一種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，包括如下步驟：(1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時泵入微結(jié)構(gòu)混合器Ⅰ中，混合均勻后，再泵入微通道反應器Ⅰ中反應，得到乙酰磷酸溶液；(2)將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時泵入微結(jié)構(gòu)混合器II中，再泵入微通道反應器II中反應，得到乙酰磷酸鹽溶液；(3)將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。本發(fā)明對磷酸的轉(zhuǎn)化率100％，乙酰磷酸鹽的產(chǎn)率為93％以上。
【專利說明】
一種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成及工藝領(lǐng)域，具體涉及一種用微通道反應裝置利用磷酸、乙 酸酐和相應鹽的堿溶液連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 乙酰磷酸(ACP)作為一種高能磷酸化合物，它的高能磷酸鍵能夠在酶的作用使輔 因子ATP原位再生，避免了以消耗昂貴的ATP代價得到產(chǎn)物，從而大幅度降低了樣品的生產(chǎn) 成本，因而被廣泛應用于生物催化領(lǐng)域。由于乙酰磷酸穩(wěn)定性差，室溫快速降解為乙酸和磷 酸，實際應用中通常做成乙酰磷酸鹽的形式，與乙酰磷酸相比，乙酰磷酸鹽具有穩(wěn)定性好， 運輸儲存陳本低，且使用方便等優(yōu)點，常用的乙酰磷酸鹽包括乙酰磷酸二鋰鹽，乙酰磷酸二 鈉鹽，乙酰磷酸二銨鹽。
[0003] 目前合成乙酰磷酸鹽的方法主要由化學合成法，其中美國專利US4088675發(fā)布了 一種合成乙酰磷酸二銨鹽的方法，其過程為以乙烯酮和磷酸為原料，在無水溶劑中進行酰 化反應制備乙酰磷酸，將無水氨氣通入乙酰磷酸溶液中進行反應得到乙酰磷酸二銨鹽，其 反應路線見圖1。
[0004] 文獻夂0找.〇^111.1983,48,3130-3132說明了一種制備乙酰磷酸鈉的方法，將磷酸 與乙酸酐按照一定摩爾比在冰浴下反應制備成乙酰磷酸，再向其中加入碳酸氫鈉溶液制備 制備成乙酰鈉，調(diào)節(jié)pH使乙酰磷酸鈉析出，過濾得到產(chǎn)品，其反應路線見圖2。
[0005] 中國生化藥物雜志，2003，24，198-199，該期刊介紹了乙酰磷酸二鋰鹽的制備方 法，其過程為醋酐在吡啶水溶液里能迅速與磷酸鹽生成乙酰磷酸鹽，然后將乙酰磷酸鉀溶 液遇到氫氧化鋰后進一步反應生成乙酰磷酸二鋰鹽，于冷稀乙醇中析出，反應路線見圖3。
[0006] 這些制備乙酰磷酸鹽的方法，反應過程較為繁瑣，且使用時存在安全隱患，并且反 應得到的產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率也不高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。最重要的是由于乙酰磷酸及其鹽 的熱穩(wěn)定性非常差，而上述所有方法中的反應過程均伴隨著放熱過程，從而造成制備過程 中乙酰磷酸或其鹽的分解。然而微通道反應器具有分子間擴散距離短，微通道比表面積大， 傳熱和傳質(zhì)速率快等優(yōu)點，所以利用微通道反應器的高效傳質(zhì)與傳熱的優(yōu)勢，生產(chǎn)乙酰磷 酸鹽能夠克服以上缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽 的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中反應產(chǎn)物的純度和產(chǎn)率也不高的問題。
[0008] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] -種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，包括如下步驟：
[0010] (1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時栗入微結(jié)構(gòu)混合器I中，混合均勻后，再栗入微 通道反應器I中反應，得到乙酰磷酸溶液；
[0011] (2)將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時栗入微結(jié)構(gòu)混合器II中，再栗入微通道反應 器II中反應，得到乙酰磷酸鹽溶液；
[0012] (3)將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。
[0013] 步驟（1)中，所述的磷酸溶液，其溶劑為甲醇，溶質(zhì)磷酸的濃度為3~5mol/L，溶質(zhì) 磷酸的濃度優(yōu)選為5mo 1/L。
[0014] 步驟（1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶劑為乙酸乙酯，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為3~ 5mol/L，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為5mol/L。
[0015] 步驟(1)中，在微通道反應器I中反應時，磷酸與乙酸酐的摩爾比為1:1~2，優(yōu)選磷 酸與乙酸酐的摩爾比為1:1。
[0016] 步驟（1)中，在微通道反應器I中反應時，反應溫度為-5~5 °C，反應溫度優(yōu)選為0 °C ;停留時間為20~40min，停留時間優(yōu)選30min。
[0017] 步驟(2)中，所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氨水溶液。其中， 所述氫氧化鈉水溶液中，溶質(zhì)氫氧化鈉的濃度為2~5mol/L;所述氫氧化鋰水溶液中，溶質(zhì) 氫氧化鋰的濃度為2~5mo 1 /L;氨的體積分數(shù)為20 %~40 %。
[0018] 步驟(2)中，乙酰磷酸與堿的摩爾比為1:2~3，乙酰磷酸與堿的摩爾比優(yōu)選為1:2。 [0019] 步驟(2)中，微通道反應器II中反應時，反應溫度為10~30°C，反應溫度優(yōu)選為20 °C ;停留時間為40~60min，停留時間優(yōu)選為50min。
[0020] 其中，所述的微通道反應裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混合 器II、微通道反應器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道反 應器II依次串連通，所述的微通道反應器I和微通道反應器II的直徑為1.5mm，體積為 150ml〇
[0021] 有益效果：
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)勢有：
[0023] 本發(fā)明提供的乙酰磷酸鹽制備方法中不需要通入氣體，并且反應時間較短，反應 過程由于微通道反應器的傳質(zhì)效應好，反應器的的選擇性和產(chǎn)率均優(yōu)于之前的制備方法， 反應對磷酸的轉(zhuǎn)化率100%，乙酰磷酸鹽的產(chǎn)率為93%左右。
【附圖說明】
[0024]圖1為傳統(tǒng)乙酰磷酸銨的合成路線圖。
[0025]圖2為傳統(tǒng)乙酰磷酸鈉的合成路線圖。
[0026]圖3傳統(tǒng)乙酰磷酸鋰的合成路線圖。
[0027]圖4本發(fā)明反應路線示意圖。
[0028]圖5乙酰磷酸鹽的咕NMR，1.1左右的峰為甲基上面氫出的峰，積分結(jié)果為3,匹配， 3.6左右的峰為-OH上的氫，積分結(jié)果為2，匹配，4.87為D20的氫峰。。
[0029] 圖6乙酰磷酸鹽的13C匪R，位移16.75與57.35分別對應元素上面的甲基上面的碳 與羰基上面的碳，與結(jié)構(gòu)匹配。
【具體實施方式】
[0030]根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實 施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本 發(fā)明。
[0031] 本發(fā)明中所述的微通道反應裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混 合器II、微通道反應器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道 反應器II依次串連通，所述的微通道反應器I和微通道反應器II的直徑為1.5mm，體積為 150ml〇
[0032] 以下實例所使用的微通道反應裝置各部件的型號為：
[0033] 混合器為slit plate mixer LH25(Hastelloy C)，購自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH,型號為0109-4-0004-F。
[0034] 微通道反應器為meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC，優(yōu)選sandwich reactor HC，貝勾自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH,型號分別為0211-2-0314-F;0222-2-2004-F。
[0035] 管狀溫度控制模塊，購自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH，型號為0501-2-1004-F〇
[0036] 本發(fā)明主要經(jīng)過兩步反應，第一步是磷酸和乙酸酐的?；磻梢阴Ａ姿?，第 二步是乙酰磷酸與相應鹽的堿溶液制備乙酰磷酸鹽。
[0037] 實施例1:
[0038] 在第一原料儲罐中配置磷酸的甲醇溶液，磷酸與甲醇的配比為lmol: 300ml，在第 二原料儲罐中配置乙酸酐的乙酸乙酯溶液，乙酸酐與乙酸乙酯的配比為lmol :200ml。等待 栗入微結(jié)構(gòu)混合器中，進入微通道反應器反應。
[0039] 實施例2~3:
[0040]將第一原料儲罐(磷酸的甲醇溶液)與第二原料儲罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按 照體積流量比為1:2(實施例2)、1:4(實施例3)栗入微通道反應器中，在0°C反應條件下，保 留10min，取微通道反應器I出來的反應液檢測。
[0041 ] 表1實施例2~3的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0042]
[0043] 實施例4~6:
[0044]將第一原料儲罐(磷酸的甲醇溶液)與第二原料儲罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按 照體積流量比為1:2.5栗入微通道反應器中，在-5°C (實施例4)、0°C (實施例5)、5°C (實施例 6)反應條件下，保留10min，取微通道反應器I出來的反應液檢測。
[0045] 表2實施例4~6的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0046]
[0047] 實施例7~9:
[0048] 將第一原料儲罐(磷酸的甲醇溶液）與第二原料儲罐（乙酸酐的乙酸乙酯溶液）按 照體積流量比為1:3栗入微通道反應器中，在0°C反應條件下，保留5min(實施例7)、15min
[0049] (實施例8)、20min(實施例9)取微通道反應器I出來的反應液檢測。
[0050] 表3實施例7~9的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0051]
[0052] 實施例10~12:
[0053]將第三原料儲罐中配置成2mol/L的相應鹽的堿溶液，2m〇VL的氫氧化鈉溶液(實 施例10)、2mol/L的氫氧化鋰溶液(實施例11)、30 %的氨水溶液(實施例12)，等待栗入結(jié)構(gòu) 混合器II中與微通道反應器I中出來的乙酰磷酸溶液混合進入微通道反應器II中反應。 [0054] 實施例13~20:
[0055]將配置的第三原料儲罐(氫氧化鋰溶液）與微通道反應器按照下列的體積流量比 在不同的反應溫度下反應一定的時間，取從微通道反應器II出來的固渣檢測乙酰磷酸鹽的 選擇性。具體實施例和配比見下表所示。
[0056] 表4實施例13~20的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0057]
[0058] 實施例21~22:
[0059 ]將配置的第三原料儲罐(氫氧化鈉溶液(實施例21 )、氨水(實施例22))與微通道反 應器按照1:2體積流量比在25 °C下反應3min，取從微通道反應器II出來的固渣和反應液檢 測乙酰磷酸鹽的選擇性。
[0060] 表5實施例21~22的選擇性和轉(zhuǎn)化率
[0061]

[0062] 實施例23
[0063] 收集從微通道反應器II出來的反應液，將該溶液靜置析晶，過濾，收集濾渣，濾渣 在30-40°C下真空干燥。取樣品做核磁檢測，見圖5。
【主權(quán)項】
1. 一種利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 磷酸溶液、乙酸酐溶液分別同時栗入微通道反應裝置中的微結(jié)構(gòu)混合器I中，混合 均勻后，再栗入微通道反應裝置中的微通道反應器I中反應，得到乙酰磷酸溶液； (2) 將乙酰磷酸溶液、堿溶液分別同時栗入微通道反應裝置中的微結(jié)構(gòu)混合器II中，再 栗入微通道反應裝置中的微通道反應器II中反應，得到乙酰磷酸鹽溶液； (3) 將乙酰磷酸鹽溶液靜置、析晶、過濾、干燥，得到乙酰磷酸鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的磷酸溶液，其溶劑為甲醇，溶質(zhì)磷酸的濃度為3~5mol/L。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶劑為乙酸乙酯，溶質(zhì)乙酸酐的濃度為3~5mol/L。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，在微通道反應器I中反應時，磷酸與乙酸酐的摩爾比為1:1~2。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(1)中，在微通道反應器I中反應時，反應溫度為-5~5°C，停留時間為20~40min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鋰水溶液或氨水溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，所述氫氧化鈉水溶液中，溶質(zhì)氫氧化鈉的濃度為2~5moI/L;所述氫氧化鋰水溶液中，溶 質(zhì)氫氧化鋰的濃度為2~5moI/L;氨的體積分數(shù)為20 %~40 %。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，乙酰磷酸與堿的摩爾比為1:2~3。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，步驟(2)中，微通道反應器II中反應時，反應溫度為10~30°C，停留時間為40~60min。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利用微通道反應裝置連續(xù)生產(chǎn)乙酰磷酸鹽的方法，其特征在 于，所述的微通道反應裝置包括:微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道 反應器II，所述的微結(jié)構(gòu)混合器I、微通道反應器I、微結(jié)構(gòu)混合器II、微通道反應器II依次 串連通，所述的微通道反應器I和微通道反應器II的直徑為1.5mm，體積為150ml。
【文檔編號】C07F9/09GK105906662SQ201610231291
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月14日
【發(fā)明人】應漢杰, 朱晨杰, 郭凱, 沈濤, 濮玲玲
【申請人】南京工業(yè)大學