鏈優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基和異己基。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基表示C1-4-烷基，包括丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，烷基表示C1-3-烷基，特別是甲基、乙基、丙基或異丙基。
烷氧基是O-烷基，其中烷基定義同上。
可藥用鹽本發(fā)明化合物可以任何適合預(yù)期給藥的形式提供。適合的形式包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽以及前藥形式。
可藥用加成鹽的實(shí)例包括但不限于無毒性無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、烏頭酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽、庚酸鹽、富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、酞酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。上述鹽可以通過本領(lǐng)域熟知和描述的方法形成。
本發(fā)明化合物的可藥用陽離子鹽的實(shí)例包括但不限于含有陰離子基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋁鹽、鋰鹽、膽堿鹽、賴氨酸鹽以及銨鹽等。這樣的陽離子鹽類可以通過本領(lǐng)域熟知和描述的方法形成。
在本發(fā)明上下文中，含氮化合物的“鹽”也被認(rèn)為是可藥用鹽。優(yōu)選的“鹽”包括烷基-鹽、環(huán)烷基-鹽和環(huán)烷基烷基-鹽。
本發(fā)明化合物的前藥(pre-or prodrug)形式的實(shí)例包括本發(fā)明物質(zhì)適宜的前藥，包括在母體化合物的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)或衍生基團(tuán)上被修飾的化合物。特別令人感興趣的化合物是在羧基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適宜的衍生物實(shí)例為酯或酰胺。
本發(fā)明化合物可以可溶或不溶形式與可藥用溶劑如水、乙醇等一起提供?？扇苄问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。一般就本發(fā)明目的而言，認(rèn)為可溶形式等同于不溶形式。
立體異構(gòu)體本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，本發(fā)明化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此所述化合物可以異構(gòu)體形式存在。
此外，本發(fā)明化合物可以(+)及(-)形式的對(duì)映異構(gòu)體以及外消旋形式(±)存在。這些異構(gòu)體的外消旋物及其單獨(dú)的異構(gòu)體本身落入本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以采用已知的方法和技術(shù)拆分成光學(xué)對(duì)映體。一種分離異構(gòu)鹽的方法是使用光學(xué)活性酸，并用堿處理以釋出光學(xué)活性胺化合物。另一種將外消旋體拆分成光學(xué)對(duì)映體的方法是基于光學(xué)活性基質(zhì)上的色譜法。因此，例如可以通過分步結(jié)晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽，將本發(fā)明的外消旋化合物拆分成它們的光學(xué)對(duì)映體。
本發(fā)明化合物還可以通過以下方法拆分使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的活化羧酸如由(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯甘氨酸、(+)或(-)樟腦酸衍生的羧酸反應(yīng)形成非對(duì)映體酰胺，或者使本發(fā)明化合物與光學(xué)活性的氯甲酸酯或類似物反應(yīng)形成非對(duì)映體氨基甲酸酯。
用于拆分光學(xué)異構(gòu)體的其它方法是本領(lǐng)域已知的。這類方法包括Jaques J，ColletA，& Wilen S在″Enantiomers.Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備得到。
標(biāo)記化合物本發(fā)明化合物可以其標(biāo)記或未標(biāo)記的形式使用。在本發(fā)明上下文中，該標(biāo)記化合物具有一個(gè)或多個(gè)被具有不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所置換的原子。所述標(biāo)記可使得該化合物被容易定量檢測。
本發(fā)明的標(biāo)記化合物可以用作各種診斷方法中的診斷工具、放射示蹤劑或監(jiān)測劑，還可用于體內(nèi)受體成像。
本發(fā)明的標(biāo)記異構(gòu)體優(yōu)選含有至少一種放射性核素作為標(biāo)記。發(fā)射正電子的放射性核素均為使用候選物。在本發(fā)明上下文中，放射性核素優(yōu)選選自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I、和18F。
用于檢測本發(fā)明標(biāo)記異構(gòu)體的物理方法可以選自正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)、單光子成像計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)、磁共振光譜法(MRS)、磁共振成像(MRI)和計(jì)算機(jī)輔助軸向X射線斷層成像術(shù)(CAT)或者它們的組合。
制備方法本發(fā)明化合物可以通過化學(xué)合成的常規(guī)方法例如實(shí)施例中所述的方法制備。用于本申請(qǐng)所述方法中的原料是已知的，或者也可以方便地通過常規(guī)方法由可商購得到的化學(xué)品制備得到。
還可以使用常規(guī)方法將本發(fā)明的一種化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物。
本文所述反應(yīng)的終產(chǎn)物可以通過常規(guī)技術(shù)例如通過萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜等進(jìn)行分離。
生物活性可以測試本發(fā)明化合物體外調(diào)節(jié)SK通道的能力。按照如Strbk等人“在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的低電導(dǎo)Ca+-活性化的K通道的藥理學(xué)特征描述(Pharmacological characterization ofsmall-conductance Ca2+-actiVated Kchannels expressed in HEK293cells)”，British Journal of Pharmacology(2000)129，991-999所述的膜片鉗技術(shù)，可以通過測量由化合物誘導(dǎo)的SK電流變化來測定功能性調(diào)節(jié)。根據(jù)這種類型的測量方法，可以測得指定化合物的效力，例如以對(duì)于阻斷劑/抑制劑的Ki或IC50值以及對(duì)開放劑/活化劑的EC50值的形式?？梢杂善渌てQ結(jié)構(gòu)和內(nèi)源性表達(dá)在各種細(xì)胞系中的通道獲得類似數(shù)據(jù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)于對(duì)SK1和SK2的SK3選擇性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是SK通道正調(diào)節(jié)劑，例如SK3通道正調(diào)節(jié)劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是負(fù)調(diào)節(jié)劑，例如SK3通道負(fù)調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物是SK通道阻斷劑。例如SK3通道阻斷劑。
基于膜片鉗試驗(yàn)中觀察到的活性，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥，所述疾病、障礙或病癥對(duì)調(diào)節(jié)SK通道有應(yīng)答。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療、預(yù)防或緩解失神發(fā)作、記憶喪失加重、阿爾茨海默氏病、心絞痛、心律失常、哮喘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、注意力缺陷、禿頭、雙相性精神障礙、膀胱興奮過度、膀胱流出梗阻、膀胱痙攣、腦腫瘤、大腦缺血、慢性阻塞性肺病、癌癥、心血管病癥、認(rèn)知功能障礙、結(jié)腸炎、便秘、抽搐、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠心病、囊性纖維化、癡呆、抑郁、II型糖尿病、痛經(jīng)、癲癇、胃腸功能紊亂、胃食管反流障礙、胃腸道運(yùn)動(dòng)不足障礙、胃腸蠕動(dòng)不足、聽力喪失(loss)、高胰島素血癥、高血壓、免疫抑制、炎性腸病、炎性疼痛、間歇性跛行、腸易激綜合征、缺血、缺血性心臟病、學(xué)習(xí)缺陷、男性勃起功能障礙、躁狂型抑郁、記憶缺失、偏頭痛、情感障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、肌纖維顫搐(myokymia)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)失調(diào)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)障礙、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性腎病、術(shù)后腸梗阻、早產(chǎn)、精神病、精神障礙、腎病、Reynaud’s病、鼻溢、分泌性腹瀉、癲癇發(fā)作(seizure)、Sjorgren’s綜合征、睡眠性呼吸暫停、痙攣狀態(tài)、睡眠障礙、中風(fēng)、外傷性腦損傷、三叉神經(jīng)痛、尿失禁、泌尿生殖障礙、血管性痙攣、視力喪失(loss)以及口干燥癥。
目前預(yù)期活性藥物成分(API)的適宜劑量范圍為大約0.1至大約1000mg API/天，更優(yōu)選大約10至大約500mg API/天，最優(yōu)選大約30至大約100mg API/天，但這取決于具體的給藥方式、給藥的形式、所考慮的適應(yīng)癥、對(duì)象和特別是所涉及對(duì)象的體重以及主治醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好和經(jīng)驗(yàn)。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物顯示出亞微摩爾和微摩爾范圍的生物活性，即小于1至大約100μM。
藥物組合物在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了新穎的藥物組合物，其中含有治療有效量的本發(fā)明化合物。
盡管用于治療的本發(fā)明化合物可以原料化合物的形式給藥，但是優(yōu)選將活性成分任選地以其生理上可接受鹽的形式與一種或多種輔劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)藥物輔料一起以藥物組合物形式引入。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其中含有本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或衍生物以及一種或多種可藥用載體、以及任選的本領(lǐng)域已知和使用過的其它治療性和/或預(yù)防性成分。所述載體必須是″可接受的″，即與制劑中的其它成分相容且不會(huì)對(duì)其接受者有害。
本發(fā)明的藥物組合物可以是適合于口服、直腸、支氣管、鼻、肺、局部(包括頰內(nèi)和舌下)、透皮、陰道或非腸道(包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腦內(nèi)、眼內(nèi)注射或輸注)給藥的藥物組合物，或者是適合于通過吸入或吹入給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑、或者通過緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。適宜的緩釋系統(tǒng)實(shí)例包括含有本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)，該基質(zhì)可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可將本發(fā)明化合物與常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量形式。這樣的形式包括固體尤其是片劑、填充膠囊劑、散劑和丸劑形式，和液體尤其是水溶液劑或非水溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑和填充上述形式的膠囊劑，所有這些形式均可用于口服、直腸給藥的栓劑、以及非腸道無菌可注射溶液劑。這樣的藥物組合物及其單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含有或不合其它的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑量形式可含有與預(yù)期每日應(yīng)用劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m宜的有效量的活性成分。
本發(fā)明化合物可以各種口服和非腸道劑型給藥。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見的是下述劑型可含有本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的可藥用鹽作為活性成分。
為了由本發(fā)明化合物制備得到藥物組合物，可藥用載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑以及分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種同時(shí)具有稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料作用的物質(zhì)。
在散劑中，載體為與細(xì)分活性組分混合的細(xì)分固體。
在片劑中，將活性成分與具有必需結(jié)合力的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，然后壓制成所需的形狀和大小?br> 散劑和片劑優(yōu)選含5％或10％至約70％的活性化合物。適宜的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語″制劑″是指含有活性化合物與作為提供膠囊的載體的包囊材料的劑型，在該劑型中含有或不含載體的活性成分被載體所包圍，由此與載體結(jié)合在一起。類似地，還包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合口服給藥的固體形式。
為了制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通過攪拌將活性成分均勻地分散在其中。然后將該熔化的均勻混合物傾入適當(dāng)大小的模具中，使其冷卻并固化。
適合陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑形式存在，所述組合物中除含活性成分外，還含有本領(lǐng)域已知的適宜載體。
液體制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，例如水溶液劑或水-丙二醇溶液劑。例如，可以將非腸道注射液體制劑配制成含水聚乙二醇的溶液劑。
因此，可以將本發(fā)明化合物配制成用于非腸道給藥(例如注射如推注或連續(xù)輸注)的制劑，并與添加的防腐劑一起以安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液的單位劑量形式或多劑量容器形式提供。該組合物可采取油性或水性載體的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，并可以含有各種制劑成分如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分還可以是粉末形式，其通過將無菌固體進(jìn)行無菌分離或者通過溶液凍干而獲得，在使用前將其與適宜的載體如無菌、無熱原的水進(jìn)行配制。
適合口服使用的水溶液劑可通過將活性組分溶解在水中，并根據(jù)需要加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備得到。
適合口服使用的水混懸劑可通過將細(xì)分活性組分分散在含粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或公知的其它助懸劑的水中而制備得到。
還包括打算在臨用之前轉(zhuǎn)化為口服給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。這樣的液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。除活性組分之外，這類制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
為了局部施用至表皮，可將本發(fā)明化合物配制成軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩⒒蛲钙べN劑。例如，軟膏劑和霜?jiǎng)┛蛇m宜水性或油性基質(zhì)外加適宜的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可適宜水性或油性基質(zhì)配制，且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適合在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)、通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠中含有活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含有活性成分的軟錠劑(pastilles)；以及在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
可將溶液劑或混懸劑用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接施用至鼻腔。所述組合物可以單劑量或多劑量形式提供。
呼吸道給藥也可以借助氣霧劑實(shí)現(xiàn)，其中將活性成分與適宜的推進(jìn)劑一起提供在加壓包裝中，適宜的推進(jìn)劑包括含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。氣霧劑還可適當(dāng)含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可通過配備計(jì)量閥來控制。
或者，活性成分也可以干粉形式提供，例如化合物在適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物形式。適宜地，將粉末載體在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式呈現(xiàn)，例如以膠囊劑或藥筒(如明膠的膠囊劑或藥筒)形式，或者以粉末可借助吸入器從中給藥的泡罩包裝形式。
在打算用于呼吸道給藥的組合物包括鼻內(nèi)用組合物中，通常化合物具有小的粒徑，例如為5微米或更小的數(shù)量級(jí)。這樣的粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的方法例如通過微粉化獲得。
需要時(shí)，可以應(yīng)用適合使活性成分緩慢釋出的組合物。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。按照這種形式，制劑被細(xì)分為含有適量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑如包裝片劑、膠囊劑，以及小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式還可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者是適當(dāng)數(shù)量的這些劑型的任意包裝形式。
用于口服給藥的片劑或膠囊劑和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)輸注液是優(yōu)選的組合物。
關(guān)于制劑和給藥技術(shù)的更詳細(xì)資料可以在最新版的Reminaton′sPharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co.Easton，PA)上找到。
治療有效劑量指的是可改善癥狀或病癥的活性成分的用量。治療效力及毒性反應(yīng)例如ED50及LD50可在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中通過標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)程序予以測定。治療效果與毒性作用之間的劑量比為治療指數(shù)，可以比例LD50/ED50表示。優(yōu)選具有大的治療指數(shù)的藥物組合物。
施用的劑量當(dāng)然必須針對(duì)所治療的個(gè)體的年齡、體重和病癥、以及給藥途徑、劑量形式及給藥方案、以及期望的結(jié)果而小心調(diào)整，確切的劑量當(dāng)然應(yīng)該由醫(yī)師決定。
實(shí)際劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)及嚴(yán)重程度，且在醫(yī)師的判斷范圍之內(nèi)，它可以根據(jù)本發(fā)明具體情形對(duì)劑量的反應(yīng)改變而改變，以獲得所需的治療效果。然而，目前預(yù)期含有約0.1至約500mg、優(yōu)選約1至約100mg、更優(yōu)選約1至約10mg的活性成分/單劑量的藥物組合物對(duì)于治療性治療是合適的。
活性成分每天可以給藥一劑或數(shù)劑。在某些情況中，低至0.1μg/kg(靜脈內(nèi))及1μg/kg(口服)的劑量可以獲得令人滿意的結(jié)果。目前認(rèn)為劑量范圍的上限是約10mg/kg(靜脈內(nèi))及100mg/kg(口服)。優(yōu)選范圍為約0.1μg/kg至約10mg/kg/日(靜脈內(nèi))，且從約1μg/kg至約100mg/kg/日(口服)。
治療方法在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防或緩解活的動(dòng)物體、包括人的疾病、障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)調(diào)節(jié)SK通道有應(yīng)答，所述方法包括向有該需要的活的動(dòng)物體、包括人施用有效量的本發(fā)明化合物。
目前預(yù)期適宜的劑量范圍是每日0.1-1000mg、每日10-500mg、特別是每日30-100mg，這通常取決于確切的給藥方式、給藥形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥、所涉及的患者及所涉及患者的體重、以及負(fù)責(zé)醫(yī)師或獸醫(yī)的偏好及經(jīng)驗(yàn)。
實(shí)施例參照下列的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，但是這些實(shí)施例并不意味著以任何方式對(duì)所要求保護(hù)的本發(fā)明范圍構(gòu)成限制。
通則所示步驟表示用于制備本發(fā)明化合物的一般性步驟。所用縮寫如下Ac乙?；鵇MSO二甲亞砜Et乙基mp熔點(diǎn)MW微波rt室溫THF四氫呋喃步驟A將2-氯苯并咪唑和所需胺(商購得到或者通過步驟B制備)懸浮于密閉小瓶中的乙腈中，使用微波(MW)輻射加熱至150-200℃，持續(xù)15-30分鐘。冷卻至室溫后，濾出沉淀析出的固體，由CH3CN/MeOH混合物重結(jié)晶，得到為HCl鹽的所需產(chǎn)物?；蛘撸瑢⒎磻?yīng)混合物的沉淀通過柱色譜法或者制備性LCMS純化，得到作為母體化合物的所需N-取代2-氨基苯并咪唑。
作為步驟A的實(shí)例，N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺的制備如方案1所示。
(方案1) 步驟B向酮或醛的MeOH溶液中加入O-甲基羥胺鹽酸鹽，同時(shí)在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮。將該粗品肟溶解于干燥THF中，逐滴加入硼烷的THF溶液。在N2和室溫下攪拌30分鐘后，反應(yīng)混合物加熱至60℃，攪拌過夜后冷卻至室溫。加入1M NaOH水溶液，混合物在60℃下加熱1小時(shí)。加入NaHCO3水溶液，溶液用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到所需胺，其按照如步驟A所述使用。該胺不經(jīng)純化即可使用或者通過柱色譜法純化后使用。
作為步驟B的實(shí)例，2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺的制備如方案2所示。
(方案2) 步驟C向2-氨基苯并咪唑和相應(yīng)醛的CH3CN溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉和催化量的AcOH。反應(yīng)混合物通過在100℃MW輻射加熱30分鐘。加入NaHCO3水溶液，混合物攪拌后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮后通過制備性LCMS純化，得到作為母體化合物的所需N-取代2-氨基苯并咪唑。
作為步驟C的實(shí)例，N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺的制備如方案3所示。
(方案3) 步驟D將異氰酸酯(通過將相應(yīng)的胺與硫光氣反應(yīng)制備)和被適當(dāng)取代的苯二胺在干燥的二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)至干。然后將所得到的硫脲通過例如柱色譜法純化，或者作為粗產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)。然后，將該硫脲溶解于THF中，加入偶聯(lián)試劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，在回流溫度下攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液，溶液用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到粗產(chǎn)物2-氨基苯并咪唑，其接下來通過柱色譜法或制備性LCMS純化。
作為步驟D的實(shí)例，N-[5，7-雙(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺的制備如方案4所示。
(方案4) 實(shí)施例1N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺標(biāo)題化合物由2-氨基苯并咪唑和2，2-二苯基乙醛通過步驟C或者由2-氯苯并咪唑和2，2-二苯基乙基胺通過步驟A制備得到。對(duì)于后者，將粗產(chǎn)物通過用EtOAc/MeOH重結(jié)晶純化，并分離得到HCl鹽(白色固體，mp 153.5-154.5℃)。MS(ES+)m/z 314([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ4.14(m，2H)，4.39(t，1H)，7.18-7.44(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。
實(shí)施例2N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺(通過步驟B由2，2-雙(4-氟苯基)乙醛制備)通過步驟A(20分鐘、170℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 155-157℃)。MS(ES+)m/z 350([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ3.90(m，2H)，4.46(t，1H)，6.50(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.07-7.18(m，6H)，7.35-7.42(m，4H)，10.5(s，1H)。
實(shí)施例3N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺(通過步驟B由2，2-雙(4-氯苯基)乙醛制備)通過步驟A(20分鐘、170℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 189-190℃)。MS(ES+)m/z 382([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ3.91(m，2H)，4.47(t，1H)，6.52(m，1H)，6.81-6.90(m，2H)，7.06-7.18(m，2H)，7.33-7.36(m，8H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例4N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和3，3-二苯基丙基胺通過步驟A制備得到。向反應(yīng)混合物中加入稀HCl水溶液和CH2Cl2。由CH2Cl2相過濾分離得到沉淀物，得到為HCl鹽的純凈形式的標(biāo)題化合物(mp136.5-137.5℃)。MS(ES+)m/z 328([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ2.43(m，2H)，3.28(m，2H)，4.15(t，1H)，7.15-7.35(m，14H)，9.00(m，1H)，12.7(br s，1H)。
實(shí)施例5N-(苯并咪唑-2-基)-茚滿基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基茚滿通過步驟A(15分鐘、200℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 195.5-197℃)。MS(ES+)m/z 250([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.90(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.36(m，1H)，6.82-6.97(m，3H)，7.11-7.31(m，6H)，10.70(s，1H)。
實(shí)施例6N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚滿基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和2-氨基茚滿通過步驟A(15分鐘、150℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 246-249℃)。MS(ES+)m/z 250([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ2.91(dd，2H)，3.29(dd，2H)，4.35(m，1H)，6.80-6.92(m，3H)，7.10-7.17(m，4H)，7.22-7.25(m，2H)，10.60(s，1H)。
實(shí)施例7N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚滿(通過步驟B由5-氟-1-茚滿酮制備)通過步驟A(30分鐘、170℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 207-208℃)。MS(ES+)m/z 268([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.93(m，1H)，2.55(m，1H)，2.82(m，1H)，2.97(m，1H)，5.32(m，1H)，6.80-6.99(m，4H)，7.05-7.15(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例8N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-氯茚滿(通過步驟B由5-氯-1-茚滿酮制備)通過步驟A(30分鐘、170℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 242-243℃)。MS(ES+)m/z 284([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.55(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.32(m，1H)，6.81-6.97(m，3H)，7.10-7.21(m，3H)，7.26-7.33 (m，2H)，10.8(s，1H)。
實(shí)施例9N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1-氨基-5-溴茚滿(通過步驟B由5-溴-1-茚滿酮制備)通過步驟A(30分鐘、170℃)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 242-243℃)。MS(ES+)m/z 328([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.92(m，1H)，2.50(m，1H)，2.83(m，1H)，2.95(m，1H)，5.35(m，1H)，6.82-7.02(m，3H)，7.12-7.35(m，4H)，7.46(s，1H)，10.7(s，1H)。
實(shí)施例10N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基(naphtyl)胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(10分鐘、170℃，接著15分鐘、200℃)制備得到。產(chǎn)物由粗反應(yīng)混合物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 230-234℃)。MS(ES+)m/z 264([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.82(m，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.01-2.09(m，1H)，2.70-2.85(m，2H)，5.04(m，1H)，7.01-7.05(m，2H)，7.12-7.28(m，5H)，7.33-7.37(m，1H)，8.05(br s，1H)。
實(shí)施例11N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和二苯甲基胺通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp255-258℃)。MS(ES+)m/z 300([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.75-7.65(m，15H)，10.5(s，1H)。
實(shí)施例12N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和4-氯二苯甲基胺HCl通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 180-184℃)。MS(ES+)m/z 334([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.18(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.20-7.40(m，9H)，7.66(d，1H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例13N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和4，4’-二氯二苯甲基胺(通過步驟B由4，4’-二氯二苯甲酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 176-180℃)。MS(ES+)m/z 368([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.19(d，1H)，6.82-6.90(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.40(s，8H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例14N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和4，4’-二氟二苯甲基胺(通過步驟B由4，4’-二氯二苯甲酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 241-243℃)。MS(ES+)m/z 336([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ6.20(d，1H)，6.80-6.91(m，2H)，7.09-7.20(m，6H)，7.38-7.43(m，4H)，7.69(d，1H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例15N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和外消旋6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基胺(通過步驟B由1-苯并環(huán)庚酮(benzosuberone)制備)通過步驟A(在甲苯中回流2天)制備得到。產(chǎn)物由粗反應(yīng)混合物通過制備性LCMS分離，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 203-205℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.39(m，1H)，1.65-2.02(m，5H)，2.83-2.97(m，2H)，5.03(t，1H)，6.77-6.89(m，2H)，7.05-7.29(m，7H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例16(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和(R)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(40分鐘、170℃)制備得到。濾出產(chǎn)物后用乙腈洗滌，得到為HCl鹽的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 264-265℃)。MS(ES+)m/z 264([M+1]+，100)。
實(shí)施例17(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和(S)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺通過步驟A(在甲苯中回流2天)制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS純化，加入HCl，分離得到HCl鹽(白色固體，mp 257-258℃)。MS(ES+)m/z264([M+1]+，100)。
實(shí)施例18N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由2-甲基-1-四氫萘酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過柱色譜法分離，得到為游離堿和立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 256-257℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實(shí)施例19N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由5，7-二甲基-1-四氫萘酮制備)通過步驟A(60分鐘、170℃，接著20分鐘、200℃)制備得到。產(chǎn)物通過重結(jié)晶純化，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 250-252℃)。MS(ES+)m/z 292([M+1]+，100)。
實(shí)施例20N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由4-甲基-1-四氫萘酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過重結(jié)晶分離，得到為HCl鹽且立體異構(gòu)體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 276℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實(shí)施例21N-[5，7-雙(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由3，5-雙(三氟甲基)-1，2-二氨基苯和1-異硫氰酸根合(isothiocyanato)-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D制備得到。標(biāo)題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離堿和對(duì)映體混合物形式(固體，分解＞240℃)。MS(ES+)m/z 400([M+1]+，100)。
實(shí)施例22(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由3，4-二氨基甲苯和(R)-1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D制備得到。標(biāo)題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離堿形式(白色固體，mp 91-93℃)。MS(ES+)m/z 278([M+1]+，100)。
實(shí)施例23(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由4，5-二甲基苯二胺和(R)-1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D制備得到。標(biāo)題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離堿形式(固體，mp 121-124℃)。MS(ES+)m/z 292([M+1]+，100)。
實(shí)施例24N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由4-氟苯二胺和1-異硫氰酸根合-1，2，3，4-四氫萘通過步驟D制備得到。標(biāo)題化合物通過柱色譜法分離，得到其游離堿和對(duì)映體混合物形式(固體，mp 220-221℃)。MS(ES+)m/z 282([M+1]+，100)。
實(shí)施例25N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由7-氯-1-四氫萘酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過制備性LCMS純化，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體)。MS(ES+)m/z 298([M+1]+，100)。1NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.95(m，3H)，2.02-2.09(m，1H)，2.67-2.80(m，2H)，5.00(m，1H)，6.82-7.18(m，8H)，10.6(s，1H)。
實(shí)施例26N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺標(biāo)題化合物由2-氯苯并咪唑和7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺(通過步驟B由7-氟-1-四氫萘酮制備)通過步驟A制備得到。產(chǎn)物通過柱色譜法純化，得到為游離堿和對(duì)映體混合物的標(biāo)題化合物(白色固體，mp 181℃)。MS(ES+)m/z 282([M+1]+，100)。
權(quán)利要求
1.式I的2-氨基苯并咪唑衍生物 或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽，其中R1表示氫或烷基；R2表示氫、烷基或烷氧基；R3表示選自下述的含環(huán)基團(tuán) 其中m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；以及其中R3的環(huán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下述的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基；R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2表示氫。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示1，2，3，4-四氫-萘基，其中該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示茚滿基，其中芳香部分任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基，其中該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R3表示 其中兩個(gè)苯基環(huán)彼此獨(dú)立地任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基和烷氧基中的取代基取代。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5表示氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-二苯基乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氟苯基)乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2，2-雙(4-氯苯基)乙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-3，3-二苯基丙基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-氟-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-氯-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5-溴-1-茚滿基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-氯二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氯二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4，4’-二氟二苯甲基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基胺；(R)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(S)-N-(苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-5，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-[5，7-雙(三氟甲基)苯并咪唑-2-基]-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5-甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；(R)-N-(5，6-二甲基苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(5-氟苯并咪唑-2-基)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；N-(苯并咪唑-2-基)-7-氟-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺；或其可藥用鹽。
10.藥物組合物，其含有治療有效量的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
11.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽在制備藥物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用途，用于制備治療、預(yù)防或緩解哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或障礙或病癥的藥物組合物，所述疾病、障礙或病癥對(duì)調(diào)節(jié)SK通道有應(yīng)答。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中所述對(duì)調(diào)節(jié)SK通道有應(yīng)答的疾病、障礙或病癥是失神發(fā)作、記憶喪失加重、阿爾茨海默氏病、心絞痛、心律失常、哮喘、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、注意力缺陷、禿頭、雙相性精神障礙、膀胱興奮過度、膀胱流出梗阻、膀胱痙攣、腦腫瘤、大腦缺血、慢性阻塞性肺病、癌癥、心血管病癥、認(rèn)知功能障礙、結(jié)腸炎、便秘、抽搐、冠狀動(dòng)脈痙攣、冠心病、囊性纖維化、癡呆、抑郁、II型糖尿病、痛經(jīng)、癲癇、胃腸功能紊亂、胃食管反流障礙、胃腸道運(yùn)動(dòng)不足障礙、胃腸蠕動(dòng)不足、聽力喪失、高胰島素血癥、高血壓、免疫抑制、炎性腸病、炎性疼痛、間歇性跛行、腸易激綜合征、缺血、缺血性心臟病、學(xué)習(xí)缺陷、男性勃起功能障礙、躁狂型抑郁、記憶缺失、偏頭痛、情感障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、肌纖維顫搐、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)失調(diào)、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)障礙、發(fā)作性睡病、神經(jīng)性疼痛、疼痛、帕金森氏病、多囊性腎病、術(shù)后腸梗阻、早產(chǎn)、精神病、精神障礙、腎病、Reynaud’s疾病、鼻溢、分泌性腹瀉、癲癇發(fā)作、Sjorgren’s綜合征、睡眠性呼吸暫停、痙攣狀態(tài)、睡眠障礙、中風(fēng)、外傷性腦損傷、三叉神經(jīng)痛、尿失禁、泌尿生殖障礙、血管性痙攣、視力喪失或者口干燥癥。
14.治療、預(yù)防或緩解的活的動(dòng)物體、包括人疾病或障礙或病癥的方法，所述疾病、障礙或病癥對(duì)調(diào)節(jié)SK通道有應(yīng)答，所述方法包括向有該需要的活的動(dòng)物體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物、或任意其異構(gòu)體或其異構(gòu)體的任意混合物、或其可藥用鹽的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作低電導(dǎo)鈣－活化鉀通道(SK通道)調(diào)節(jié)劑的新2－氨基苯并咪唑衍生物。本發(fā)明其它方面還涉及這些化合物在治療方法中的用途以及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1989109SQ200580024182
公開日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月5日
發(fā)明者U·S·瑟倫森, L·托伊貝爾, D·彼得斯, D·施特勒貝克, T·H·約翰森, K·S·尼爾森, P·克里斯托弗森 申請(qǐng)人:神經(jīng)研究公司