一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，本發(fā)明的目的是要解決三乙基硅烷合成方法存在生產(chǎn)成本高和反應(yīng)條件苛刻的問題，以鹵乙烷、金屬、引發(fā)劑為原料，在少量醚類和芳烴（二甲苯或均三甲苯）的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，制成乙基溴化鎂溶液，再與三氯硅烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)液后處理，進(jìn)行精餾，收集107~109℃的蒸餾物，即得含量99.2%以上的三乙基硅烷，繼續(xù)蒸餾收集110℃以上的芳烴溶劑，進(jìn)行回收再利用，產(chǎn)品收率達(dá)90%以上，溶劑回收率達(dá)92%以上，此制備方法反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求低，污染小，操作簡(jiǎn)便，得到的產(chǎn)品質(zhì)量高，收率高，溶劑回收高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑 三乙基硅烷的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)菲，為抗禽流感藥物奧司他韋的商品名，是一種高效、高選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制 劑，口服用藥對(duì)常見的甲型、乙型流感病毒及其變異株有強(qiáng)有效的抗病毒能力，此類藥毒性 低，不易引起抗病性且耐受性好，是目前抗流感化學(xué)治療藥物中前景最好的一種。
[0003] 三乙基硅烷是一種通用的硅烷基還原劑，在抗禽流感藥物達(dá)菲合成過程中用作還 原劑，在Lewis酸存在下把羰基還原成亞甲基，目前三乙基硅烷的制備方法在GB 795，185和 GB 781，533有見，GB 795,185描述了用三乙基氟硅烷在鈉存在下氫化制備三乙基硅烷的合 成方法，該方法反應(yīng)溫度達(dá)300°C，收率90%，但該方法反應(yīng)溫度高，三乙基氟硅烷價(jià)格高，不 適合工業(yè)化生產(chǎn)，GB 781，533公開了三乙基氟硅烷與二乙基鋁氯硅烷反應(yīng)制備三乙基硅烷 的方法，但該方法得到的是三乙基硅烷和二乙基氟硅烷的混合物，三乙基硅烷只占總重量 的25.6%，提純麻煩，且三乙基硅烷收率低，因此需開發(fā)出適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝來滿足市 場(chǎng)需要。
[0004] 傳統(tǒng)的三乙基硅烷的制備方法還有三氯硅烷與鹵乙烷、鎂在低沸點(diǎn)醚溶劑中進(jìn)行 格氏、縮合反應(yīng)，但低沸點(diǎn)醚類溶劑揮發(fā)性強(qiáng)，對(duì)操作人員身體損害大，需要很強(qiáng)的降溫能 力，對(duì)設(shè)備要求高，溶劑消耗量大，回收率低，原材料的采購、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用對(duì)設(shè)備要求 高，后處理時(shí)，采用蒸餾方法，需先蒸出溶劑，再蒸出產(chǎn)品，產(chǎn)品的蒸出率低，不利于三乙基 硅烷的安全工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明在傳統(tǒng)的制備方法上進(jìn)行改進(jìn)，鹵乙烷、金屬、引發(fā)劑在醚和芳烴的混合溶 劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，再與三氯硅烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，后處理時(shí)，采用蒸餾方法，先蒸出產(chǎn)品，再 回收溶劑，產(chǎn)品的蒸出率高，此制備方法反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求低，污染小，操作簡(jiǎn)便， 得到的產(chǎn)品質(zhì)量高，收率高，溶劑回收高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法。
[0007] 基于上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案： 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，包括如下步驟：
鹵乙烷、金屬、引發(fā)劑在醚類和芳烴的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，制成格氏試劑溶液， 然后與三氯硅烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，分層，有機(jī)層進(jìn) 行精餾，得到含量99.5%以上的三乙基硅烷和回收芳烴溶劑，產(chǎn)品收率達(dá)92%以上，溶劑回收 率達(dá)94%以上。
[0008] 所述的鹵乙烷為氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷;金屬為鎂粉、鋰粉；引發(fā)劑為碘或上批格 氏試劑。
[0009] 所述的醚類溶劑為乙醚、丙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氫呋喃、丁醚；芳 烴溶劑為甲苯、二甲苯、三甲苯。
[0010] 混合溶劑中醚類和芳烴的配比為1:10~20(體積比）。
[0011] 反應(yīng)中三氯硅烷與鹵乙烷的投料摩爾比為1:3~5。
[0012]所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，反應(yīng)為鹵乙烷、金屬、引發(fā)劑、混合溶 劑，在30 °0150 °C條件下制成格氏試劑，再控溫在-20 °〇80 °C滴加三氯硅烷，滴加完畢保溫 進(jìn)行反應(yīng)。
[0013] 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下， 靜置分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾，收集107°C>109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷， 繼續(xù)蒸餾收集ll〇°C以上的芳烴溶劑，進(jìn)行回收再利用。
[0014] 本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備要求低，污染小，操作簡(jiǎn)便，得到的產(chǎn)品 質(zhì)量高，收率高，溶劑回收高，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍并不局限于此。
[0016] 實(shí)施例1 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法， 具體少彌叫I·:
1.制備反應(yīng) 在潔凈干燥的反應(yīng)瓶中，加入58g氯乙烷、24g鎂粉，引發(fā)劑lg碘，在10mL乙醚和150mL二 甲苯的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，在60~100 °C制成格氏試劑溶液，然后控溫0~60 °C滴加34g 三氯硅烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢保溫進(jìn)行反應(yīng)。
[0017] 2.提純 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下，靜置 分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾，收集107°C>109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷，繼續(xù) 蒸餾收集140 °0144 °C的二甲苯，進(jìn)行回收再利用，得到含量99.4%三乙基硅烷27g，產(chǎn)品收 率93%，回收二甲苯138mL，溶劑回收率達(dá)92%。
[0018] 實(shí)施例2 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法。
[0019] 1.制備反應(yīng) 在潔凈干燥的反應(yīng)瓶中，加入98g溴乙烷、24g鎂粉，引發(fā)劑lg碘，在10mL乙醚和120mL三 甲苯的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，在60~100 °C制成格氏試劑溶液，然后控溫0~60 °C滴加34g 三氯硅烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢保溫進(jìn)行反應(yīng)。
[0020] 2.提純 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下，靜置 分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾，收集107°C>109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷，繼續(xù) 蒸餾收集160 °0164 °C的三甲苯，進(jìn)行回收再利用，得到含量99.5%三乙基硅烷27.5g，產(chǎn)品 收率94.7%，回收三甲苯112mL，溶劑回收率達(dá)93%。
[0021] 實(shí)施例3 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法。
[0022] 1.制備反應(yīng) 在潔凈干燥的反應(yīng)瓶中，加入58g氯乙烷、24g鎂粉，引發(fā)劑2g上批格氏試劑，在10mL四 氫呋喃和150mL甲苯的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，在60~100°C制成格氏試劑溶液，然后控溫 0~60 °C滴加34g三氯硅烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢保溫進(jìn)行反應(yīng)。
[0023] 2.提純 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下，靜置 分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾，收集107°C>109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷，繼續(xù) 蒸餾收集11 〇 °〇112 °C的甲苯，進(jìn)行回收再利用，得到含量99.2%三乙基硅烷26.5g，產(chǎn)品收 率91.5%，回收甲苯138mL，溶劑回收率達(dá)92%。
[0024] 實(shí)施例4 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法。
[0025] 1.制備反應(yīng) 在潔凈干燥的反應(yīng)瓶中，加入98g溴乙烷、7g鋰，引發(fā)劑lg碘，在10mL丙醚和120mL三甲 苯的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，在60~100 °C制成格氏試劑溶液，然后控溫0~60 °C滴加34g三 氯硅烷，進(jìn)行縮合反應(yīng)，滴加完畢保溫進(jìn)行反應(yīng)。
[0026] 2.提純 反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下，靜置 分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾，收集107°C>109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷，繼續(xù) 蒸餾收集160 °0164 °C的三甲苯，進(jìn)行回收再利用，得到含量99.5%三乙基硅烷27.1 g，產(chǎn)品 收率93.6%，回收三甲苯112mL，溶劑回收率達(dá)93%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，其特征在于，鹵乙烷、金屬、 引發(fā)劑在醚類和芳烴的混合溶劑中進(jìn)行格氏反應(yīng)，制成格氏試劑溶液，然后與三氯硅烷進(jìn) 行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，分層，有機(jī)層進(jìn)行精餾;得到含量 99.5%以上的三乙基硅烷和回收芳烴溶劑;產(chǎn)品收率達(dá)92%以上，溶劑回收率達(dá)92%以上。2. 根據(jù)權(quán)利要求1中鹵乙烷為氯乙烷、溴乙烷、碘乙烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1中的金屬為鎂粉、鋰粉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗禽流感藥物達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，三氯硅烷 與鹵乙烷的投料摩爾比為1:3~5。5. 根據(jù)權(quán)利要求1中的醚類為乙醚、丙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、甲基四氫呋喃、丁 醚。6. 根據(jù)權(quán)利要求1中的引發(fā)劑為碘或上批格氏試劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1中的芳烴為甲苯、二甲苯、三甲苯。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的混合溶劑中醚類和芳烴的配比為1:10~20(體積比）。9. 根據(jù)權(quán)利要求1~8之一所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，其特征在于，反應(yīng) 為鹵乙烷、金屬、引發(fā)劑、混合溶劑，在30 °〇150 °C條件下制成格氏試劑，再控溫在-20 °〇80 °C滴加三氯硅烷，滴加完畢保溫進(jìn)行反應(yīng)。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷的制備方法，其特征在于，反應(yīng)結(jié)束， 將反應(yīng)液滴加到冰水混合物中，控制溫度不高于20°C，并調(diào)pH為6以下，靜置分層，有機(jī)層進(jìn) 行精餾，收集l〇7°C~109°C的蒸餾物得所述的達(dá)菲還原劑三乙基硅烷，繼續(xù)蒸餾收集110°C 以上的芳烴溶劑，進(jìn)行回收再利用。
【文檔編號(hào)】C07F7/08GK105906657SQ201610350456
【公開日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】路明, 傅收, 羅明, 李鋒軍, 唐華偉, 劉曉青
【申請(qǐng)人】河南豫辰藥業(yè)股份有限公司