專利名稱：吲哚類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物，它們具有類固醇5α-還原酶抑制活性。
更具體，本發(fā)明涉及吲哚類，其制備及其作為睪甾酮-5α-還原酶抑制劑的應(yīng)用。
甾族激素的雄性激素類對雄性和雌性的身體特征負有不同的責任。在所有產(chǎn)生雄性激素的器官中，睪丸以最大量產(chǎn)生這些激素。這些激素在體內(nèi)過量產(chǎn)生導(dǎo)致許多不良和身體變形和病態(tài)，如，普通粉刺、脫發(fā)，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性型脫發(fā)。
由睪丸分泌的主要雄性激素是睪甾酮，且它是存在于雄性血漿中的主要雄性激素。在某些器官如前列腺和皮脂腺中雄性激素活性的主要介體是5α-還原的雄性激素。因而睪甾酮是5α-二氫睪甾酮的前激素，后者通過睪甾酮-5α-還原酶的作用在上述器官中局部形成。在許多病癥中高量二氫睪甾酮的存在使得注意焦點放在睪甾酮5α-還原酶的抑制劑的合成上。
睪甾酮5α-還原酶抑制劑也可用于治療人類前列腺癌。
本發(fā)明提供下式的化合物及其藥理上可接受的鹽，
其中X為O、NH、N(C1-C4烷基)、直接鍵連、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;
Y為亞甲基、任意被O插入的C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或為下式的基團
其中m和n各自獨立地選自0和1至5的整數(shù)，條件是m和n的和不大于5，而P為2至6的整數(shù);
R為H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;
R5為-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;
R6為
R7為生物不穩(wěn)定的酯形成基;
R8和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基;
R10、R11和R12各自獨立地選自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、鹵素和鹵代(C1-C4烷基);
R13和R14各自獨立地選自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、鹵代(C1-C6烷基)、芳基和雜芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或雜芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代;
或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)環(huán)烷烴，所述螺環(huán)烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，鹵代(C1-C6烷基)，芳基或雜芳基取代;
或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，兩者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代;
X、R13和R14定義中所用的“芳基”意指被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6?；?、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q為0或1至4的整數(shù)，任意取代的苯基;
而用于R13和R14定義中的“雜芳基”意指含有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的五或六員雜芳基，它被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、-OH或鹵代(C1-C4烷基)任意取代。
含有三個或更多碳原子的烷基和烷氧基及含有四個或更多個碳原子的烯基，酰胺基和酰基可以是直鏈或支鏈。
術(shù)語“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“生物不穩(wěn)定的酯形成基”是醫(yī)藥化學中公知的，意指形成在體內(nèi)容易斷裂而釋放其中R5為-COOH的式(Ⅰ)相應(yīng)酸的酯的基團。一些這類酯基是公知的，例如在青霉素領(lǐng)域或在血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑抗高血壓劑的情況。
其中R5為-COOR7而其中R7為C1-C6烷基的式(Ⅰ)的酯本身是類固醇5α-還原酶抑制劑，但通常其中R7為生物不穩(wěn)定的酯形成基的酯用作在口服給藥之后在體內(nèi)產(chǎn)生其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物的前體藥。這類酯也用作制備其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物的中間體。
用于這一目的的任何特定酯形成基的合適性可由普通體外或體內(nèi)酶水解研究來評價。
生物不穩(wěn)定的酯形成基的例子有烷基、酰氧烷基(包括其烷基、環(huán)烷基或芳基取代衍生物)，芳基羰氧烷基(包括其芳基取代衍生物)，芳基、芳烷基、2，3-二氫化茚基和鹵代烷基;其中酰基具有2至8個碳原子，烷基具有1至8個碳原子，而芳基意指苯基或萘基，兩者都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素取代。烷基、?；屯檠趸谶m當?shù)牡胤娇梢允侵辨溁蛑ф湹摹?br> 生物不穩(wěn)定的酯形成基的特定例子有C1-C6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基)，芐基，1-(2，2-二乙基丁酰氧基)乙基，2-乙基丙酰氧基甲基，1-(2-乙基丙酰氧基)乙基，1-(2，4-二甲基苯甲酰氧基)乙基，α-苯甲酰氧芐基，1-(苯甲酰氧基)乙基，2-甲基-1-丙酰氧基-1-丙基、2，4，6-三甲基苯甲酰氧基甲基，1-(2，4，6-三甲基苯甲酰氧基)乙基，新戊酰氧甲基、苯乙基、苯丙基、2，2，2-三氟乙基、1-或2-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基和5-(2，3-二氫化茚基)。
式(Ⅰ)化合物的藥理上可接受的鹽包括其合適的酸加成和堿鹽。
合適的酸加成鹽由酸形成，它形成無毒性鹽。其例子有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽，磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽，乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
合適的堿鹽由堿形成，它形成無毒性鹽，其例子有鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、N-芐基-N-(2-苯乙基)胺，1-金剛烷胺和二乙醇胺鹽。
優(yōu)選的堿鹽有鈉、鉀、N-芐基-N-(2-苯乙基)胺和1-金剛烷胺鹽。
合適的藥用鹽的綜述見Berge等，J.Phamn.Sci.，66，1-19(1977)。
在本發(fā)明優(yōu)選的方面，“芳基”意指任意地被最多三個取代基取代的苯基，而優(yōu)選地意指任意地被1或2個取代基取代的苯基。
在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方面，“雜芳基”意指吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，它們所有的都可任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、-OH或鹵代(C1-C4烷基)取代。
在有關(guān)本發(fā)明的前述定義中優(yōu)選地X為直接鍵連或C1-C4亞烷基。
更優(yōu)選地X為直接鍵連或亞甲基。
最優(yōu)選地X為直接鍵連。
優(yōu)選地Y為C1-C6亞烷基。
更優(yōu)選地Y為亞乙基、亞丙基或亞丁基。
最優(yōu)選地Y為亞丙基。
優(yōu)選地R為H或C1-C4烷基。
更優(yōu)選地R為H或甲基。
最優(yōu)選地R為H。
優(yōu)選地R1、R2、R3和R4分別為氫。
優(yōu)選地R5為-COOH或-COOR7其中R7如式(Ⅰ)化合物定義。
更優(yōu)選地R5為-COOH或-COO(C1-C6烷基)。
還要優(yōu)選地R5為-COOH或-COOC2H5。
最優(yōu)選地R5為-COOH。
優(yōu)選地R6為
其中R10至R14如前對式(Ⅰ)化合物的定義。
優(yōu)選地R10、R11和R12分別為H。
優(yōu)選地R13和R14各自獨立地選自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，芳基和雜芳基，或R13和R14與它們連接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)環(huán)烷烴，任意地被-CN或芳基取代。
更優(yōu)選地R13和R14各自獨立地選自H，被C1-C6烷氧基任意取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，鹵代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表任意地苯并稠合的螺(C5-C7)環(huán)烷烴，任意地被-CN或苯基取代。
還更優(yōu)選地R13和R14各自獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、環(huán)己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-芐氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表螺環(huán)己烷，螺環(huán)庚烷或下式的基團
其中＊代表與1，3-苯并二氧戊環(huán)共同的螺碳原子。
最優(yōu)選地要么R13和R14皆為苯基，要么R13為甲基而R14為4-(2-甲基丙基)苯基。
式Ⅰ化合物可含一個或多個不對稱碳原子和/或一個或多個非芳香性碳-碳雙鍵，因而可能存在兩個或多個立體異構(gòu)形式。本發(fā)明既包括式(Ⅰ)化合物的單個立體異構(gòu)體，也包括其混合物。非對映異構(gòu)體或順式和反式異構(gòu)體的分離通過普通技術(shù)，例如將式(Ⅰ)化合物或其合適的鹽或衍生物用立體異構(gòu)體混合物進行分級結(jié)晶，層析或HPLC而實現(xiàn)。式(Ⅰ)化合物的單個對映體可從相應(yīng)的光學純的中間體制備，或通過拆分，如用合適的手性載體對外消旋體的HPLC或?qū)⒂赏庀w與合適的光學活性酸或堿反應(yīng)形成的非對映異構(gòu)體鹽分級結(jié)晶。
優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯及其藥理上可接受的鹽。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸和(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯和其藥理上可接受的鹽。
用于制備上述優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物的優(yōu)選中間體為2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸、(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸和其(-)-α-甲基芐胺鹽、3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚和(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚。
本發(fā)明提供的式(Ⅰ)化合物可用下述方法制備1)式(Ⅰ)其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的化合物可通過下式酯的裂解而制備
其中R15為合適的酯形成基而X、Y、R、R1至R4和R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義。
許多合適的可被裂解產(chǎn)生相應(yīng)羧酸的酯形成基對經(jīng)過訓練的人員是已知的，見例如，T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)。
其中R15為一酯形成基，它可通過水解脫去，例如如前定義的生物不穩(wěn)定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5為-COOR7的式(Ⅰ)化合物)，水解可在酸性或堿性條件下進行，例如用合適的無機酸或合適的無機堿的水溶液。優(yōu)選地水解在堿性條件下進行。
在典型的過程中，式(Ⅱ)的酯用合適堿，例如氫氧化鈉或鉀的水溶液，并在合適的有機共溶劑，例如四氫呋喃或C1-C4烷醇(例如甲醇或乙醇)或它們的混合物存在下處理。水解典型地在室溫至回流溫度下進行。產(chǎn)物以堿鹽形式得到，它在處理過程中通過酸化轉(zhuǎn)變成羧酸。
其中R15為可被還原脫去的酯形成基，例如芐基，還原可通過用例如pd/c作為催化劑催化氫化而進行。
2)其中R15為-COOH而X、Y、R、R1至R4和R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中R5為-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物的水解而制備。
水解可在酸性或堿性條件，例如用合適的無機酸如鹽酸或硫酸，或合適的無機堿如氫氧化鈉或鉀的水溶液，在室溫至回流溫度下進行。當用堿性水解條件時，產(chǎn)物得到的是堿鹽，它可通過在處理過程中的酸化轉(zhuǎn)變成羧酸。
3)其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R和R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的水解制備
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義而R16為H或C1-C4烷基。
水解可在酸性或堿性條件下，例如，用合適的酸如鹽酸或乙酸，或合適的無機堿如氫氧化鈉或鉀的水溶液，在室溫至回流溫度下進行。當用堿性條件時產(chǎn)物得到的是堿鹽，它可通過在處理過程中的酸化轉(zhuǎn)變成羧酸。
4)其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的水解制備
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義。
水解可在酸性或堿性條件例如用合適的酸如鹽酸或硫酸，或合適的無機堿如氫氧化鈉或鉀的水溶液，在室溫至回流溫度下進行。當用堿性條件時，可任意地存在過氧化氫，產(chǎn)物也得到堿鹽，它可通過在處理過程中的酸化而轉(zhuǎn)變成羧酸。
5)其中R5為-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的酸性水解制備
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義，而R17和R18一起代表亞乙基，所述亞乙酸任意地被苯基或C1-C4烷基(優(yōu)選地甲基)取代。優(yōu)選地R17和R18一起代表-CH2C(CH3)2-。
水解可用合適的酸如鹽酸的水溶液在室溫至回流溫度下進行。
6)其中R5為-CONH2而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅳ)化合物的部分水解而制備。水解可用濃硫酸在0℃至室溫下進行。
7)其中R5為-COOR7而X、Y、R、R1至R4、R6和R7如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物與其中R7為本方法中如前定義的式R7OH的醇酯化而制備。
反應(yīng)可在經(jīng)典的酯化條件如用過量的醇和與酸催化劑如硫酸或?qū)妆交撬?，在室溫至回流溫度下進行。反應(yīng)過程中產(chǎn)生的水可通過共沸蒸餾或用脫水劑或分子篩除去。
酯化也可以通過酸與醇在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺或偶氮二羧酸二乙酯/三苯膦(見O.Mitsunobu，Synthesis，1981，1)存在下反應(yīng)而進行。
酯化也可通過先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接著使活化酯或咪唑化物原地與式R7OH的醇反應(yīng)而進行?；罨タ赏ㄟ^羧酸與1-羥基苯并三唑在合適的脫水劑如1-(3-N，N-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺存在下，在合適的溶劑，如二氯甲烷中，在室溫下反應(yīng)形成。咪唑化物可通過羧酸與1，1′-羰基二咪唑在合適的溶劑如二氯甲烷中，在室溫下反應(yīng)形成。
8)其中R5為-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前對式(Ⅰ)化合物的定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物的定義，而Z1為離去基，如氯或溴，與其中R7為本方法中如前定義的式R7OH的醇反應(yīng)而制備。
反應(yīng)可在酸受體如吡啶存在下，并在適當溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
9)其中R5為-COOR7而X、Y、R、R1至R4，R6和R7如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物的堿鹽(即羧酸堿鹽)與式R7Z2和化合物反應(yīng)而制備，其中R7為如前對式(Ⅰ)化合物定義，而Z2為適當離去基，如鹵素，優(yōu)選地溴或碘，或?qū)妆交酋Ｑ趸?。本方法中所用的?Ⅰ)化合物優(yōu)選的堿鹽包括鈉和鉀鹽。反應(yīng)可在適當溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在室溫至回流溫度下進行。
10)其中R5為-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中R5為-COOH和X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物與其中R8和R9為本方法如前定義的式R8R9NH的胺在脫水劑如二環(huán)己基碳二亞胺存在下反應(yīng)而制備。這些可在適當有機溶劑如二氯甲烷中，在室溫至回流溫度進行。
反應(yīng)也可通過先形成羧酸的活化酯或咪唑化衍生物，接著使活化酯或咪唑化物原地與式R8R9NH的胺反應(yīng)而實現(xiàn)。形成活化酯或咪唑化物的合適方法在方法(7)中描述。
11)其中R10為-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中X、Y、R、R1至R4，R6和Z1如前對式(Ⅵ)化合物定義的式(Ⅵ)化合物與其中R8和R9為本方法如前定義的式R8R9NH的胺反應(yīng)而制備。反應(yīng)可在酸受體如吡啶存在下，并在適當溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫下進行。
12)其中R10為-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4，R6，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中R15為適當?shù)孽バ纬苫?，例如如前定義的生物不穩(wěn)定的酯形成基如C1-C6烷基(即其中R5為-COOR5的式(Ⅰ)化合物)，或?qū)ο趸交?，而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物與其中R8和R9如本方法前面而定義的式R8R9NH的胺反應(yīng)而制備。反應(yīng)可在適當溶劑，如C1-C4烷醇中，在室溫至回流溫度進行。反應(yīng)通常用過量胺在封閉的反應(yīng)器中進行。
13)其中R5為-COOH或-CONR8R9，X為直接鍵連、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烷基，亞烯基和亞炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的酸性水解制備
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定義，R20和R21分別為C1-C4烷基或一起代表C2-C3亞烷基，所述亞烷基任意地被C1-C4烷基取代，而R19為-OH，-OR22其中R22為適當可通過水解脫去的酯形成基，例如C1-C5烷基之類如前定義的生物不穩(wěn)定的酯形成基，或其中R8和R9為本方法前面定義的NR8R9。水解可用適當酸，例如鹽酸或?qū)妆交撬幔谒嬖谙逻M行。
式(Ⅶ)化合物可通過首先與適當?shù)拇荚谒嵝詶l件反應(yīng)形成其中X、R、R1至R4及R6如本方法前面定義的式(Ⅷ)化合物的相應(yīng)縮酮，例如見T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Wiley-Interscience(1981)，接著用方法(14)所述用于式(Ⅷ)化合物烷基化的相似過程將縮酮N-烷基化制備。
14)所有其中X、Y、R及R1至R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的堿鹽(即N-去質(zhì)子形式)的烷基化而制備
其中X、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義，所用烷基化劑為式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽，其中Y，R7，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義，而Z3為離去基，例如鹵素，優(yōu)選氯;溴或碘、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?。?yōu)選的式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽包括堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。優(yōu)選的式(Ⅷ)化合物的堿鹽包括堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。
反應(yīng)可先將式(Ⅷ)化合物用適當?shù)膲A，例如氫化鈉或碳酸鉀去質(zhì)子起始，接著按需要產(chǎn)生的陰離子與式Z3-Y-COOR7，Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽反應(yīng)而進行。反應(yīng)可在適當溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃或2-丁酮中，在0℃至回流溫度進行。
反應(yīng)也可在相轉(zhuǎn)移條件進行，其中適當?shù)膲A為氫氧化鈉或鉀。
當需要其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物時，以堿鹽得到的產(chǎn)物可通過在處理過程中酸化而轉(zhuǎn)變成羧酸。
15)其中X為直接鍵連，C1-C4亞烷基，C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y、R和R1至R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過將下式的吲哚
或，當R為OH時，其堿鹽，或下式吲哚的堿鹽
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義，與下式化合物
其中X和R6如本方法前面定義，而Z4為離去基團，例如鹵素，優(yōu)選地氯，當R不是OH時在Lewis酸存在下而當R為OH時在Lewis酸任意存在下酰化而制備。適當?shù)腖ewis酸包括氯化鋁和二乙基氯化鋁。
反應(yīng)可在適當溶劑，例如甲苯中，在室溫至回流溫度進行。
優(yōu)選的式(Ⅹ)吲哚的堿鹽包括堿金屬和堿土金屬鹽，例如鈉和鉀鹽。
當需要其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物時，以堿鹽得到的產(chǎn)物可通過處理過程中的酸化而轉(zhuǎn)變成羧酸。
當需要其中R為OH的式(Ⅰ)化合物時，式(Ⅸ)的吲哚或式(Ⅹ)吲哚的堿鹽首先用一個當量的適當?shù)膲A，如氫氧化鈣處理，形成烯醇鹽，然后將其用式(Ⅺ)化合物任意地在Lewis酸存在下?；?。在處理過程中摻入酸化步驟得到其中R為OH的式(Ⅰ)化合物。
16)其中R5為-COOH，X為O，NH，N(C1-C4烷基)，直接鍵連或C1-C4亞烷基，所述亞烷基被C1-C4烷基或芳基任意取代，而Y，R，R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的氧化裂解制備;其中Z5為-CH＝CH2或-C＝CH而X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定義。
反應(yīng)可通過臭氧化或用高錳酸鉀水溶液處理而進行。
17)其中X為O，R5為-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)的式(Ⅰ)化合物可通過將下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定義，用下式化合物酯化制備
其中R6如本方法前面定義。與方法(7)中所述的任何一個相似的酯化過程都可被作用。
18)其中X，Y，R及R1至R6如方法(17)中對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物
其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定義，而Z6為離去基，例如氯或溴，與其中R6如本方法前面定義的式(ⅩⅣ)化合物反應(yīng)而制備。
反應(yīng)可在酸受體如吡啶存在下，在適當溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫進行。
19)其中X為NH或N(C1-C4烷基)，R5為-COOR7或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R7，R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定義的式(ⅩⅢ)化合物與下式的胺
其中R6如本方法前面定義，反應(yīng)而制備。
反應(yīng)可在適當脫水劑，如二環(huán)己基碳二亞胺存在下，并在適當有機溶劑如二氯甲烷中，在室溫至回流溫度進行。
反應(yīng)也可通過先形成羧酸的活化酯或咪唑衍生物，接著使活化酯或咪唑化物原地與胺反應(yīng)而進行。形成活化酯或咪唑化物的適當過程在方法(7)中描述。
20)其中X，Y，R和R1至R6如方法(19)中對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過其中Y，R，R1至R4，R7，R8和R9如本方法前面定義，而Z6如前面對式(ⅩⅤ)化合物定義的式(ⅩⅤ)化合物，與其中R6如本方法前面定義的式(ⅩⅥ)胺反應(yīng)而制備。反應(yīng)可在酸受體如吡啶存在下，并在適當溶劑如二氯甲烷中，在0℃至室溫進行。
21)其中X為NH或N(C1-C4烷基)，R5為-COOH或-CONR8R9而Y，R，R1至R4，R6，R8和R9如對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物
或其堿鹽，其中Y，R，R1至R4，R8和R9如本方法前面定義而R23為適當?shù)孽バ纬苫?，例如C1-C4烷基或P-硝基苯基，與其中R6如本方法前面定義的式(ⅩⅥ)的胺反應(yīng)而制備。
反應(yīng)可在適當溶劑如C1-C4烷醇中，在室溫至回流溫度進行。
22)其中R5為-COOH而X，Y，R，R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物的氧化而制備
其中X，Y，R，R1至R4及R6如本方法前面定義。用于此目的的適當氧化劑為吡啶中的三氧化鉻。
23)其中R5為-COOH，X為直接鍵連，而Y，R，R1至R4及R6如前面對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過下式化合物或其堿鹽的氧化而制備
其中R24為H或OH，而Y，R，R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義。用于此目的的適當氧化劑為三氧化鉻-吡啶配合物。
氧化也可用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)作氧化劑在其中R24為H的式(ⅩⅩ)化合物上進行。
氧化也可用二氧化錳作氧化劑或在Swern氧化反應(yīng)條件下在其中R24為OH的式(ⅩⅩ)化合物上進行。
其中R24為H的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通過相應(yīng)的鹵化1H-吲哚-3-鎂衍生物與下式化合物反應(yīng)
其中R6如本方法前面定義，而Z7為鹵素，優(yōu)選地氯或溴，接著用與方法(14)中所述相似的過程吲哚N-烷基化制備。
其中R24為OH的式(ⅩⅨ)或(ⅩⅩ)的原料可通過相應(yīng)的鹵化1H-吲哚-3-鎂衍生物與下式化合物反應(yīng)
其中R6如本方法前面定義，接著用與方法(14)所述相似的過程將吲哚N-烷基化而制備。
24)其中X為被C1-C4烷基或芳基任意取代的C2-C4亞烷基，而Y，R，R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可通過將其中X為C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烯基和亞炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代，而Y，R，R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物還原而制備。
還原可用氫在合適的催化劑，如pd/c的存在下，并在適當?shù)娜軇?，如乙醇或乙酸乙酯中，在室溫至回流溫度，并?至5大氣壓的壓力下進行。
25)其中X，Y，R和R1至R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物可由下式化合物
其中X，Y，R和R1至R5如本方法前面定義，而R25為
其中R10、R11和R12如前對式(Ⅰ)化合物定義，與下列化合物反應(yīng)而制備a)下式的化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定義。典型的過程是縮酮或縮醛(ⅩⅩⅣ)和式(ⅩⅩⅢ)的化合物一起在適當有機溶劑，如甲苯中，在催化量的合適的酸，如對甲苯磺酸存在下回流加熱。優(yōu)選地是用二甲基縮酮或縮醛，且反應(yīng)在Dean-Stark裝置中進行;
b)下式的化合物
其中R13和R14如前對式(Ⅰ)化合物定義。典型的過程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅤ)的化合物一起在無溶劑時在約150℃加熱產(chǎn)生產(chǎn)物;
c)下式的化合物
其中R13和R14如前對式(Ⅰ)化合物定義。在(ⅩⅩⅥ)中優(yōu)選的C1-C4烷基為甲基。典型的過程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅥ)化合物一起在適當有機溶劑例如甲苯中，加熱，用汞(Ⅱ)催化，例如用氯化汞(Ⅱ);
d)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物定義。典型的過程是式(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅦ)的化合物一起在適當有機溶劑，如甲苯中，在適當?shù)乃岽呋瘎琨}酸或硫酸存在下加熱，而優(yōu)選地在Dean-Stark裝置中;
e)下式化合物
其中R13和R14如式(Ⅰ)化合物中定義。反應(yīng)典型地在適當?shù)姆琴|(zhì)子傳遞有機溶劑，如二氯甲烷中，在室溫并在次氯酸叔丁酯存在下進行。式(ⅩⅩⅧ)化合物可由相應(yīng)的腙衍生物通過氧化而制備;或f)對于其中R6中R13和R14都不為氫的式(Ⅰ)化合物，R13和R14的至少一個，或當R13和R14與它們所連的碳原子一起代表一螺基時，該螺基，在相對于連接于1，3-苯并二氧戊環(huán)的位置的α-位有一氫原子，下式化合物的烯醇醚衍生物
其中R13和R14如本過程(f)定義。反應(yīng)典型地在適當有機溶劑，如甲苯中，在酸催化劑，如對甲苯磺酸，鹽酸或硫酸存在下，在室溫至溶劑的回流溫度下進行。在本過程(f)中所用的適當?shù)南┐济蜒苌锟捎墒?ⅩⅩⅦA)化合物通過與適當?shù)脑姿崛?C1-C4烷基)酯，如原甲酸三甲酯，在酸性催化劑，如對甲苯磺酸存在下反應(yīng)而衍生出來。
為了制備其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物，方法(25)(a)至(f)的任何一個都可用其中R5為-COOH的式(ⅩⅩⅢ)化合物的合適堿如鈉鹽，即羧酸鹽，進行，接著在處理過程中酸化的步驟。
式((ⅩⅩⅢ)的原料可通過其中R13和R14皆為苯基而其它R6和X，Y，R及R1至R5如式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物的酸性水解而制備。典型的過程是水解用乙酸水溶液進行，且反應(yīng)在回流下加熱。
所有上述反應(yīng)和前面方法中所用新原料的制備是普通的，而用于其實施或制備的適當試劑和反應(yīng)條件及分離所需產(chǎn)物的方法參考已有文獻和此處的實施例和制備對本專業(yè)人員是已知的。
式(Ⅰ)化合物的藥理上可接受的鹽可通過式(Ⅰ)化合物的溶液和所需酸或堿混合在一起而很容易地制備。該鹽將從溶液中沉淀并通過過濾收集或?qū)⑷軇┱舭l(fā)而回收。
式(Ⅰ)化合物為類固醇5α-還原酶抑制劑，因而可用于治療或預(yù)防如普通粉刺，脫發(fā)，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大和男性脫發(fā)之類的疾病或病癥。
某些式(Ⅰ)化合物也可用于治療人類前列腺癌。
式(Ⅰ)化合物可如下用大鼠或人的前列腺組織對其類固醇5α-還原酶抑制活性進行體外試驗(ⅰ)式(Ⅰ)化合物可用雄性大鼠腹前列腺組織試驗其抑制大鼠類固醇5α-還原酶的效力。在測定對大鼠前列腺5α-還原酶的抑制效力時使用如下過程將大鼠前列腺絞成小片。將組織在緩沖液A(20mM磷酸鈉，pH6.5，含0.32M蔗糖和1mM二硫蘇糖醇的緩沖液)中用Brinkman Polytron(Kinematica，Luzern，GmBH)攪勻，然后用馬達驅(qū)動的(1000rpm)Potter Elvehjem(特氟隆-玻璃)勻化器勻化。在105000G離心60分鐘得到前列腺顆粒。將小丸在4體積的緩沖液A中洗滌并在105000G再離心。產(chǎn)生的小丸用上述馬達驅(qū)動的Potter Elvehjem攪勻器分散于緩沖液A中(1ml/每克原用的前列腺組織)。顆粒的懸浮體以1ml樣品在-70℃存放。
下述溶于緩沖液B(40mM磷酸鈉緩沖液，pH6.5)的組分被加入試管中500μl[3H]-睪甾酮(1μCi，1nmmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μ10.5mM NADPH，溶于5μl二甲亞砜中的式(Ⅰ)化合物，及緩沖液B給出最終反應(yīng)體積1ml。將混合物溫熱至37℃并通過加入等分前列腺顆粒懸浮體啟動反應(yīng)。反應(yīng)混合物在37℃培養(yǎng)30分鐘，然后通過加入含有20μg睪甾酮和20μg5α-二氫睪甾酮的乙酸乙酯作載體強力混合而淬滅。在2000G離心10分鐘分離水層和有機層。將有機層轉(zhuǎn)移到第二支試管中并在氮氣中蒸發(fā)至干。殘渣溶于50-80μl絕對乙醇，并在硅膠60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上點樣，用氯仿∶丙酮(185∶15)展開。
在底物(睪甾酮)和產(chǎn)物(5α-二氫睪甾酮)譜帶上的放射化學含量用RITA放射TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定。計算出放射性標記的轉(zhuǎn)化成5α-二氫睪甾酮的回收百分數(shù)并用于確定酶活性。所有培養(yǎng)的進行使得不超過15%的底物(睪甾酮)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。
實驗所得一個范圍內(nèi)的抑制劑濃度的數(shù)據(jù)在計算機上符合S型劑量-應(yīng)答曲線，而給出50%5α-還原酶活性抑制的化合物濃度(IC50′S)用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算。
(ⅱ)式(Ⅰ)化合物可用增生的人體前列腺組織試驗其抑制人體類固醇5α-還原酶的效力。在測定對人體前列腺5α-還原酶的抑制效力時，用下述過程冷凍的人體前列腺組織在液態(tài)中用鋼臼和杵研細。粉末組織在4體織緩沖液A(20mM磷酸鈉，pH6.5，含0.32M蔗糖，1mM二硫蘇糖醇和50μMNADPH)中用Ultra-Turrax(Janke and Kunkel GmBH & Co.，Staufen i.BR.，Germany)勻化。均勻體在500G離心5分鐘，除去組織大顆粒，再將上層液在100000G離心1小時。產(chǎn)生的小丸用Ultra-Turrax攪勻器分散于緩沖液A中(每克原用前列腺組織1ml)。然后將此粒狀制備物濾過2層干酪包布，濾液以1ml樣品在-70℃保存。
下列溶于緩沖液B(20mM檸檬酸磷酸緩沖液，pH5.2)的組分被加入試管中500μl[3H]-睪甾酮(1μCi，1nmol;Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)，100μl NADPH再生體系(5mM NADPH，50mM葡糖6-磷酸酯，5單位/ml葡糖6-磷酸酯脫氫酶)，溶于5μl二甲亞砜的式(Ⅰ)化合物，緩沖液B給出最終反應(yīng)體積1ml。混合物溫熱至37℃，通過加入等量的前列腺顆粒懸浮體開始反應(yīng)。反應(yīng)混合物在37℃培育30分鐘，然后加入含有20μg睪甾酮和20μg5α-二氫睪甾酮的乙酸乙酯作載體強力混合而淬滅。在2000G離心10分鐘分離水層和有機層。將有機層轉(zhuǎn)移到第二個試管中并在氮氣中蒸發(fā)至干。將殘渣溶于50-80μl絕對乙醇、在硅膠60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上點并用氯仿∶丙酮(185∶15)展開。
在底物(睪甾酮)和產(chǎn)物(5α-二氫睪甾酮)譜帶的放射化學含量用RITA放射TLC分析反(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定。放射標記的轉(zhuǎn)化為5α-二氫睪甾酮的回收百分數(shù)被計算出來并用于確定酸活性。所有培育進行的結(jié)果是不超過15%的底物(睪甾酮)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。
實驗得到的一個范圍的抑制濃度數(shù)據(jù)在計算機上符合S型劑量-應(yīng)答曲線，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard，D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出5α-還原酶活性50%抑制的化合物濃度(IC50′S)。
式(Ⅰ)化合物可用細胞系DU145和HPC36M試驗其抑制人體前列腺癌中類固醇5α-還原酶活性的效力。測定對5α-還原酶抑制效力是用下述過程人體前列腺癌細胞系在含5%血清的Dulbecco′s改進的Eagles介質(zhì)(DMEM)中生長。通過離心從介質(zhì)中回收細胞，在無血清的DMEM中洗滌并以5-10×106細胞/ml懸浮于無血清介質(zhì)中。
將下述組分加入試管中10μl溶于乙醇(Du Pont，NEN Research Products，Stevenage，U.K.)的[3H]-睪甾酮(1μlCi，20pmol)和5μl式(Ⅰ)化合物的乙醇溶液。在氮氣中蒸發(fā)乙醇，將睪甾酮和化合物再溶于0.25ml含0.25μmolNADPH的無血清介質(zhì)中。將混合物溫熱至37℃、通過加入0.25ml細胞懸浮液(1.2-2.5×106細胞)啟動反應(yīng)。反應(yīng)混合物在37℃培養(yǎng)2小時，然后加入1.5ml含有20μg睪甾酮和20μg5α-二氫睪甾酮的乙酸乙酯作載體強力混合而淬滅。在2000G離心10分鐘分離有機層和水層。含有睪甾酮及其代謝物的有機層被轉(zhuǎn)移到第2支試管中并在氮氣中蒸發(fā)至干。殘渣溶于50-80μl絕對乙醇，在硅膠60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，Germany)上點樣并用二氯甲烷∶丙酮(185∶15)展開。
在底物(睪甾酮)和產(chǎn)物(5α-二氫睪甾酮)譜帶上的放射化學含量用RITA放射TLC分析儀(Raytest Instruments Ltd.，Sheffield，U.K.)測定。放射標記的轉(zhuǎn)化為5α-二氫睪甾酮的回收百分數(shù)被計算出來并被用于確定酶活性。所有培養(yǎng)進行的結(jié)果是不超過15%的底物(睪甾酮)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。
實驗所得一個范圍的抑制濃度數(shù)據(jù)在計算機上符合S型劑量-應(yīng)答曲線，并用SIGFIT程序(De Lean，A.，Munson，P.J.和Rodbard D.，American Journal of Physiology，235，E97(1978))計算給出50%5α-還原酶活性抑制的化合物濃度(IC50)。
給人用時，式(Ⅰ)化合物可單獨給藥，但通常將與藥物載體混合給藥，載體根據(jù)給藥途徑和標準藥理實踐而選定。例如它們可以如下形式口服給藥，含有淀粉或乳糖之類賦形劑的片劑，或單獨或與賦形劑混合的膠囊或小卵，或是含有調(diào)味劑或調(diào)色劑的酏劑，溶液或懸浮劑。它們可不經(jīng)腸胃注射，例如，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)或皮下注射。對非腸胃給藥，它們最好是無菌水溶液的形式，可含有其它物質(zhì)，例如，足夠的鹽或葡萄糖使得溶液與血液等滲壓。
用于病人口服及非腸胃給藥時，式(Ⅰ)化合物的日劑量水平將為0.01至20mg/Kg(以一次或分開的劑量)，優(yōu)選地0.1至10mg/Kg，只是用于治療人體前列腺癌時使用高達20mg/Kg的劑量。因而化合物的片劑或膠囊將含5mg至0.5g活性化合物用于一次單份或兩份或多份給藥。無論怎樣，醫(yī)生都將確定實際的劑量，該劑量將是對單個病人最合適的，并隨特定病人的年齡，體重及反應(yīng)而變化。上述劑量是一般情況的舉例;當然，也帶有個別情況其中更高或更低的劑量范圍是有利的，而這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，式(Ⅰ)化合物可以栓劑或陰道環(huán)的形式給藥，或它們以洗液、溶液、乳劑、軟膏或塵粉劑局部應(yīng)用。例如，它們可摻入由聚乙二醇或液體石蠟水乳液組成的乳劑中;或它們可以1至10%之間的濃度摻入由白蠟或白軟石蠟基質(zhì)與如果需要的話如穩(wěn)定劑和防腐劑一起組成的軟膏中。
式(Ⅰ)化合物α-拮抗藥(如哌唑嗪或doxazosin)，抗雄激素(如氟硝丁酰胺)或芳香酶抑制劑(如atamestane)一起給藥，尤其用于治療或預(yù)防良性前列腺肥大。
因而本發(fā)明進一步提供ⅰ)包含式(Ⅰ)化合物，或其藥理上可接受的鹽，與藥用可接受的稀釋劑或載體一起的藥物組合物;
ⅱ)式(Ⅰ)化合物，或其藥用上可接受的鹽或組合物用作藥劑;
ⅲ)式(Ⅰ)化合物，或其藥用上可接受的鹽或組合物用于生產(chǎn)抑制類固醇5α-還原酶的藥劑;
ⅳ)式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽或組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防普通粉劑、脫發(fā)、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大，男性脫發(fā)或人體前列腺癌的藥劑;
ⅴ)治療人體以抑制類固醇5α-還原酶的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其藥用上可接受的鹽或組合物治療所述人體;
ⅵ)治療人體以治愈或預(yù)防普通粉劑、脫發(fā)、皮脂溢、女性多毛、良性前列腺肥大、男性脫發(fā)或人體前列腺癌的方法，包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或用其藥用上可接受的鹽或組合物治療所述人體;及ⅶ)式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅷ)的中間體或其堿鹽，式(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)中間體或其堿鹽及式(ⅩⅩⅢ)中間體。
下述實施例舉例說明式(Ⅰ)化合物的制備實施例14-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基]吲哚-1-基]丁酸
4-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯(2.6g)(見實施例48)于四氫呋喃(THF)(10ml)和甲醇(10ml)的懸浮液用2N氫氧化鈉水溶液(10ml)處理并加熱回流10分鐘。將混合物冷卻，小心地真空濃縮，在冰浴中冷卻并用2N鹽酸酸化。將酸相用乙醚(100ml)提取，將有機提取液干燥(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮給出淺黃色泡沫狀標題化合物(2.3g)。用乙酸乙酯重結(jié)晶給出細白束狀針晶，m.p.214.5°-214.8℃。實測
C，76.41;H，5.06;N，3.01;
C32H25NO5計算值C，76.33;H，5.00;N，2.78%。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.20(m，2H)，2.40(t，2H)，4.20(t，2H)，6.95(d，1H)，7.25-7.40(m，11H)，7.55-7.62(m，5H)，8.40(m，1H)ppm。
實施例2至47下面通式的化合物
或其堿鹽，通過用與實施例1所用的相似方法水解相應(yīng)的乙基酯(見實施例49至93)而制備。

實施例484-[3-([2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
3-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)羰基]吲哚(81.1g)(見制備4)于2-丁酮中的懸浮液用無水碳酸鉀(134g)和4-溴丁酸乙酯(37.9g)處理。將混合物機械攪拌并加熱回流16小時?；旌衔锢鋮s后過濾，濾液蒸發(fā)得一金色漿狀物。用己烷(3×500ml)研制接著用乙醚(500ml)研制給出標題化合物粉紅色晶狀固體(84.5g)，m.p.117-119℃。
實測C，77.00;H，5.43;N，2.66;
C34H29NO5計算值C，76.82;H，5.50;N，2.63%.
m/z＝532(m+1)+1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.90(q，2H)，4.25(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(m，2H)，7.40-7.60(m，13H)，8.00(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
實施例49至52如下通式的化合物
通過用實施例48中所用的相似方法將適當?shù)?H-吲哚(見制備4、6和10)用適當?shù)匿宕樗嵋阴ネ榛苽洹?br> 實施例534-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
4-異丁基苯乙酮二甲基縮酮(3.89g)(見制備9)和4-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯(3.3g)(見制備5)的混合物懸浮于甲苯(100ml)中并在Dean-Stark裝置中加熱回流1小時。除去在Dean-Stark阱中收集的前幾毫升甲苯，冷卻至60℃，向反應(yīng)混合物中加入對甲苯磺酸(50mg)?；旌衔锛訜峄亓?小時，冷卻并加入三乙胺(1ml)。將混合物分配于乙醚(150ml)和水(150ml)中，分出有機層并用2N氫氧化鈉水溶液(100ml)，鹽水(100ml)洗滌及干燥(MgSO4)。蒸發(fā)有機層給出淺棕色油狀物，將其進行快速色譜(硅膠，洗脫劑＝3∶1己烷/乙酸乙酯)給出標題化合物淺黃色油狀物(4.50g)。
實測C，75.70;H，6.69;N，2.71;C33H35NO5計算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.20(t，3H)，1.90(m，1H)，2.05(s，3H)，2.20(m，2H)，2.30(t，2H)，2.45(d，2H)，4.15(q，2H)，4.23(t，2H)，6.85(d，1H)，7.20(d，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(s，1H)，8.40(m，1H)ppm.
上述外消旋產(chǎn)物(514mg)通過-Chiralpak AD(商標)半制備性HPLC柱用85∶15己烷/乙醇在12ml/min流速下洗脫，拆分成組分對映體。產(chǎn)物用40mg產(chǎn)物于3ml洗脫劑(×10)和38mg產(chǎn)物于3ml洗脫劑(×3)的比例一批拆分。
將每批初始洗脫液合并并真空濃縮給出231mg單個對映體A分析性HPLC(Chiralpak AD，商標)，洗脫劑＝85∶15己烷/乙醇，流速為1ml/min，RT＝17.06min(93%)。25D-98.8°(C＝1.0，CH2Cl2).
實測C，75.50;H，6.97;N，2.87;C33H35NO5計算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3)與上述外消旋體相同。
將每批后面的洗脫液合并并真空濃縮給出233mg單個對映體B分析性HPLC(Chiralpak AD，商標)，洗脫劑＝85∶15己烷/乙醇，流動速率為1ml/min，RT＝22.69min(98%)。25D+101.6°(C＝1.0，CH2Cl2).
實測C，75.43;H，6.92;N，2.81;C33H35NO5計算值C，75.40;H，6.71;N，2.66%.
m/z＝526(m+1)+.
1H-NMR(CDCl3)與前面外消旋體完全一致。
實施例54至92下面通式的化合物
通過用實施例53中所用的相似方法，使適當?shù)膬翰璺友苌?見制備5、8和11)與適當?shù)亩状伎s酮或二甲醇縮醛(用與制備9相似的方法從相應(yīng)的醛或酮制備)反應(yīng)而制備。

實施例93(-)4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯
(a)(±)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸3，4-二羥基苯甲酸乙酯(2.51g)于甲苯(20ml)中的漿狀物在Dean-Stark裝置中回流1小時。在10分鐘加入制備9的縮酮(2.56g)并將溶液加熱回流1小時。將混合物冷卻過夜，然后加入對甲苯磺酸(0.065g)、反應(yīng)瓶裝上一個蒸餾頭和冷凝管。將混合物加熱至95℃而甲醛二甲基縮醛被蒸出來。加熱5小時后，將混合物冷卻并過濾。濾液用己烷(15ml)稀釋并用10%碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌。有機層真空蒸發(fā)出一棕色油狀物(3.45g)。
此物溶于含水的甲基化的酒精(15ml)中并加入2N氫氧化鈉(7.6ml)水溶液。混合物加熱回流3小時，冷卻并用己烷(12.5ml)和2N鹽酸水溶液(9ml)處理。分出有機相，用食鹽水(4ml)洗滌并放置。濾出產(chǎn)生的晶狀沉淀度干燥給出標題化合物(1.47g)，m.p.156-158℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.70(d，1H)ppm.
(b)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸，(-)-α-甲基芐胺鹽將部分(a)的化合物(1g)于含水丙酮(2%水，6ml)中的溶液用L-(-)-α-甲基芐胺(0.39g)處理，產(chǎn)生的混合物攪拌過夜。濾出產(chǎn)生的沉淀，用丙酮洗滌、干燥給出標題化合物(0.29g)，m.p.155-8℃。
HPLC[環(huán)鍵I β-SN環(huán)糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基銨水溶液(pH4)/乙腈洗脫，流動速率1ml/min.]RT＝6.98min.(99%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.87(d，6H)，1.47(d，3H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.48(d，2H)，4.18(q，1H)，6.60(d，1H)，7.00(s，br，3H)，7.10-7.32(m，9H)，7.50(d，2H)ppm.
(c)(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸部分(b)的化合物(0.29g)與1N鹽酸水溶液(2ml)攪拌過夜然后過濾。固體物質(zhì)用1N鹽酸水溶液(1ml)，水(1ml)洗滌并干燥給出標題化合物(0.21g)，[α]25D-149.4°(C＝1，甲醇)，m.p.120-2℃。
HPLC[環(huán)鍵I β-SN環(huán)糊精柱，用30∶70、0.05M乙酸三乙基銨水溶液(pH4)/乙腈洗脫，流速1ml/min.]RT＝6.9min(99%)。
1H-NMR(CDCl3)與部分(a)獲得的產(chǎn)物一致。
(d)(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚部分(c)的化合物(3.12g)溶于甲苯(15ml)并用吡啶(0.9g)處理。將此混合物緩慢加入二氯亞砜(1.2g)的甲苯(15ml)溶液中。攪拌1小時后將混合物過濾，蒸發(fā)濾液給出酰氯油狀物，在下一步中直接使用。
將吲哚(2.5g)甲苯(15ml)溶液迅速加入碘化甲基鎂(7.3ml 3M乙醚溶液)的甲苯(30ml)溶液中。將混合物冷卻至-60℃，攪拌20分鐘，然后如上制備的酰氯的甲苯(5ml)溶液處理3分鐘?；旌衔镌?35℃攪拌1小時，然后用飽和氯化銨水溶液(50ml)淬滅。混合物溫熱至室溫并加入乙酸乙酯(100ml)。分出有機層并真空蒸發(fā)給出標題化合物白色固體(3.2g)，m.p.155-8℃，[α]25D-166.1°(C＝1甲醇)。HPLC[環(huán)鍵I β-SN環(huán)糊精柱，用75∶25甲醇/水洗脫，流速為
1.2ml/min.J RT＝19min.(98.2%).
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(d，6H)，1.85(m，1H)，2.00(s，3H)，2.50(d，2H)，6.82(d，1H)，7.20(d，2H)，7.22-7.40(m，5H)，7.50(d，2H)，7.60(d，1H)，8.40(m，1H)，9.10(s，br，1H)ppm.
(e)(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯將部分(d)的化合物(2.88g)，碳酸鉀(3.9g)，4-溴代丁酸乙酯(1.7g)和2-丁酮(25ml)的混合物加熱回流5小時。將混合物冷卻，過濾，將濾液蒸發(fā)給出粘性膠狀物，將其用快速色譜(硅膠，9∶1己烷/乙酸乙酯)純化給出標題化合物透明膠狀物(3.2g)。
此化合物與實施例53的對映體A的分析值和光譜一致。
下面的制備例舉說明前面實施例中所用某些原料的制備制備12，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸乙酯
3，4-二羥基苯甲酸乙酯(20g)和二氯二苯基甲烷(22.9ml)的混合物在油浴中于170℃加熱10分鐘，在此期間放出HCl氣體。將反應(yīng)混合物冷卻給出標題化合物為米色固體(38.0g)。
制備22，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸
制備1的化合物(38g)于THF(239ml)和甲醇(239ml)的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(460ml)處理。在40℃攪拌6小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮并用2N鹽酸水溶液酸化。收集產(chǎn)生的米色沉淀并干燥給出標題化合物(34.5g)，m.p.213℃，m/z＝318(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.90(d，1H)，7.30-7.55(m，12H)ppm。
制備32，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羰基氯
制備2化合物(107g)于二氯甲烷(500ml)的懸浮液冷卻至0℃并用草酰氯(44ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(5滴)處理。攪拌1 1/2 小時后，將清亮的溶液蒸發(fā)，并與二氯甲烷共沸三次給出標題化合物棕色晶狀固體(112g)。
制備43-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)羰基]吲哚
機械攪拌下，將吲哚(35.7g)甲苯(250ml)溶液冷至0℃并用碘化甲基鎂(112ml3.0M的乙醚溶液)處理。室溫攪拌30分鐘后，在快速攪拌下滴加制備3化合物(11g)的甲苯(500ml)溶液。繼續(xù)在室溫攪拌2小時，然后加入10%氯化銨水溶液(500ml)，水相用乙酸乙酯(1.5L)提取。分出有機層并真空蒸發(fā)給出米色固體。將粗固體懸浮于丙酮(500ml)中，用氫氧化鈉(15g)水(100ml)溶液處理。將混合物加熱回流3小時然后倒在冰上。收集產(chǎn)生的米色沉淀并干燥給出標題化合物(103.9g)，
m/z＝418(m+1)+.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.15(d，1H)，7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，14H)，7.95(s，1H)，8.20(m，1H)ppm.
制備54-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?吲哚-1-基]丁酸乙酯
實施例48的化合物(100mg)溶于乙酸/水(9∶1)(2ml)并加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)至干，剩余物分配于乙酸乙酯和鹽水之中。分出有機層，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得一棕色油狀物。快速色譜(硅膠，先用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，最后以乙酸乙酯用梯度洗脫技術(shù)洗脫)給出標題化合物線棕色泡沫(54mg)，m/z＝367(M+)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.05(t，3H)，2.00(m，2H)，2.25(t，2H)，3.25(s，br，2H)，3.95(q，2H)，4.25(t，2H)，6.80(d，1H)，7.15-7.25(m，4H)，7.60(d，1H)，7.95(s，1H)，8.20(d，1H)ppm.
制備63-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)甲基羰基]吲哚通過與制備4相似的方法，用吲哚和(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)乙酰氯(以與制備3相似的方法從相應(yīng)的羧酸[見制備7]制備作原料制備。
m/z＝431(m+).
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.00(s，2H)，6.80(d，1H)，6.90(d，1H)，6.95(s，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.30-7.50(m，11H)，8.10(d，1H)，8.41(s，1H)ppm.
制備7[2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]乙酸
攪拌下將3，4-二羥基苯乙酸(5.0g)和二氯二苯基甲烷(7.05g)的混合物在150℃加熱20分鐘。將氮氣流通過反應(yīng)混合物以趕出形成的HCl氣體。冷卻混合物，剩余物分配于乙醚和2N氫氧化鈉水溶液中。分出堿層，酸化(濃鹽酸)，過濾收集產(chǎn)生的固體給出標題化合物(5.00g)，m/z＝333(m+1)+。
實測C，75.54;H，5.04;N，0.0;C21H16O4計算值C，75.83;H，4.85;N，0.0%.
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.42(s，2H)，6.70(d，1H)，6.85-6.90(m，3H)，7.40-7.55(m，10H)ppm.
制備84-[3-(3，4-二羥基苯乙酰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯以與制備5相似的方法，用實施例51的化合物作原料制備標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，2.10(m，2H)，2.30(t，2H)，3.90(s，2H)，4.00(q，2H)，4.25(t，2H)，6.55-6.60(m，2H)，6.70(s，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.60(d，1H)，8.15(d，1H)，8.50(s，1H)ppm.
制備94-異丁基苯乙酮二甲基縮酮
4-異丁基苯乙酮(2.9ml)，原甲酸三甲酯(5.3ml)，甲醇(30ml)和對甲苯磺酸(PTSA)(50mg)的混合物緩慢加熱，通過一短的維氏分餾柱蒸出甲酸甲酯。將冷卻的反應(yīng)混合物堿化(用幾滴30%W/W甲醇鈉的甲醇溶液)，再將反應(yīng)物分配于水(100ml)和乙醚(100ml)中。分出醚層，用飽和食鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)給出無色油狀物(3.60g)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.90(d，6H)，1.55(s，3H)，1.85(m，1H)，2.45(d，2H)，3.20(s，6H)，7.10(d，2H)，7.38(d，2H)ppm.
制備103-[(2，2-二苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)羰基]-2-甲基吲哚用與制備4相似的過程制備標題化合物，只是用2-甲基吲哚代替吲哚作原料。
m/z＝432(m+1)+1H-NMR(CDCl3)δ＝2.58(s，3H)，6.87(d，1H)，7.04(t，1H)，7.15(t，1H)，7.30-7.48(m，10H)，7.55-7.64(m，4H)，8.43(s，br，1H)ppm.
制備114-[3-(3，4-二羥基苯甲?；?-2-甲基吲哚-1-基]丁酸乙酯以與制備5相似的過程，用實施例52的化合物作原料制備標題化合物。
m/z＝382(m+1)+1H-NMR(d6-DMSO)δ＝1.15(t，3H)，1.90(m，2H)，2.38(s，3H)，2.45(m，2H)，4.00(q，2H)，4.20(m，2H)，6.77(d，1H)，6.90-7.15(m，4H)，7.25-7.38(m，1H)，7.50(d，1H)，9.40(s，br，2H)ppm.
藥理活性根據(jù)上述說明書第28至29頁描述的過程，用雄性大鼠腹前列腺組織試驗選出的式(Ⅰ)化合物在體外對類固醇5α-還原酶的抑制活性。結(jié)果列于表1中。
表1
毒性研究將實施例4的化合物對老鼠口服給藥，劑量高達1000mg/Kg，而該動物在整個研究期間顯示正常的外觀和行為。
權(quán)利要求
1.下式化合物
或其藥用上可接受的鹽，其中X為O、NH、N(C1-C4烷基)、直接鍵連、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代；Y為亞甲基、任意被O插入的C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或為下式的基團
其中m和n各自獨立地選自0和1至5的整數(shù)，條件是m和n的和不大于5，而P為2至6的整數(shù)；R為H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2；R5為-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基；R6為
R7為生物不穩(wěn)定的酯形成基；R8和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基；R10、R11和R12各自獨立地選自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、鹵素和鹵代(C1-C4烷基)；R13和R14各自獨立地選自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、鹵代(C1-C6烷基)、芳基和雜芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或雜芳基取代，所述烯基和炔基任意地被芳基取代；或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)環(huán)烷烴，所述螺環(huán)烷基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，鹵代(C1-C5烷基)，芳基或雜芳基取代；或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，兩者都可任意地被C1-C5烷基、C2-C5烷酰基(C1-C4烷基)-或芳基羰基N-取代；在X、R13和R14定義中所用的“芳基”意指被下列基團任意取代的苯基C1-C5烷基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、OH、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷酰基、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q為0或1至4的整數(shù)，用于R13和R14定義中的“雜芳基”意指含有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的五或六員雜芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、-OH或鹵代(C1-C4烷基)取代。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中X為直接鍵連或C1-C4亞烷基，Y為C1-C6亞烷基，R為H或C1-C4烷基，R1、R2R3和R4分別為H，R5為-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6為
R10、R11和R12如權(quán)利要求1定義，而R13和R14各自獨立地選自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基，C2-C6炔基，C3-C8環(huán)烷基，任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，鹵代(C1-C5烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基，噻吩基和呋喃基，或R13和R14與它們所連的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C5-C7)環(huán)烷烴，任意地被-CN或苯基取代。
3.如權(quán)利要求2的化合物，其中X為直接鍵連或亞甲基，Y為亞乙基，亞丙基或亞丁基，R為H或甲基，R5為-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分別為H及R13和R14各自獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、環(huán)己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-芐氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14與它們所連的碳原子一起代表螺環(huán)己烷，螺環(huán)庚烷，或下式的基團其中＊表示與1，3-苯并二氧戊環(huán)共用的螺碳原子。
4.如權(quán)利要求3的化合物，其中X為直接鍵鏈，Y為亞丙基，R為H，R5為-COOH或-CO2C2H5，R13為甲基而R14為4-(2-甲基丙基)苯基。
5.如前任一權(quán)利要求的化合物，其中R5為-COOH。
6.如權(quán)利要求1的化合物，它們是(-)-4-[3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸或(-)-4-(3-[2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚-1-基]丁酸乙酯或其藥用上可接受的鹽。
7.如前任一權(quán)利要求的化合物，其中藥用上可接受的鹽為鈉、鉀、N-芐基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金剛烷基胺鹽。
8.一種藥物組合物，含有如前面任一權(quán)利要求的式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽，與藥用上可接受的稀釋劑或載體一起。
9.如權(quán)利要求1至7和8任一項分別要求的式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽或組合物用作醫(yī)藥。
10.如權(quán)利要求1至7和8的任一個所分別要求的式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽或組合物用于生產(chǎn)抑制類固醇5α-還原酶的醫(yī)藥。
11.如權(quán)利要求1至7和8的任一項所分別要求的式(Ⅰ)化合物，或其藥用上可接受的鹽或組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防普通粉刺，脫發(fā)，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大或男性脫發(fā)的醫(yī)藥。
12.如權(quán)利要求1至7和8和任一項分別要求的式(Ⅰ)化合物，或其藥用上可接受的鹽或組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防人體前列腺癌的醫(yī)藥。
13.一種治療人體以抑制類固醇5α-還原酶的方法，包括用有效量如權(quán)利要求1至7和8的任一項所分別要求的式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽或組合物治療所述人體。
14.一種治療人體以治愈或預(yù)防普通粉刺，脫發(fā)，皮脂溢，女性多毛，良性前列腺肥大，女性多毛或人體前列腺癌的方法，包括用如權(quán)利要求1至7和8的任一項所分別要求的式(Ⅰ)化合物或其藥用可接受的鹽或組合物治療所述人體。
15.下式化合物
而X、Y、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10、R11和R12如權(quán)利要求1中對式(Ⅰ)化合物定義，條件是，對式(Ⅷ)化合物或其堿鹽，當X為直接鍵連，R為H、C1-C4烷基或氯，而R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、OH、C1-C4烷氧基和鹵素時，R6不為1，3-苯并二氧戊環(huán)-4，或5-基。
16.如權(quán)利要求15的式(Ⅷ)化合物為3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚或(-)-3-([2-甲基-2-(4-[2-甲基丙基]苯基)-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基]羰基)吲哚，或其堿鹽。
17.2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸，或(-)-2-甲基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-羧酸或其(-)-α-甲基芐胺鹽。
18.制備下式化合物的方法
或其藥用上可接受的鹽，其中X為O、NH、N(C1-C4烷基)、直接鍵連、C1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基或C2-C4亞炔基，所述亞烷基、亞烯基和亞炔基任意地被C1-C4烷基或芳基取代;Y為亞甲基、任意被O插入的C2-C6亞烷基、C2-C6亞烯基或C2-C6亞炔基，所有的都可任意地被C1-C6烷基取代，或為下式的基團
其中m和n各自獨立地選自0和1至5的整數(shù)，條件是m和n的和不大于5，而P為2至6的整數(shù);R為H、OH、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、鹵素、-CF3、-CO2(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)和-CON(C1-C4烷基)2;R5為-COOH、-COOR7、-CONR8R9或四唑-5-基;R6為
R7為生物不穩(wěn)定的形成酯基R8和R9各自獨立地選自H和C1-C4烷基;R10、R11和R12各自獨立地選自H、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、-OH、鹵素和鹵代(C1-C4烷基);R13和R14各自獨立地選自H、C1-C10烷基，C1-C10烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、鹵代(C1-C6烷基)、芳基和雜芳基，所述烷基和烷氧基任意地被C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、-OH、-CO2(C1-C4烷基)、-CONR8R9、-CN、芳基、芳氧基或雜芳基取代，而所述烯基和炔基任意地被芳基取代;或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表任意苯并稠合的螺(C3-C8)環(huán)烷烴，所述螺環(huán)烷烴基和苯并稠合部分任意地被C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C3-C8環(huán)烷基，-OH，-CO2(C1-C4烷基)，-CONR8R9，-CN，鹵代(C1-C6烷基)，芳基或雜芳基取代;或R13和R14與它們所連接的碳原子一起代表螺吡咯烷或螺哌啶，兩者都可任意地被C1-C6烷基、C2-C6烷酰基、C2-C6烷?；?C1-C4烷基)或芳基羰基N-取代;用于X、R13和R14定義中的“芳基”意指被如下基團任意取代的苯基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、OH、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)、硝基、氨基、C2-C6烷酰胺基、C2-C6烷?；?、-CO2(C1-C4烷基)、苯基、苯基(C1-C4)烷氧基或-(CH2)qCONR8R9其中q為0或1至4的整數(shù);而用于R13和R14定義中的“雜芳基”意指含有1至4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子的五或六員雜芳基，并任意地被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、-OH或鹵代(C1-C4烷基)取代。該方法包括(a)對于其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物的制備，裂解下式的酯
其中R15為一成酯基，它可被裂解而產(chǎn)生其中R5為-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物;(b)制備其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，將其中R5為-CONR8R9而X、Y、R、R1至R4、R6、R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物酸性或堿性水解;(c)制備其中R5為-COOH而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，酸性或堿性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義，而R16為H或C1-C4烷基;(d)制備其中R5為-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，酸性或堿性水解下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義，(e)制備其中X、T、R及R1至R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，將下式化合物的堿性鹽
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義，用式Z3-Y-COOR7、Z3-Y-CONR8R9的化合物或式Z3-Y-COOH化合物的堿鹽烷基化，其中Y、R7、R8和R9如前對式(Ⅰ)化合物定義，而Z3為一離去基;(f)制備其中R5為-COOH，而X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，氧化下式化合物
其中X、Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義，(g)制備其中R5為-COOH，X為直接鍵連，而Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，氧化下式化合物
或其堿鹽，其中R24為H或OH，而Y、R、R1至R4及R6如前對式(Ⅰ)化合物定義;(h)制備其中X、Y、R、R1至R6如前對式(Ⅰ)化合物定義的式(Ⅰ)化合物時，使下式化合物
或當R5為-COOH時，其堿鹽，其中R25為
而X、Y、R、R1至R5、R10、R11及R12如前對式(Ⅰ)化合物定義，與下列化合物反應(yīng)(ⅰ)下式化合物其中R13和R14為前對式(Ⅰ)化合物定義，在酸性催化劑存在下，(ⅱ)下式化合物其中R13和R14如前對式(Ⅰ)化合物定義，(ⅲ)下式化合物其中R13和R14如前對式(Ⅰ)化合物定義，在酸性催化劑存在下，或(ⅳ)制備其中R6里而R13和R14都不為氫，且R13和R14的至少一個，或當R13和R14與它們所連的碳原子一起代表螺基時，該螺基，在相對于與1，3-苯并二氧戊環(huán)相連的位置的α一位有一個氫原子的化合物時，下式化合物的烯醇醚衍生物其中R13和R14如本部分(ⅳ)定義所述方法(a)至(h)的任意一個都可任意適當?shù)亟又鴮⒁詨A鹽得到的產(chǎn)物酸化給出其中R5為-COOH的式(Ⅰ)化合物，和/或?qū)⑹?Ⅰ)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其藥用上可接受的鹽。
19.如權(quán)利要求18(a)的方法，其中裂解通過式(Ⅱ)化合物的酸性或堿性水解而進行。
20.如權(quán)利要求18(a)或19的方法，其中R15為甲基或乙基，而裂解用氫氧化鈉或鉀在含水條件下進行。
21.如權(quán)利要求18(e)的方法，其中式(Ⅷ)化合物的堿鹽為鈉或鉀鹽而Z3為鹵素，甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 22.如權(quán)利要求18(e)或21的方法，其中Z3為溴。
23.如權(quán)利要求18(h)(i)的方法，其中具有式R13R14C(OCH3)2的式(ⅩⅩⅣ)化合物被應(yīng)用。
24.如權(quán)利要求18(h)(i)或23的方法，其中酸催化劑為對甲苯磺酸。
25.如權(quán)利要求18至24任一項的方法，其中X為直接鍵連或C1-C4亞烷基，Y為C1-C6亞烷基，R為H或C1-C4烷基，R1、R2、R3和R4分別為H，R5為-COOH或-COO(C1-C6烷基)，R6為
R10、R11和R12如權(quán)利要求18定義，而R13和R14各自獨立地選自H，任意地被C1-C6烷氧基取代的C1-C10烷基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烷基、任意地被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代(C1-C6烷基)或苯基(C1-C4)烷氧基取代的苯基、噻吩基和呋喃基，或R13和R14與它們所連的碳原子一起代表任意并稠合的螺(C5-C7)環(huán)烷烴，任意地被-CN或苯基取代。
26.如權(quán)利要求25的方法，其中X為直接鍵連或亞甲基，Y為亞乙基，亞丙基或亞丁基，R為H或甲基，R5為-COOH或-CO2C2H5，R10、R11和R12分別為氫及R13和R14各自獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基、3-甲氧基丙-1-基、1-丙炔基、環(huán)己基、苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-(正丙基)苯基、4-(2-甲基丙基)苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-芐氧基苯基、2-噻吩基和2-呋喃基，或R13和R14與它們所連的碳原子一起代表螺環(huán)己烷、螺環(huán)庚烷、或下式的基團
其中＊代表與1，3-苯并二氧戊環(huán)共用的螺碳原子。
27.如權(quán)利要求26的方法，其中X為直接鍵連，Y為亞丙基，R為H，R5為-COOH或-CO2C2H5，R13為甲基而R14為4-(2-甲基丙基)苯基。
28.如權(quán)利要求18至27的任一項的方法，其中R5為-COOH。
29.如權(quán)利要求18至24任一項的方法，其中制備的是(-)型的式(Ⅰ)化合物，其中X為直接鍵連，Y為亞丙基，R、R1、R2、R3和R4分別為H，R5為-COOH而R6為
或其藥用上可接受的鹽。
30.如權(quán)利要求18至29中任一項的方法，其中藥用上可接受的鹽為鈉、鉀、N-芐基-N-(2-苯基乙基)胺或1-金剛烷基胺鹽。
31.制備藥物組合物的方法，包括將如權(quán)利要求18至30中任一項的方法所制備的式(Ⅰ)化合物或其藥用上可接受的鹽，與藥用上可接受的稀釋劑或載體混合。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物，還有含這類化合物的藥物組合物，這類化合物的用途，制備這類化合物的方法，以及用于制備這類化合物的中間體。
文檔編號C07D405/06GK1079465SQ9310367
公開日1993年12月15日 申請日期1993年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月28日
發(fā)明者J·布立格, P·W·芬, C·W·格林格拉斯, G·N·莫 申請人:美國輝瑞有限公司