專利名稱：一種制備褪黑素的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體涉及一種制備褪黑素的方法。
技術(shù)背景褪黑激素是人類大腦松果體分泌產(chǎn)生的 一種吲哚類激素，它主要作用體現(xiàn) 在維護(hù)人體自身生理節(jié)奏的晝夜節(jié)律，有利于睡眠，它具有增強(qiáng)人體免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，褪黑素還可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用；是一種比維 生素E更有效的過氧化基清除劑，另外它對生產(chǎn)發(fā)育、性功能和許多器官起調(diào)節(jié)作用。其化學(xué)名為N-乙?；?5-曱氧基色胺 英文名為N-Acetyl -5-Methoxytryptamine 分子式C13H16N202 分子量232.27 外觀白色粉末關(guān)于褪黑激素的制備方法，已有文獻(xiàn)報(bào)道EP 0330625 A2 ， J. Am. Cheni. Soc. 1959, 81: 8084， J. Org. Cl跳1960， 25: 857等。在上述文獻(xiàn)報(bào)道 中均以價(jià)格昂貴的吲哚環(huán)衍生物為原料，同時(shí)又不可避免的用到了的四氫鋁鋰 作為還原劑，這就極大的限制了褪黑激素的工業(yè)化生產(chǎn)，影響了其推廣,.、在本專利中我們使用成本低廉的4-氨基丁酸為原料，通過Fischer吲哚合 成法構(gòu)建了吲哚環(huán)，每步反應(yīng)原料都簡單易得，收率高，且避免了此前專利或 文獻(xiàn)報(bào)道的四氬鋁鋰還原劑、吲咮環(huán)衍生物等較昂貴原料和提純不方便等缺點(diǎn)。 為褪黑激素的制備及生產(chǎn)提供了新的選擇。發(fā)明目的本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種起始原料 價(jià)格便宜，反應(yīng)簡單，產(chǎn)率高的制備褪黑素的新方法。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法包括如下 步驟(1)以4-氨基丁酸(I )為原料在甲醇和二氯亞砜的存在下，反應(yīng)得到化 合物(II );其中二氯亞砜的用量范圍為2-6當(dāng)量；(2)取步驟(1 )得到的化合物(II )在堿性試劑存在下與乙?；噭┓磻?yīng) 得到化合物(lil );(III)(3)化合物(m )也可以通過由化合物(iv)在曱醇和二氯亞砜的存在下得到；其中二氯亞砜的用量范圍為2-6當(dāng)量；發(fā)明內(nèi)容:(IV)(4)由4-氨基丁酸(I )為原料在堿性試劑存在下與乙酰化試劑反應(yīng)得到 化合物(IV );(5 )取步驟(2 )得到的化合物(III )與還原劑硼氫化物反應(yīng)，得到化合物 (V );(V )(6 )取步驟(5 )得到的化合物(V )在瓊斯試劑或沙瑞特試劑或Dess-martin 氧化劑存在下，得到化合物(VI);(7 )取步驟(6 )得到的化合物(VI )與對甲氧基苯肼反應(yīng)，曱醇與水混合 溶液作溶劑得到化合物(VII),即得到褪黑素；本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法，其中步驟(1)所用到的二氯亞砜的量為 2-6當(dāng)量。其中步驟(1 )反應(yīng)溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度可以在-10。C-3(TC，作為 優(yōu)選反應(yīng)溫度為1(TC-25°C，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，可以為30分鐘至24小 時(shí)。本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法，其中步驟(2)所用到的堿性試劑為下列 試劑之一堿金屬的碳酸鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉；堿金屬的碳酸氫鹽，如碳酸N HN H(VI)氫鉀、碳酸氫鈉；堿金屬的氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨類的有機(jī)堿， 如三乙氨、吡。定，作為優(yōu)選可以為^友酸氫鈉或碳酸鈉；所用的乙?；噭﹥?yōu)選 為乙酰氯、乙酸酐。其中步驟(2 )反應(yīng)溶劑可以為丙酮、丁酮、四氫呋喃、 二氧六環(huán)、甲基rk丁基醚、酰胺類、N, N-二甲基曱酰胺、N, N-二甲基乙酰胺； 二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、苯、曱苯或多種上述有機(jī)溶劑的混合 溶劑。步驟(2 )反應(yīng)的溫度可以在(TC-6(TC之間，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為(TC-25 'C，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，可以為1小時(shí)至IO小時(shí)。本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法，其中步驟(3)同步驟(1)。 本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法，其中步驟H)同步驟(2) 本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法，其中步驟(5 )所用到的硼氬化物可以為 硼氫化物的堿金屬鹽，如硼氫化鈉、硼氫化鐘、氰基硼氫化鈉；硼氫化物的堿 金屬鹽與路易斯酸的混合體系，如硼氬化鈉與碘的體系；有機(jī)硼烷，如乙硼烷 或有機(jī)硅試劑，如三乙基硅氫、三笨基硅氫，作為優(yōu)選堿性試劑為硼氫化鈉或 硼氫化鉀。其中步驟(5 )反應(yīng)溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚。步 驟(5)反應(yīng)的溫度為Or-IO(TC，作為優(yōu)選為30°C-IO(TC,反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完 全為準(zhǔn)，可以為30分鐘至10小時(shí)。本發(fā)明提供的制-備褪黑素的方法，其中步驟(6)所用的瓊斯試劑為三氧化 鉻、i;克酸與水配成的水溶液；所用的沙瑞特試劑為吡啶和三氧化鉻在鹽酸溶液 中的絡(luò)合鹽；所用的Dess-marthi氧化劑為高價(jià)碘化合物。其中步驟(2)反應(yīng) 溶劑可以為丙酮、丁酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、酰胺類、N, N-二甲基曱酰胺、N, N-二甲基乙酰胺；二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、 笨、甲笨或多種上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。步驟(2 )反應(yīng)的溫度可以在(TC-6 0。C之間，作為優(yōu)選反應(yīng)溫度為20°C-60°C，反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)完全為準(zhǔn)，可以為1 小時(shí)至15小時(shí)。有益效果本發(fā)明提供的制備左褪黑素的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)1、 本發(fā)明所用到的最初原料為4-氨基丁酸，原料來源廣，價(jià)格低廉.2、 本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法總收率高、反應(yīng)所需條件和反應(yīng)過程簡 單、降低了成本，簡化了已有工藝，為褪黑素的制備及生產(chǎn)提供了新的選擇


附圖為本發(fā)明制備褪黑素的流程圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明，應(yīng)理解這些實(shí)施例僅用于說明本 發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，在閱讀了本發(fā)明之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā) 明的各種等價(jià)形式的修改均落于本申請所附權(quán)利要求所限定的范圍。 實(shí)施例1(1 )化合物(II )即4-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽的合成取4-氨基丁酸10. 3 g，溶于150 ml無水甲醇中，用冰水浴冷卻至0-5'C， 緩慢滴加二氯亞石風(fēng)(8 nil),半小時(shí)滴完。室溫下反應(yīng)72 h。減壓蒸溜剩下20 nil 溶劑時(shí)，加入無水乙醚60ml。攪拌半小時(shí)，過濾得白色固體，減壓千燥后得白 色晶體13.6 g,產(chǎn)率89 %。 MS: m/z 418(M+1)〃H NMR (D20): 1. 7-1. 8 (2H ， CH《H2CH2)， 2.34—2.39 (2H, CH2CH2CO), 3.12—3.16 (211， N112CH2) ， 3.64(31-1, OCH:')。u)化合物(m)即N-乙酰基丁酸曱酯的合成取4-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽(15.3 g)，溶于5 00 ml 二氯曱烷中，加入無水碳酸8鈉80g，攪拌O. 5h，用冰水浴冷卻至O-5 。C,緩慢滴加9ml乙酰氯，在5 °C -10 。C下攪拌3小時(shí)。過濾過量的鈉鹽，減壓濃縮得到無色透明粘禍液體14. 6 g， 產(chǎn)率92 %。 MS: m/z=160 (M+l);'讓R (DMSO): 1. 6-1. 7 (2H， CH2CH2CH2)， 1. 84 (3H, CH;CO) ， 2. 30-2. 34 (2H， CH2C0), 3. 03-3. 07 (2H, NHCH2) ， 3. 59 (3H, OCH,), 8. 2 (1H, NH)。(3 )化合物(V )即4-乙?；被〈嫉暮铣扇-乙?；∷峒柞?15. 9 g)，溶于200 ml無水乙醇中，分批多次加入 4. 94 g氫化鋁鋰，45分鐘加完，25。C下攪拌4. 5小時(shí)。緩慢滴加5 ml水淬滅 反應(yīng)，四氮呋喃萃耳又，4'包和食鹽水洗滌三次，無水石克酸4美干燥有機(jī)層，過濾， 濾液濃縮后得到無色透明的液體10. 6 g,產(chǎn)率81%。 MS: m/z =132(M+1); 'H脂R (D20): 1. 445 (4H， CH2CH2), 1. 87 (3H， CH',CO) ， 3. 07 (2H， NHCH2) ， 3. 5 (2H, CH則)，3. 64 (1H, 0H)，7. 94(1H，匿0)。(4 )化合物(VI )即N-乙?；∪┑暮铣扇?8. Q gPCC，溶于150 ml 二氯甲烷中，緩慢滴加含有13. 1 g N-乙?；?丁醇的二氯甲烷溶液100 ral，室溫下反應(yīng)2 h, TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)液靜置0. 5h,上層液過硅膠柱，濃縮二氯甲烷溶液，得到黃色液體9. 29g，產(chǎn)率72°/ 。(5)化合物(VII)即N-乙?；?5-甲氧基色胺的合成取N-乙?；∪?.45 g，溶于80 ml無水乙醇中，取對曱氧基苯肼6.9g, 溶于4Q ml 2N HC1中，攪拌下將乙醇溶液緩慢滴加到鹽酸溶液中，保持反應(yīng)液 溫度在20°C-3(TC, 4爭續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。過濾，得到棕黃色固體。用丙S司-水重結(jié) 晶，得到白色粉末4. 6g,產(chǎn)率楊。Mp: 117. 2-117. 9°C; MS: 2 3 3 (M+l丫， 174;'謹(jǐn)R:1. 93 (s, 3H, CH3) ， 2. 94 (t， 2H, CH2CH2NH) ， 3. 59 (dd， 2H， CH2CH2NH), 3. 86 (s, 3H, 0CH3),5. 58 (s， 1H, NH), 6. 86-7. 26 (m, 4H, Ph-H&Indo1-H), 8. 02 (s, 1H' Indo卜NH)。 實(shí)施例2(1 )化合物(II )即4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽的合成取4-氨基丁酸]O. 3 g，溶于150 ml無水甲醇中，用冰水浴冷卻至0-5°C, 緩慢滴加二氯亞-風(fēng)(8 ml), —小時(shí)滴完。室溫下反應(yīng)54 h。減壓蒸溜剩下20ml 溶劑時(shí)，加入無水乙醚60 ml。攪拌O. 5h,過濾得白色固體，減壓干燥后得白 色晶體11. 5g，產(chǎn)率75 %。MS: m/z =118 (M+l); ^ NMR麵:1. 7-1. 8 (2H, CH2CH2CH2), 2. 34—2. 39 (2H， CH2CH2C0) ， 3. 12—3. 16 (211, NlhCl" , 3. 64 (3H, OCH;)。(2)化合物(III)即N-乙?；∷峒柞サ暮铣扇?-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽15. 3g，溶于500ml 二氯曱烷中，加入無水碳酸 鈉80g，攪拌O. 5h，用水水浴冷卻至Q-5。C，緩慢滴加9ml乙酰氯，在10。C-15 。C下攪拌3小時(shí)。過濾過量的鈉鹽，減壓濃縮得到無色透明粘稠液體11. 9g,產(chǎn) 率75%。MS: m/z=160 (M+l);腿(鹿SO): 1. 6-1. 7 (2H, CH2CH2CH2), 1. 84 (3H， CH3C0)，2. 30—2. 34 (2H， CH2C0), 3. 03—3. 07 (2H, NHCI12) ， 3. 59 (3H, 0CH3) ， 8. 2 (1H， NH)。(3 )化合物(V )即4-乙?；被〈嫉暮铣扇-乙酰基丁酸曱酯15. 9g，溶于2 00ml無水乙醇中，分批多次加入3. 6g 氬化鋁鋰，4 5分鐘加完，25。C下攪拌4. 5小時(shí)。緩慢滴加5ml水淬滅反應(yīng)，四 氬呔喃萃取，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濾液濃縮 后得到無色透明的液體9. 7g,產(chǎn)率74°/。。 MS:m/z=132(M+l); '讓R麵:1. 445 (4H, CH:CH》，1. 87 (3H， 〔:H3C0), 3, 07 (211, NHCH2), 3. 5 (2H, C'H20H),3. 64(1H,OH), 7. 94 (1H, NHCO)。10(4 )化合物(VI )即N-乙酰基丁醛的合成 取32gPCC,溶于150ml 二氯曱烷中，緩慢滴加含有13. IgN-乙?；〈嫉?二氯甲烷溶液100ml,室溫下反應(yīng)2h， TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)液靜置G. 5h, 上層液過硅膠柱，濃縮二氯甲烷溶液，得到黃色液體9.54g，產(chǎn)率74%。 (5)化合物(VII)即N-乙?；?5-甲氧基色胺的合成取N-乙酰基丁醛6. 45g，溶于70mi無水乙醇中，取對甲氧基苯肼6. 9g，溶 于40ral 2N HCl中，攪拌下將乙醇溶液緩慢滴加到鹽酸溶液中，保持反應(yīng)液溫 度在20。C-30'C,持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。過濾，得到棕黃色固體。用丙S同-水重結(jié)晶， 得到白色粉末4.95g，產(chǎn)率43°/。。 Mp: 117, 2-117. 9°C; MS: 233 (M+1)， 174; 'H NMR: 1. 93 (s, 3H， CH3), 2. 94 (t, 2H， C12C1I2N[1), 3. 59 (dd, 2H, CH CH2NH), 3. 86 (s, 3H， 0 CH,) ， 5. 58 (s, 1H， NH), 6. 86-7. 26 (ni, 4H, Ph-H&工ndo卜H), 8. 02 (s， 1H， Indol-NH)。 實(shí)施例3(1 )化合物(II )即4-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽的合成取4-氨基丁酸10. 3g，溶于150 ml無水甲醇中，用冰水浴冷卻至5-10°C, 緩慢滴加二氯亞砜(6ml)，半小時(shí)滴完。室溫下反應(yīng)24h。減壓蒸溜剩下20ml溶 劑時(shí)，加入無水乙醚60ml。攪拌0. 5h，過濾得白色固體，減壓干燥后得白色晶 體9. 8g,產(chǎn)率62%。 MS: m/z =118 (M+l);'H NMR (D20): 1. 7—1. 8 (2H , CH;CH2CH2)， 2.34-2.39 (2H,CH2CH2CO)， 3.12-3.16 (2H, NH2CH2) ， 3. 64 (3H, OCH》。(2 )化合物(III)即N-乙?；∷釙貂サ暮铣扇?-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽(15. 3g),溶于500ml 二氯甲烷中，加入無水石炭 酸鈉80g，攪拌O. 5h,用冰水浴冷卻至Q-5°C,緩慢滴加9ml乙酰氯，在0。C-5 。C下攪拌9小時(shí)。過濾過量的鈉鹽，減壓濃縮得到無色透明粘稠液體12. 8g，產(chǎn)率81%。MS: ra/z=160 (M+1); ^畫R (DMSO): 1. 6-1. 7 (2H, CH2CH2CH2), 1. 84 (3H， CH3C0)2. 30-2. 34 (2H， CH2C0), 3. 03-3. 07 (211, NHC'H2) ， 3. 59 (3H, 0CH3), 8. 2 (1H, NH)。(3 )化合物(V )即4-乙酰基氨基丁醇的合成取N-乙酖基丁酸甲酯(15. 9g)，溶于200ml無水乙醇中，分批多次加入4. 94g 氫化鋁鋰，45分鐘加完，4(TC下攪拌4. 5小時(shí)。緩慢滴加5ml水淬滅反應(yīng)，四 氫呋喃萃取，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濾液濃縮 后得到無色透明的液體 11. 4g ， 產(chǎn)率 87% 。 MS:m/z=132(M+l);:H NMR (D20): 1. 445 (4H， CH2CH2) ， ]. 87 (3H， C113C0) ， 3. 07 (2H, N跳),3. 5 (2H， CH:0H)，3. 64(1H，OH),7. 94(1H, NHCO)。(4 )化合物(VI )即N-乙?；∪┑暮铣?將26. 72g三氧化鉻溶于23ml濃石克酸中，然后以水稀釋至100ml即得瓊斯試 劑。在冰浴下緩慢加入到13. IgN-乙?；〈嫉?00ml丙酮溶液，室溫下反應(yīng) 2h， TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)液靜置Q. 5h，上層液過^圭膠柱，無水好u酸4美干燥 丙酮，濃縮有機(jī)層，得到黃色液體10. 32g,產(chǎn)率80%。(5)化合物(VII)即N-乙?；?5-甲氧基色胺的合成取N-乙?；∪?. 45g,溶于80ml無水乙醇中，耳又對曱氣基笨肼6. 9g,溶 于40ml 2N HCl中，攪拌下將乙醇溶液緩慢滴加到鹽酸溶液中，保持反應(yīng)液溫 度在2(TC-30°C,持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。過濾，得到棕黃色固體。用笨重結(jié)晶，得到 白色粉末5. 75g,產(chǎn)率50%。 Mp: 117. 2-117. 9 °C; MS: 23順1), 174;』H ■ 1. 93 (s， 3H， CH:), 2. 94 (t, 2H, CH2CH2NH) ， 3. 59 (dd, 211， CH2CH:NH), 3. 86 (s, 3H, 0 CH》，5. 58 (s, 1H， NH) ， 6. 86—7. 26 (m， 4H, Ph-H&工ndo卜H) ， 8. 02 (s， 1H， Indo卜NH)。 實(shí)施例4(1 )化合物(II )即4-氨基丁酸曱酯鹽酸鹽的合成取4-氨基丁酸10. 3g,溶于150 ml無水曱醇中，用冰水浴冷卻至G-5。C, 緩慢滴加二氯亞砜(8ml) , —,J、時(shí)滴完。室溫下反應(yīng)84h。減壓蒸溜剩下20ml溶 劑時(shí)，加入無水乙醚60ml。攪拌O. 5h,過濾得白色固體，減壓干燥后得白色晶 體14.6g,產(chǎn)率95%。 MS: m/z =118 (M+l);NMR (D20): 1. 7-1. 8 (2H， CH2CH2CH2), 2.34—2.39 (2H， C1I2CH2C0), 3. 12-3. 16 (2H, NH2CH2), 3. 64 (3H, 0CH〗)。(2)化合物(III)即N-乙?；∷釙貂サ暮铣扇?-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(15.3g)，溶于500ml 二氯曱烷中，加入無水碳 酸鉀85g,攪拌半小時(shí)，用冰水浴冷卻至0-5。C,緩慢滴加9ml乙酰氯，在5°C -](TC下攪拌3小時(shí)。過濾過量的鈉鹽，減壓濃縮得到無色透明粘稠液體15. lg, 產(chǎn)率95 %。 MS: m/z=160(M+l); 'HNMR (DMSO): 1. 6-1. 7 (2H， CH2CH:CH2)， 1. 84 (3H, CH3C0) ， 2. 30-2. 34 (211, CH2C0) ， 3. 03-3. 07 (2H, NHCH2) ， 3. 59 (3H, 0CH3)， 8. 2 (1H， NH)。(3 )化合物(V )即4-乙?；被〈嫉暮铣扇-乙?；∷釙貂?15. 9g)，溶于200ral無水乙醇中，分批多次加入4. 9化 氬化鋁鋰，45分鐘加完，25。C下攪拌2小時(shí)。緩慢滴加5ml水淬滅反應(yīng)，四氫 呋喃萃取，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濾液濃縮后 得到無色透明的液體8. 5g，產(chǎn)率65%。 MS:ni/z =132(M+1); 'HNMR (D20): 1. 445 (4H, CH2CH2) ,1.87 (3H, CH3CO), 3. 07 (2H， NHCH2) ， 3. 5 (2H， CH2OH) ,3. 64 (1H， OH)， 7. 94 (1H，匿O)。(4 )化合物(VI )即N-乙酰基丁醛的合成 將26. 72g三氧化銘、溶于23ml濃好u酸中，然后以水輛Mf至100ml即得瓊斯試劑。在冰浴下緩慢加入到13. IgN-乙?；〈嫉?00ml丙酮溶液，室溫下反應(yīng) 4h, TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)液靜置G. 5h,上層液過硅膠柱，無水硫酸鎂干燥 丙酮，濃縮有機(jī)層，得到黃色液體10. 96g，產(chǎn)率85%。 (5 )化合物(VII)即N-乙?；?5-甲氧基色胺的合成取N-乙酰基丁醛6. 45g，溶于80ml無水乙醇中，取對甲氧基苯肼6. 9g,溶 于40m3N HC1中，攪拌下將乙醇溶液緩慢滴加到鹽酸溶液中，保持反應(yīng)液溫 度在20"C-3(TC，持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。過濾，得到棕黃色固體。用丙酮-水重結(jié)晶， 得到白色粉末3.68g,產(chǎn)率32°/。。 Mp: 117. 2-117. 9"C; MS: 233 (M十l), 174; 匿1. 93 (s, 3H， CH3), 2. 94 (t， 2H, CH2CH2NH) ， 3. 59 (dd, 2H, CH2CH2NH) ， 3. 86 (s， 3H， 0 CH3) ， 5響58 (s， 1H, NH) ， 6. 86—7. 26 (m， 4H， Ph-H&工ndo卜11) ， 8. 02 (s, 1H, Indo卜NH) 實(shí)施例5(1 )化合物(II )即4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽的合成取4-氨基丁酸10. 3g,溶于150 nil無水甲醇中，用冰水浴冷卻至0-5°C, 緩慢滴加二氯亞砜(8ml)， 一小時(shí)滴完。室溫下反應(yīng)84小時(shí)。減壓蒸溜剩下25ml 溶劑時(shí)，加入無水乙醚60ml。攪拌半小時(shí)，過濾得白色固體，減壓干燥后得白 色晶體13. 5g,產(chǎn)率88 %。 MS: m/z =118(M+〗)；H NM線O): 1, 7-1. 8 (2H , CH2CH2C:H2), 2.34—2.39 (2H, CH2CH2CO), 3.12—3.16 (2H， NH2CH2) ， 3. 64 (3H, OCH3)。(2)化合物(III)即N-乙?；∷峒柞サ暮铣扇?-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(15. 3g),溶于500ml 二氯甲烷中，加入無水碳 酸氫鈉80g,攪拌半小時(shí)，用冰水浴冷卻至0-5。C，緩慢滴加9ml乙酰氯，在5 。C-1(TC下攪拌3小時(shí)。過濾過量的鈉鹽，減壓濃縮得到無色透明粘稠液體12. 6g, 產(chǎn)率82 %。 MS:m/z=160(M+l); 'HNMR (DMSO): 1. 6-1. 7 (2H， CH2CH;CH2)，1. 84 (3H， CH3C0), 2. 30-2. 34 (2H， CH2C0), 3. 03-3. 07 (2H, NHCH2), 3. 59 (3H， 0CH3)， 8. 2 (1H,則。(3 )化合物(V )即4-乙?；被〈嫉暮铣扇-乙?；∷釙貂?15. 9g),溶于200ml無水乙醇中，分批多次加入4. 94g 氫化鋁鋰，45分鐘加完，25。C下攪拌4. 5小時(shí)。緩慢滴加5ml水淬滅反應(yīng)，甲 苯萃取，飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濾液濃縮后得 到無色透明的液體5. 3g,產(chǎn)率41%。 MS: m/'z =132(M+1); 'HNMR (D20): 1. 445 (4H, CH扁,1. 87 (3H， CH3CO), 3. 07 (2H, NHCH2), 3. 5 (2H, CH2OH) ,3. 64 (1H, OH) ， 7. 94 (1H, NHCO)。(4 )化合物(VI )即N-乙?；∪┑暮铣扇?2gPCC,溶于150ml丙酮中，緩慢滴加含有13. lgN-乙?；〈嫉谋?溶液100ml，室溫下反應(yīng)2h， TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。.反應(yīng)液l爭置0. 5h，上層液過 硅膠柱，濃縮丙酮溶液，得到黃色液體8.71g,產(chǎn)率68%。(5)化合物(vn)即N-乙?；?5-甲氧基色胺的合成取N-乙?；∪?. 45g,溶于90ml無水乙醇中，取對曱氧基苯肼6. 9g，溶 于40ml 2N HC1中，攪拌下將乙醇溶液緩慢滴加到鹽酸溶液中，保持反應(yīng)液溫 度在3(TC-4(TC,持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。過濾，得到棕黃色固體。用丙酮-水重結(jié)晶， 得到白色粉末6. 3g，產(chǎn)率55°/。。 Mp: 117. 2-117. 9°C; MS: 2 33 (M+1), 174;屮 NMR: 1. 93 (s, 3H， CH3) ， 2. 94 (t' 2H， CH2CH2NH) ， 3. 59 (dd， 2H, CH2CH2NH), 3. 86 (s， 3H, 0 CH3), 5. 58 (s, 1H， NH) ， 6. 86—7. 26 (m， 4H, Ph-服In(iol —H), 8. 02 (s, 1H， Indo卜NH)。1權(quán)利要求
1.一種制備褪黑素的方法，其特征在于包括以下步驟(1)以4-氨基丁酸(I)為原料在甲醇和二氯亞砜的存在下，反應(yīng)得到化合物(II)；其中二氯亞砜的用量范圍為2-6當(dāng)量；(2)取步驟(1)得到的化合物(II)在堿性試劑存在下與乙?；噭┓磻?yīng)得到化合物(III)；(3)化合物(III)也可以通過由化合物(IV)在甲醇和二氯亞砜的存在下得到；其中二氯亞砜的用量范圍為2-6當(dāng)量；(4)由4-氨基丁酸(I)為原料在堿性試劑存在下與乙?；噭┓磻?yīng)得到化合物(IV)；(5)取步驟(2)得到的化合物(III)與還原劑硼氫化物反應(yīng)，得到化合物(V)；(6)取步驟(5)得到的化合物(V)在瓊斯試劑或沙瑞特試劑或Dess-martin氧化劑存在下，得到化合物(VI)；(7)取步驟(6)得到的化合物(VI)與對甲氧基苯肼反應(yīng)，以甲醇與水混合溶液作溶劑生成化合物(VII)，即得到褪黑素。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備褪黑素的方法，其特征在于，步驟(1)所 述的甲?；噭┒葋嗧繛?-6當(dāng)量。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備褪黑素的方法，其特征在于，步驟(6)所 述瓊斯試劑或沙瑞特試劑或Dess-martin氧化劑的用量為1-2.5當(dāng)量，反應(yīng)溫 度0-40°C,反應(yīng)溶劑優(yōu)選為曱苯、苯。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備褪黑素的方法，其特征在于，步驟(7)所 述曱醇與水混合溶液，其中曱醇與水的比例為60%-95%,反應(yīng)溫度為55°C-85°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備褪黑素的新方法，該方法以廉價(jià)的4-氨基丁酸為原料，經(jīng)過羧基的酯化，氨基的?；?，酯的還原，羥基的氧化，再經(jīng)過fischer吲哚合環(huán)等步驟制備得到褪黑素。本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法所用原料為4-氨基丁酸，原料來源廣、價(jià)格低廉，且本發(fā)明提供的制備褪黑素的方法總收率高、反應(yīng)條件和反應(yīng)過程簡單、避免了以往文獻(xiàn)中使用的價(jià)格昂貴的吲哚類衍生物為起始原料，為褪黑素的制備及生產(chǎn)提供了新的選擇。
文檔編號A61P35/00GK101575311SQ20091003339
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者劉福雙, 卞禹卜, 吳鵬程, 沈立新 申請人:無錫好芳德藥業(yè)有限公司