本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法。

背景技術(shù)：

褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)是人類(lèi)大腦松果體分泌產(chǎn)生的一種吲哚類(lèi)激素，它的主要作用體現(xiàn)在維護(hù)人體生理節(jié)奏的晝夜節(jié)律有利于睡眠，它還具有增強(qiáng)人體免疫功能，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。褪黑素還可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，是一種比維生素E更有效的過(guò)氧化基清除劑。另外它對(duì)人生長(zhǎng)發(fā)育、性功能和許多器官起調(diào)節(jié)作用。

現(xiàn)有技術(shù)中，楊建武等[化學(xué)研究，2003，14(4)：42-44]報(bào)道了一種以5-甲氧基色胺為原料，二氯甲烷為溶劑，乙酸酐為酰化試劑進(jìn)行反應(yīng)合成N-乙?；?5-甲氧基色胺的方法，但是該方法存在以下缺點(diǎn)：?；瘯r(shí)間長(zhǎng)達(dá)三個(gè)小時(shí)，反應(yīng)速度慢，耗能大，成本高。

微反應(yīng)器又被稱(chēng)作微通道反應(yīng)器，是一種新型的反應(yīng)設(shè)備，通常含有當(dāng)量直徑數(shù)量級(jí)介于微米和毫米之間的流體流動(dòng)通道，化學(xué)反應(yīng)發(fā)生在這些通道中。隨著技術(shù)的發(fā)展，微反應(yīng)器越來(lái)越受到重視。相對(duì)于常規(guī)反應(yīng)器，微反應(yīng)技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)反應(yīng)時(shí)間可以精確控制。反應(yīng)物在微反應(yīng)器中的連續(xù)流動(dòng)過(guò)程中發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，可以精確控制反應(yīng)停留時(shí)間；

(2)物料能夠以精確比例瞬時(shí)混合。利用微反應(yīng)器可以通過(guò)控制反應(yīng)過(guò)程中的參數(shù)，從而準(zhǔn)確控制反應(yīng)物料的精確比例；

(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果易于放大。連續(xù)流動(dòng)是微反應(yīng)器技術(shù)中最顯著的一個(gè)特點(diǎn)，通過(guò)連續(xù)流動(dòng)，利用微反應(yīng)器可以制備大量的產(chǎn)物；

(4)安全性能高?？梢栽谖⒎磻?yīng)器中安全的進(jìn)行以往有些在常規(guī)條件下會(huì)發(fā)生爆炸的反應(yīng)。

本發(fā)明將微反應(yīng)技術(shù)成功引入褪黑素的合成工藝中，克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的加料速度慢、固相無(wú)法在微反應(yīng)器中反應(yīng)的問(wèn)題，具有十分顯著的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有褪黑素合成過(guò)程中存在的上述問(wèn)題，通過(guò)引入微反應(yīng)器技術(shù)開(kāi)發(fā)出了一種新型的連續(xù)制備褪黑素的方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法，包括以下步驟：(a)配制5-甲氧基色胺的乙醇溶液；(b)將5-甲氧基色胺的乙醇溶液和乙酸酐泵入微反應(yīng)器內(nèi)混合反應(yīng)；(c)收集產(chǎn)物并進(jìn)行提純。

按照上述方案，步驟(a)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液濃度為0.01-2g/mL。

按照上述方案，步驟(b)中5-甲氧基色胺的乙醇溶液與乙酸酐泵入微反應(yīng)器的流量比為50-1:1。

按照上述方案，所述微反應(yīng)器的微管長(zhǎng)1m，反應(yīng)液停留時(shí)間為4-10min。

按照上述方案，步驟(c)中先向產(chǎn)物中加入無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH至6，過(guò)濾后將濾液蒸干得褪黑素粗產(chǎn)品，用二氯甲烷溶解褪黑素粗產(chǎn)品，水洗后取有機(jī)相，將有機(jī)相中的二氯甲烷蒸發(fā)完全后加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的乙醇溶液溶解，0℃結(jié)晶過(guò)濾即得褪黑素純品。

本發(fā)明將微反應(yīng)技術(shù)引入褪黑素的合成方法中，安全、高效的制備出了高純度的褪黑素。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：(1)合成過(guò)程具有連續(xù)性，如果一直有原料供應(yīng)，反應(yīng)將一直進(jìn)行下去；(2)合成效率提高，且為自動(dòng)化合成；(3)省去常規(guī)反應(yīng)時(shí)緩慢加入原料的麻煩，反應(yīng)時(shí)間大幅縮短。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明利用微反應(yīng)器連續(xù)合成褪黑素的過(guò)程示意圖。

具體實(shí)施方式

為使本領(lǐng)域普通技術(shù)人員充分理解本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果，以下結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，以下實(shí)施例僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施方式，在此基礎(chǔ)上所進(jìn)行的任何變形、修改、組合均應(yīng)落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法，包括以下步驟：首先配制濃度為0.01-2g/mL的5-甲氧基色胺的乙醇溶液，接著按照50-1：1的流量比將5-甲氧基色胺的乙醇溶液和乙酸酐泵入微反應(yīng)器內(nèi)混合反應(yīng)，最后收集產(chǎn)物并提純。提純方法具體為：首先向產(chǎn)物中加入無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)其pH至6，過(guò)濾后將濾液蒸干得褪黑素粗產(chǎn)品，用二氯甲烷溶解褪黑素粗產(chǎn)品，水洗后取有機(jī)相，將有機(jī)相中的二氯甲烷蒸發(fā)完全后加入少量乙醇溶液溶解，將溶液加熱至65℃恒溫0.5h，隨后降溫至0℃結(jié)晶，過(guò)濾即得褪黑素。

實(shí)施例1

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法，具體如下：首先稱(chēng)取0.3g 5-甲氧基色胺置于燒杯中，再向燒杯中加入3mL乙醇，溶解后得到濃度為0.1g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。將5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分別泵入微混合器，兩者的流量分別為2.05ml/h和0.305ml/h，微管長(zhǎng)1m，停留時(shí)間9min，反應(yīng)完得褪黑素粗品。用無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)褪黑素的pH至6，過(guò)濾，濾液在40℃下減壓蒸餾，待乙醇蒸發(fā)完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有機(jī)相，將二氯甲烷蒸完，用1ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的乙醇溶解，將溶液置于65℃水浴鍋中恒溫0.5h，降溫至0℃結(jié)晶，過(guò)濾得晶體重量0.2173g，收率59.3％。

實(shí)施例2

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法，具體如下：首先稱(chēng)取0.3g 5-甲氧基色胺置于燒杯中，再向燒杯中加入4mL乙醇，溶解后得到濃度為0.075g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。將5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分別泵入微混合器，兩者的流量分別為1.06ml/h和0.12ml/h，微管長(zhǎng)1m，停留時(shí)間10min，反應(yīng)完得褪黑素粗品。用無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)褪黑素的pH至6，過(guò)濾，濾液在40℃下減壓蒸餾，待乙醇蒸發(fā)完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有機(jī)相，將二氯甲烷蒸完，用1ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的乙醇溶解，將溶液置于65℃水浴鍋中恒溫0.5h，降溫至0℃結(jié)晶，過(guò)濾得晶體重量0.27g，收率73.7％。

實(shí)施例3

一種利用微反應(yīng)器連續(xù)制備褪黑素的方法，具體如下：首先稱(chēng)取0.3g 5-甲氧基色胺置于燒杯中，再向燒杯中加入3mL乙醇，溶解后得到濃度為0.1g/mL的5-甲氧基色胺-乙醇溶液。將5-甲氧基色胺-乙醇溶液和乙酸酐分別泵入微混合器，兩者的流量分別為2.54ml/h和0.081ml/h，微管長(zhǎng)1m，停留時(shí)間4min，反應(yīng)完得褪黑素粗品。用無(wú)水碳酸鈉調(diào)節(jié)褪黑素的pH至6，過(guò)濾，濾液在40℃下減壓蒸餾，待乙醇蒸發(fā)完，再用2ml二氯甲烷溶解，水洗后取有機(jī)相，將二氯甲烷蒸完，用1ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的乙醇溶解，將溶液置于65℃水浴鍋中恒溫0.5h，降溫至0℃結(jié)晶，過(guò)濾得晶體重量0.206g，收率56.2％。