專利名稱：藥物懸浮液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了包含一種或多種藥物活性化合物懸浮液的水性口服液態(tài)藥物組合物。該組合物特別適于減輕小兒患者的傷風(fēng)、咳嗽、流感、發(fā)熱、頭痛、疼痛、身體痛、偏頭痛和過(guò)敏癥狀。
背景技術(shù)：
為患者提供了多種劑型的經(jīng)口給予藥物組合物，包括固體形式(例如膠囊、膠囊形囊片劑或片劑)和液體形式(例如溶液、乳狀液或懸浮液)。以固體形式給予的藥物組合物通常用來(lái)整個(gè)吞下。兒童、老年人和包括傷殘或無(wú)能力患者在內(nèi)的很多其他人經(jīng)常難于吞咽藥片或膠囊。對(duì)包括小兒和老年患者在內(nèi)的很多這類患者而言，優(yōu)選液體劑型，因?yàn)槠湟子谕萄省?br> 文獻(xiàn)中業(yè)已闡述藥物可接受液態(tài)賦形劑懸浮液系統(tǒng)。舉例而言，Singh等在美國(guó)專利第5,759,579號(hào)中闡述了用于懸浮固態(tài)藥物活性化合物的黃原膠與羥丙基甲基纖維素液態(tài)賦形劑。Blase等在美國(guó)專利第5,272,137號(hào)和第5,409,907號(hào)中闡述了基本上為水溶性的藥物活性物質(zhì)對(duì)乙酰氨基酚的液態(tài)懸浮液系統(tǒng)，并提出權(quán)利要求。
盡管已知這類懸浮液，但該已知系統(tǒng)經(jīng)常表現(xiàn)出不可逆凝聚和/或相分離這種不合需要的特性，尤其是在使用在水中具有有限溶解性的藥物活性物質(zhì)時(shí)。因此，對(duì)于適于基本上不溶于水的藥物活性物質(zhì)的懸浮液系統(tǒng)而言，需要有降低發(fā)生不可逆凝聚和/或相分離傾向的液態(tài)賦形劑懸浮液系統(tǒng)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含懸浮系統(tǒng)的口服液態(tài)藥物組合物，其于優(yōu)選實(shí)施方案中包含水性組合物，包括存于水性基質(zhì)(或″水性介質(zhì)″)中的約0.1g/100mL到約1.0g/100mL黃原膠和約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉，和基本上不溶于水(或水性基質(zhì))的至少一種藥物活性物質(zhì)(本文也稱為″至少一種藥物活性化合物″或″至少一種第一藥物活性物質(zhì)″)。該懸浮系統(tǒng)本文也稱為″基于水的懸浮系統(tǒng)″或″水性組合物″。
藥物活性物質(zhì)懸浮于水性組合物中，采用密度調(diào)節(jié)劑來(lái)平衡或讓?xiě)腋〗M分(通常為藥物活性物質(zhì))的真密度與懸浮介質(zhì)比重匹配。在例示性實(shí)施方案中，密度調(diào)節(jié)劑包含約10g/100mL到約50g/100mL甘油和約10g/100mL到約50g/100mL山梨醇。也可選擇常規(guī)糖類和/或其他多元醇用于密度調(diào)節(jié)。然而，在某些實(shí)施方案中，優(yōu)選制備無(wú)糖組合物，以避免使用常規(guī)糖類。液態(tài)藥物組合物中可任選包括約0.1g/100mL到約1.5g/100mL表面修飾劑(例如表面活性劑)。舉例而言，基本上不溶于水性組合物的藥物活性物質(zhì)可包括布洛芬、萘普生、酮基布洛芬或氯雷他定或其混合物。
在一實(shí)施方案中，藥用組合物可進(jìn)一步包含至少一種溶于水性組合物的第二藥物活性物質(zhì)，從而使該至少一種第二藥物活性物質(zhì)保留在水性介質(zhì)溶液中。舉例而言，該第二藥物活性物質(zhì)可包括偽麻黃堿、氯苯吡胺、右美沙芬、溴苯那敏、愈創(chuàng)甘油醚和苯海拉明中的一種或多種。
本發(fā)明提供用于制備口服液態(tài)藥物組合物的方法，包括制備懸浮系統(tǒng)，懸浮至少一種基本上不溶于該懸浮系統(tǒng)的藥物活性物質(zhì)，讓基本上不溶的藥物活性物質(zhì)的真密度與水性介質(zhì)比重匹配。懸浮系統(tǒng)可包含水性組合物，該水性組合物包括約0.1g/100mL到約0.5g/100mL黃原膠和約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉和水性介質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，該方法可進(jìn)一步包含在水性介質(zhì)中溶解至少一種可溶性藥物活性物質(zhì)和/或?qū)⒈砻嫘揎梽┘尤氲皆撍幬锝M合物中。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供其不可逆凝聚和相態(tài)分離傾向降低的口服(和水性)液態(tài)藥物組合物系統(tǒng)，并且特別適用于一種或多種基本上不溶于水的藥物活性物質(zhì)懸浮液?？诜簯B(tài)藥物組合物可進(jìn)一步包含溶于水和溶于水性媒介的藥物活性物質(zhì)。在本發(fā)明組合物中，該組合物的懸浮成分和任一溶解成分兩者基本上均一分布。藥物組合物包含懸浮系統(tǒng)、一種或多種懸浮藥物活性物質(zhì)和密度調(diào)節(jié)劑。懸浮系統(tǒng)以水性介質(zhì)中的觸變性膠質(zhì)系統(tǒng)為基礎(chǔ)，在其中充分剪切(通過(guò)振搖)使得懸浮液可流動(dòng)。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，懸浮系統(tǒng)包含存于水性基質(zhì)中的黃原膠和微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉。該組合產(chǎn)生觸變性，從而使不受干擾的基質(zhì)粘性隨時(shí)間而增加。據(jù)信粘性的這種增加可促進(jìn)貯存中的懸浮活性物質(zhì)(或多種活性物質(zhì))隨時(shí)間將流動(dòng)減少到最小。通過(guò)剪切(振搖)，可降低粘性以使該藥物產(chǎn)品易于分配。
另外，本發(fā)明進(jìn)一步提供優(yōu)選用多元醇來(lái)調(diào)配的有利條件。本發(fā)明人相信(但不希望為理論所束縛)使用多元醇可通過(guò)平衡懸浮組分的真密度與懸浮介質(zhì)比重，可促進(jìn)懸浮液的穩(wěn)定。據(jù)信懸浮藥物活性物質(zhì)的移動(dòng)可隨時(shí)間減少到最小。用于本發(fā)明實(shí)踐的優(yōu)選多元醇為甘油和山梨醇的混合物。山梨醇可為純的形式或?yàn)樯嚼娲既芤?，例?0％山梨醇水溶液。同樣，可使用純甘油或甘油水溶液，例如96％甘油水溶液。可單用常規(guī)糖類例如甘蔗糖或蔗糖、果糖或玉米糖漿或與其他糖類和/或多元醇組合用作為密度調(diào)節(jié)劑。然而，在計(jì)劃給予幼兒或糖尿病老年患者的實(shí)施方案中，優(yōu)選避用常規(guī)糖類。
在某些實(shí)施方案中，將表面修飾劑例如表面活性劑用于藥物組合物以修飾懸浮成分表面。這類表面修飾據(jù)信可促進(jìn)懸浮粒子不可逆凝聚的減少。
可使用基于水的懸浮系統(tǒng)來(lái)懸浮一種或多種基本上不溶于水或水性介質(zhì)的藥物活性化合物。在某些實(shí)施方案中，水性懸浮系統(tǒng)可懸浮一種或多種基本上不溶性藥物活性化合物，并且進(jìn)一步包含一種或多種溶于水和溶于水性介質(zhì)的其他藥物活性化合物。在本發(fā)明藥物組合物中，藥物活性化合物(即活性成分)(既有基本上不溶性懸浮活性成分又有任何溶于水性介質(zhì)的可溶活性成分)可分布在藥物組合物中形成基本上均勻分布的活性成分。
如本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求所用，基本上不溶于水性組合物的藥物活性物質(zhì)包括布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、塞來(lái)昔布、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸(Diclofenac)、吡羅昔康和美洛昔康(Meloxican)。對(duì)于沒(méi)有列入該清單的藥物活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)，基本上不溶于水性組合物的藥物活性物質(zhì)是指由Merck索引標(biāo)示為相對(duì)不溶或不溶于水的藥物活性物質(zhì)。
標(biāo)示為溶于水性組合物的藥物活性物質(zhì)包括非索非那定(Fexofenadine)(HCl鹽)、氯苯吡胺(馬來(lái)酸鹽)、溴苯那敏(馬來(lái)酸鹽)、苯海拉明(HCl、檸檬酸鹽)、西替利嗪(Cetirizine)(HCl鹽)、卡比沙明(Carbinoxamine)(馬來(lái)酸鹽)、氯雷他定、地氯雷他定、愈創(chuàng)甘油醚、偽麻黃堿(HCl、硫酸鹽)、苯丙醇胺(HCl鹽)、麻黃堿(HCl、硫酸鹽)、右美沙芬(HBr鹽)、可待因(磷酸鹽)和氫可酮(酒石酸氫鹽)。對(duì)于沒(méi)有列入該清單的藥物活性物質(zhì)來(lái)說(shuō)，可溶藥物活性物質(zhì)是指由Merck索引標(biāo)示為溶于水的藥物活性物質(zhì)。
除非另外指出，否則以g/100mL標(biāo)示的量是指每100毫升藥物組合物中的克數(shù)。舉例而言，10g/100mL布洛芬是指100mL口服液態(tài)藥物組合物中的10g布洛芬。標(biāo)示mg/5mL是指每5毫升藥物組合物中的毫克數(shù)。舉例而言，標(biāo)示10mg/5mL布洛芬是指5毫升組合物中可存在10mg布洛芬。優(yōu)選劑量單位為5mL，根據(jù)年齡和體重以單劑量單位或其倍數(shù)給予患者。
術(shù)語(yǔ)″介質(zhì)密度匹配″(或″密度匹配″)是指平衡組合物中懸浮成分(組分)的真密度與懸浮介質(zhì)比重。用可由一種或多種成分組成的″密度調(diào)節(jié)劑″可完成密度匹配。通常，測(cè)定懸浮成分的所期望的量和其密度，通過(guò)計(jì)算來(lái)確定將介質(zhì)比重調(diào)節(jié)為與懸浮化合物密度匹配所需要的密度調(diào)節(jié)劑的量。計(jì)算密度和比重為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。在某些情況下，需要進(jìn)行密度和比重測(cè)量，此為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉，并且使用得到的信息進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)調(diào)節(jié)密度調(diào)節(jié)劑成分的量和/或水量，以校正所計(jì)算的理論量與組合物所表現(xiàn)出的實(shí)際性質(zhì)之間的偏差。
在一示例性實(shí)施方案中，用密度調(diào)節(jié)劑山梨醇或山梨醇/水溶液和甘油或甘油/水溶液，并同時(shí)調(diào)節(jié)組合物中的水量來(lái)完成密度匹配。對(duì)其中布洛芬為基本上不溶性藥物活性劑的代表性實(shí)例而言，用水∶山梨醇(70％水溶液)∶甘油(水中96％)比率為約5.6∶2∶3來(lái)達(dá)到所需的密度匹配。
在某些實(shí)施方案中，丙二醇可與山梨醇和/或甘油聯(lián)合用于密度平衡。盡管在本發(fā)明某些實(shí)施方案中多元醇而不是常規(guī)糖類為優(yōu)選，但常規(guī)糖類、糖類混合物或糖類與其他多元醇的混合物可用于本發(fā)明?！迕芏日{(diào)節(jié)劑″包含包括水在內(nèi)的該成分或這類成分(通常一種或多種多元醇)，將其加入以達(dá)到密度匹配。
″微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉″是指干燥的共沉淀的纖維素和羧甲基纖維素鈉微晶。微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉為可用于本發(fā)明實(shí)踐的微晶纖維素共沉淀的典型實(shí)例。
本發(fā)明懸浮系統(tǒng)為包括黃原膠和/或微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉摻入其中的基于水性基質(zhì)的系統(tǒng)。盡管黃原膠或微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉可單獨(dú)用于本發(fā)明實(shí)踐，但在優(yōu)選實(shí)施方案中組合使用。適用于本發(fā)明的黃原膠為高分子量多糖，例如由野油菜黃單胞菌(Xanthamonas capestris)產(chǎn)生的黃原膠。黃原膠為市售商品，可從(例如)下列制造商得到Rhodia公司，商標(biāo)為RhodigelTM和Merck分部的KelcoTM。藥用級(jí)RhodigelTM80是一種適用于本發(fā)明實(shí)踐的具體商品的舉例。
黃原膠以約0.1g/100mL到約1.0g/100mL的量存在于液態(tài)藥物組合物中。更優(yōu)選黃原膠以約0.1g/100mL到約0.3g/100mL的量存在，最優(yōu)選使用約0.2g/100mL的黃原膠。優(yōu)選在其他成分加入膠系統(tǒng)之前將該膠分散于甘油并與在水中水合。
適用于本發(fā)明實(shí)踐的微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉為共沉淀的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉包含約8％重量到約19％重量范圍內(nèi)的羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選約8％到約15％重量的羧甲基纖維素鈉。
微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉可購(gòu)買(mǎi)到，例如購(gòu)自FMC商標(biāo)為AvicelTM。合適的AvicelsTM包括但不限于AvicelTMCL-611；AvicelTMRC-581；及AvicelTMRC-591。對(duì)于用于該懸浮系統(tǒng)而言，AvicelTMCL-611為優(yōu)選AvicelTM。
口服藥物組合物優(yōu)選包含約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉，更優(yōu)選約1g/100mL到約2g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉，最優(yōu)選約1.5g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉。當(dāng)與黃原膠組合使用時(shí)，優(yōu)選所用微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉重量為所用黃原膠重量的約5到約10倍，當(dāng)組合使用時(shí)更優(yōu)選微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉重量為黃原膠重量的約7.5倍。
用于本發(fā)明實(shí)踐的藥物活性化合物包括非甾體抗炎藥物(NSAIDS)、抗組胺劑、解充血藥、止咳藥、祛痰劑和止痛藥，例如對(duì)乙酰氨基酚和phencetin。摻入的藥物活性化合物的量為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)劑量。另外，對(duì)意欲用于美國(guó)的藥物組合物來(lái)說(shuō)，藥物活性物質(zhì)的量?jī)?yōu)選遵守關(guān)于這類化合物劑量的可適用FDA規(guī)章。
可用于本發(fā)明實(shí)踐的非甾體抗炎藥物(NSAIDS)包括但不限于丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、舒洛芬、氟洛芬和芬布芬；乙酸衍生物，例如托美丁鈉、佐美酸、舒林酸和消炎痛；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸和甲氯胺苯酸鈉；聯(lián)苯羧酸衍生物，例如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類，例如吡羅昔康、濕痛喜康、伊索昔康。
用于本發(fā)明實(shí)踐的抗組胺劑(連同其優(yōu)選鹽形式)包括但不限于氯苯吡胺(馬來(lái)酸鹽)、溴苯那敏(馬來(lái)酸鹽)；右旋氯苯吡胺(馬來(lái)酸鹽)、右旋溴苯那敏(馬來(lái)酸鹽)、曲普利啶(HCl鹽)、苯海拉明(HCl鹽)、多西拉敏(琥珀酸鹽)、曲吡那敏(HCl鹽)、賽庚啶(HCl鹽)、溴苯海拉明(HCl鹽)、苯茚胺(酒石酸鹽)、比拉明(馬來(lái)酸，單寧酸鹽)、阿扎他啶(馬來(lái)酸鹽)；阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明(馬來(lái)酸鹽)、地氯雷他定、氯雷他定、咪唑斯汀和特非那定。
用于本發(fā)明實(shí)踐的止咳藥(連同其優(yōu)選鹽形式)包括但不限于咳美芬(衣地酸鹽)、右美沙芬(HBr鹽)、可待因(磷酸、硫酸鹽)和氫可酮。
用于本發(fā)明實(shí)踐的解充血藥(連同其優(yōu)選鹽形式)包括但不限于偽麻黃堿(HCl)、麻黃堿(HCl、硫酸鹽)、去氧腎上腺素(酒石酸氫鹽、單寧酸鹽、HBr鹽、HCl鹽)和苯丙烯醇胺(HCl鹽)。
可用于本發(fā)明實(shí)踐的祛痰劑(連同其優(yōu)選鹽形式)包括但不限于萜品醇、愈創(chuàng)甘油醚(丙三醇、愈創(chuàng)木酚鹽)、鉀(碘化物、檸檬酸鹽)和愈創(chuàng)木酚磺酸鉀。
可用于本發(fā)明實(shí)踐的Cox 2抑制劑包括塞來(lái)昔布、羅非考昔和伐地考昔。
基本上不溶和可懸浮于本發(fā)明懸浮系統(tǒng)的其他藥物活性物質(zhì)包括萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康和美洛昔康。
在上述藥物活性化合物中，尤其優(yōu)選那些下面提出來(lái)的藥物組合物連同其包含于權(quán)利要求的藥物組合物的優(yōu)選范圍。
布洛芬可以高達(dá)約每100mL 3克的量使用。優(yōu)選布洛芬以介于約1g/100mL與約3g/100mL之間的量存在。最優(yōu)選布洛芬以約2g/100mL藥物組合物的量存在。
萘普生可以約1g/100mL到約5g/100mL藥物組合物的量來(lái)使用。當(dāng)萘普生用于藥物組合物時(shí)，優(yōu)選以介于約2g/100mL與約3g/100mL藥物組合物之間的量存在。
氯苯吡胺可以介于約0.01g/100mL與約0.05g/100mL之間的量用于藥物組合物。當(dāng)氯苯吡胺藥物用于藥物組合物時(shí)，優(yōu)選以約0.01g/100mL到0.03g/100mL的量存在。
偽麻黃堿可以介于約0.1g/100mL與約0.6g/100mL懸浮液之間的量用于藥物組合物。當(dāng)偽麻黃堿用于組合物時(shí)，優(yōu)選以約0.2g/100mL到約0.4g/100mL藥物組合物的量存在。
可優(yōu)選馬來(lái)酸氯苯吡胺以約0.01g/100mL到約0.03g/100mL的量用于藥物組合物。
可優(yōu)選馬來(lái)酸溴苯那敏以約0.01g/100mL到約0.03g/100mL的量用于藥物組合物。
可優(yōu)選氫溴酸右美沙芬以約0.05g/100mL到約0.250g/100mL的量用于藥物組合物。
可優(yōu)選苯海拉明以約0.10g/100mL到約0.40g/100mL的量用于藥物組合物。
藥物活性化合物優(yōu)選N.F.(美國(guó)國(guó)家處方)或U.S.P.(美國(guó)藥典)級(jí)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員所知賦形劑可用于本發(fā)明實(shí)踐。這類賦形劑可包括但不限于濕潤(rùn)劑例如甘油和丙二醇、去泡劑、緩沖劑、電解質(zhì)、防腐劑例如苯甲酸鈉和依地酸二鈉、甜味劑、遮味劑和各種矯味劑和著色劑。優(yōu)選使用″非糖″甜味劑，例如優(yōu)選避用諸如甘蔗糖或蔗糖和玉米糖漿或果糖等常規(guī)糖類。優(yōu)選甜味劑包括三氯半乳蔗糖、乙酰舒泛K、糖精鈉和山梨醇。多元醇要達(dá)到計(jì)劃用作賦形劑的程度，例如這種使用應(yīng)該解決密度匹配，通常不需要加入不能解決介質(zhì)密度匹配的多元醇。
合適矯味劑實(shí)例包括但不限于天然和人造矯味劑，例如薄荷(即胡椒薄荷等等)、薄荷醇、桂皮、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、泡泡糖、既有人造又有天然果味矯味劑(即櫻桃、葡萄、柑桔、草莓等等)和其兩種或多種組合。矯味劑一般作為懸浮液的少量成分以為組合物提供有效量的美味矯味劑來(lái)提供。通常，矯味劑以介于每100ml組合物約0克到約5克范圍內(nèi)的量存在。
用于本發(fā)明的防腐劑包括但不限于苯甲酸鈉、山梨酸鉀、依地酸鹽(也稱為乙二胺四乙酸或EDTA鹽，例如依地酸二鈉)苯扎氯銨(benzaldionium chloride)和羥基苯甲酸(例如間羥基苯甲酸甲酯、間羥基苯甲酸乙酯、間羥基苯甲酸丙酯、間羥基苯甲酸丁酯)。上面列舉的防腐劑為舉例說(shuō)明，但每一配方中的每一種防腐劑應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上來(lái)評(píng)估，以確保防腐劑的相容性和功效。評(píng)估藥物配方中防腐劑功效的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。苯甲酸鈉和依地酸二鈉為目前優(yōu)選防腐劑組分。
防腐劑一般以每100ml藥物組合物最高達(dá)1克的量存在。優(yōu)選防腐劑以介于約0.1g/100mL到約0.4g/100mL組合物范圍內(nèi)的量存在。通常，防腐劑苯甲酸鈉應(yīng)以介于約0.2g/100mL到約0.3g/100mL組合物范圍內(nèi)的量存在。苯甲酸鈉通常以約0.25g/100mL組合物的量使用。
也可將著色劑摻入藥物組合物中為組合物提供吸引人的顏色。著色劑的選擇應(yīng)該避免與懸浮液中的其他組分不相容。合適著色劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
通常，在制造藥物組合物過(guò)程中將水分與各種成分分部分加入。在制備藥物組合物過(guò)程中，據(jù)信加入的水量在三種情況下尤其重要。當(dāng)將可溶性活性成分和可溶性鹽加入以使它們?nèi)芙鈺r(shí)應(yīng)該得到足量的水，在與密度調(diào)節(jié)劑聯(lián)用以達(dá)到介質(zhì)密度匹配時(shí)應(yīng)該得到足量的水，水合水溶性/分散性膠時(shí)應(yīng)該得到足量的水。
優(yōu)選懸浮液液態(tài)部分(即懸浮介質(zhì))比重應(yīng)該與懸浮活性物質(zhì)真密度平衡。這可以通過(guò)加入密度調(diào)節(jié)劑來(lái)完成。對(duì)于典型實(shí)施例而言，可將包含約10g/100mL到約50g/100mL甘油和約10g/100mL到約50g/100mL山梨醇的密度調(diào)節(jié)劑加入到藥物組合物中，以達(dá)到所需要的密度平衡。在含有布洛芬作為基本上不溶性活性物質(zhì)的例示性實(shí)施方案中，用約30g/100mL甘油(水中96％)和20g/100mL山梨醇(70％水溶液)得到所需平衡。在某些實(shí)施方案中優(yōu)選使用多元醇、山梨醇，因?yàn)槠湟蔡峁┦菇M合物變甜的另外的優(yōu)點(diǎn)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，作為除水以外的包括于藥物組合物的液態(tài)部分的液體，用于平衡液態(tài)部分比重與真密度的包括水在內(nèi)的各成分的量可能需要調(diào)整以達(dá)到所需平衡。
任選將約0.1g/100mL到1.5g/100mL表面活性劑加到懸浮系統(tǒng)中以進(jìn)一步穩(wěn)定藥物組合物。本發(fā)明者認(rèn)為(但不希望為理論所束縛)表面活性劑可修釋?xiě)腋』钚晕镔|(zhì)表面，并促進(jìn)懸浮粒子的不可逆凝聚的降低。表面活性劑可為離子或非離子表面活性劑或其混合物。例示性表面活性劑包括但不限于聚山梨酯(吐溫)、SpansTM、togats、卵磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物和中鏈單/二甘油酯。在其中布洛芬為活性劑的例示性實(shí)施方案中，聚山梨酯80以約0.3g/100mL的量使用。
對(duì)于藥物組合物的例示性實(shí)施方案來(lái)說(shuō)，pH為約3.5到約4.5，擾動(dòng)的粘性(例如在特定條件下混合后測(cè)量的粘性)在25℃將為約1500到約4500cps。
實(shí)施例1下面實(shí)施例揭示了包含布洛芬作為基本上不溶的活性物質(zhì)的藥物組合物(其為懸浮液)和制備該組合物的方法。實(shí)施例1的懸浮液組合物提供于下面表1中
如表1標(biāo)題所指出，量以每100毫升最終組合物試樣所含克數(shù)來(lái)陳述。密度匹配通過(guò)如下步驟來(lái)完成首先在不溶性活性物質(zhì)密度與基于水的藥物的比重的基礎(chǔ)上計(jì)算密度調(diào)節(jié)劑成分的理論量，在計(jì)算量的基礎(chǔ)上制備組合物，然后實(shí)驗(yàn)測(cè)量該組合物，在實(shí)驗(yàn)測(cè)量的基礎(chǔ)上最終調(diào)整用于所需匹配介質(zhì)比重與懸浮成分真密度的密度匹配劑成分的量。在制造該組合物之前用該方法確定揭示于表1中的實(shí)施例的密度匹配劑成分的量。
通過(guò)將一部分甘油置于配有可變速攪拌器的第一個(gè)不銹鋼混合容器并且逐漸攪拌下加入黃原膠以完全分散黃原膠來(lái)制備實(shí)施例1組合物。將等份水(低于最終水量的量)加入到配有可變速攪拌器的第二個(gè)不銹鋼混合容器(主容器)，將微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉攪拌下加入以水合微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉。然后將該充分?jǐn)嚢璧母视?黃原膠和微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉/水分散液在主容器中攪拌下結(jié)合。然后加入依地酸二鈉，繼續(xù)攪拌直至組合物均一。
將山梨醇溶液(水中70％山梨醇)置于第三個(gè)配有攪拌器的不銹鋼容器中。將聚山梨酯80加入到該山梨醇溶液中并且充分?jǐn)嚢?。然后將布洛芬加入到山梨?聚山梨酯80溶液中，并且充分?jǐn)嚢枰跃鶆蚍稚⒉悸宸摇?br> 將苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、三氯半乳蔗糖微粉和著色劑溶于等份量的純水中，然后攪拌下加入到主容器內(nèi)容物中。
在加入苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、三氯半乳蔗糖和著色劑混合物后，將山梨醇/聚山梨酯80/布洛芬分散液攪拌下加入到主容器內(nèi)容物中。
在完成將山梨醇/聚山梨酯80/布洛芬分散液轉(zhuǎn)移到主容器后，混合得到的組合物，制備純水中的檸檬酸溶液，加入到主容器內(nèi)容物中。
將該實(shí)施例中的可溶性活性物質(zhì)、鹽酸偽麻黃堿和馬來(lái)酸氯苯吡胺溶于水/甘油混合物中，然后攪拌下加入到主容器內(nèi)容物中。通過(guò)將矯味劑加入到主容器內(nèi)容物中來(lái)完成實(shí)施例1組合物的制備，將足量純水加入以調(diào)整批體積到最終批大小。
在最后成分加入后，繼續(xù)再混合30分鐘，并且通過(guò)40目篩來(lái)重新循環(huán)該組合物。在包裝和/或貯存前通過(guò)真空處理來(lái)除去組合物中的空氣。
實(shí)施例2實(shí)施例2組合物提供于下面表2中
實(shí)施例2以與實(shí)施例1相似的方式制備。沒(méi)食子酸丙酯在加入水之前分散于甘油中，然后在加入到主容器之前與可溶性活性物質(zhì)組合。在將可溶性活性物質(zhì)和沒(méi)食子酸丙酯加入到主容器之后，加入矯味劑，然后接著用水調(diào)整最終體積。
盡管為了清晰理解的目的，前述發(fā)明業(yè)已以說(shuō)明和舉例的方式詳細(xì)闡述，但很明顯在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)可實(shí)行某些改變和更改。上述對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的本發(fā)明實(shí)踐方式的更改意欲包括在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種口服液態(tài)藥物組合物，所述藥物組合物包含a.包含水性組合物的懸浮系統(tǒng)，所述水性組合物包括水性介質(zhì)、約0.1g/100mL到約0.5g/100mL黃原膠和約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉；b.至少一種基本上不溶于所述水性組合物的第一藥物活性物質(zhì)；和c.密度調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種溶于所述水性組合物的第二藥物活性物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述密度調(diào)節(jié)劑包含一種或多種多元醇。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述密度調(diào)節(jié)劑包含山梨醇、甘油、丙二醇中的一種或多種或其混合物。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述密度調(diào)節(jié)劑包含10g/100mL到約50g/100mL甘油和約10g/100mL到約50g/100mL山梨醇。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含約0.1g/100mL到約1.5g/100mL表面修飾劑。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種第一藥物活性物質(zhì)選自布洛芬、酮基布洛芬、萘普生、塞來(lái)昔布、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康和其混合物。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種第一藥物活性物質(zhì)選自布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、氯雷他定和其混合物。
9.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述至少一種第二藥物活性物質(zhì)選自非索非那定HCl鹽、氯苯吡胺馬來(lái)酸鹽、溴苯那敏馬來(lái)酸鹽、苯海拉明HCl鹽、苯海拉明檸檬酸鹽、西替利嗪HCl鹽、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、氯雷他定、地氯雷他定、愈創(chuàng)甘油醚、偽麻黃堿HCl鹽、偽麻黃堿硫酸鹽、苯丙醇胺HCl鹽、麻黃堿HCl鹽、麻黃堿硫酸鹽、去氧腎上腺素、右美沙芬HBr鹽、可待因磷酸鹽和氫可酮酒石酸氫鹽和其混合物。
10.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述至少一種第二藥物活性物質(zhì)選自偽麻黃堿、去氧腎上腺素、氯苯吡胺、右美沙芬、溴苯那敏、苯海拉明和其混合物。
11.權(quán)利要求2的藥物組合物，所述藥物組合物進(jìn)一步包含約0.1g/100mL到約1.5g/100mL表面修飾劑。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述表面修飾劑為聚山梨酯。
13.一種口服液態(tài)藥物組合物，所述藥物組合物包含a.包含水性組合物的懸浮系統(tǒng)，所述水性組合物包括水性介質(zhì)、約0.1g/100mL到約0.5g/100mL黃原膠和約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉；b.至少一種懸浮于所述水性組合物中的第一藥物活性物質(zhì)；c.至少一種溶于所述水性組合物的第二藥物活性物質(zhì)；和d.密度調(diào)節(jié)劑。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述至少一種第一藥物活性物質(zhì)選自布洛芬、酮基布洛芬，萘普生、塞來(lái)昔布、羅非考昔、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、雙氯芬酸、吡羅昔康、美洛昔康和其混合物。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述至少一種懸浮的第一藥物活性物質(zhì)選自布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、氯雷他定和其混合物。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中布洛芬為所述懸浮的藥物活性物質(zhì)，并且以約1g/100mL到約3g/100mL的量存在于所述藥物組合物中。
17.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述至少一種第二藥物活性物質(zhì)選自非索非那定HCl鹽、氯苯吡胺馬來(lái)酸鹽、溴苯那敏馬來(lái)酸鹽、苯海拉明HCl鹽、苯海拉明檸檬酸鹽、西替利嗪HCl鹽、卡比沙明馬來(lái)酸鹽、氯雷他定、地氯雷他定、愈創(chuàng)甘油醚、偽麻黃堿HCl鹽、偽麻黃堿硫酸鹽、去氧腎上腺素、苯丙醇胺HCl鹽、麻黃堿HCl鹽、麻黃堿硫酸鹽、右美沙芬HBr鹽、可待因磷酸鹽和氫可酮酒石酸氫鹽和其混合物。
18.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述至少一種溶于所述水性組合物的第二藥物活性物質(zhì)選自偽麻黃堿、去氧腎上腺素、氯苯吡胺、右美沙芬、溴苯那敏、苯海拉明和其混合物。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述至少一種溶于所述水性組合物的第二藥物活性物質(zhì)包括約0.2g/100mL到約0.4g/100mL量的偽麻黃堿和約0.01g/100mL到約0.03g/100mL量的氯苯吡胺。
20.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述密度調(diào)節(jié)劑包含10g/100mL到約50g/100mL甘油和約10g/100mL到約50g/100mL山梨醇。
21.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物進(jìn)一步包含約0.1g/100mL到約1.5g/100mL的表面修飾劑。
22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述表面修飾劑為聚山梨酯。
23.一種口服液態(tài)藥物組合物，所述藥物組合物包含a.包含水性組合物的懸浮系統(tǒng)，所述水性組合物包括水性介質(zhì)，以及約0.1g/100mL到約0.5g/100mL黃原膠和約0.5g/100mL到約3.0g/100mL微晶纖維素/羧甲基纖維素鈉中的至少一種；b.至少一種基本上不溶于所述水性組合物的第一藥物活性物質(zhì)；和c.密度調(diào)節(jié)劑。
24.一種用于治療疼痛和與人類頭痛、身體痛、傷風(fēng)癥狀、流感癥狀和過(guò)敏癥狀中至少一種有關(guān)的不適的方法，所述方法包括將安全而又有效量的權(quán)利要求1、13或23的藥物組合物給予人類。
25.一種制備口服液態(tài)藥物組合物的方法，所述方法包括a.制備懸浮系統(tǒng)，所述懸浮系統(tǒng)包括水性介質(zhì)中的懸浮成分；b.懸浮至少一種基本上不溶于所述懸浮系統(tǒng)的第一藥物活性物質(zhì)；和c.使所述至少一種基本上不溶的第一藥物活性物質(zhì)和所述懸浮系統(tǒng)的懸浮成分的真密度與所述懸浮介質(zhì)比重匹配。
26.權(quán)利要求25的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述組合物真空脫氣。
27.權(quán)利要求25的方法，所述方法進(jìn)一步包括將所述水性介質(zhì)中的至少一種第二藥物活性物質(zhì)溶解于所述水性介質(zhì)中。
28.權(quán)利要求26的方法，所述方法進(jìn)一步包括將表面修飾劑加入到所述藥物組合物中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種凝聚和/或相分離傾向降低的水性口服液態(tài)藥物組合物系統(tǒng)，該系統(tǒng)特別適用于一種或多種基本上不溶于水的藥物活性物質(zhì)懸浮液。口服液態(tài)藥物組合物可進(jìn)一步包含溶于水和溶于水性介質(zhì)的藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明組合物中，懸浮的和任何溶解的活性物質(zhì)都均勻分布。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1988893SQ200580024598
公開(kāi)日2007年6月27日 申請(qǐng)日期2005年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月25日
發(fā)明者J·R·迪克森, W·馬克, A·特林默, D·耶格, A·R·阿利 申請(qǐng)人:惠氏公司