1-(環(huán)烷基羰基)脯氨酸衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及具有抗血液凝固作用的1-(環(huán)烷基幾基）脯氨酸衍生物或其鹽。詳言 之，設(shè)及作為活化第XI因子（activated factor XI ;巧la)抑制劑有效的1-(環(huán)烷基幾基） 脯氨酸衍生物。進(jìn)一步，設(shè)及作為巧la抑制劑為有效的1-(環(huán)烷基幾基）脯氨酸衍生物的 藥物用途。
【背景技術(shù)】
[0002] W誘發(fā)屯、肌梗塞、腦梗塞等動(dòng)脈硬化為原因而發(fā)病的動(dòng)脈粥樣硬化血栓癥，或誘 發(fā)肺栓塞癥的深部靜脈血栓癥占人類死因的多數(shù)。而將"血栓塞栓癥（靜脈血栓癥、屯、肌梗 塞癥、肺栓塞癥、腦栓塞癥、緩慢進(jìn)行的腦血栓癥等）的治療及預(yù)防"作為效能或效果的抗血 液凝固劑，現(xiàn)在最常用的華法林（Warfarin)顯示優(yōu)良的抗血栓作用，另一方面，卻有出血 時(shí)不容易止血，引起出血合并癥該樣的嚴(yán)重副作用的問題。在如此背景下，強(qiáng)烈期待開發(fā)出 可抑制病態(tài)性血栓的成長，且不會(huì)影響血管止血而具有新作用機(jī)制的血栓癥或血栓塞栓癥 的治療劑及預(yù)防劑。
[0003] 已知對于止血與血栓的形成，與很多血液凝固因子（cascade)有關(guān)。如果能闡明 各個(gè)血液凝固因子的作用機(jī)制，將特定血液凝固因子作為對照組，則認(rèn)為可得到作為解決 上述問題的有力方法。近年來發(fā)現(xiàn)內(nèi)因性血液凝固因子之一的第XI因子（factor XI ;巧I) 與病態(tài)性血栓的成長有著很大關(guān)連性（例如參照非專利文獻(xiàn)1、2)。目P，對于病態(tài)性血栓的 成長過程，已清楚其中由巧I產(chǎn)生活性化第XI因子（activated factor XI ;巧la)的很多 血液凝固因子（cascade)的亢進(jìn)扮演著重要角色。進(jìn)一步，還已知巧I與出血時(shí)的止血機(jī)構(gòu) 并無關(guān)連性。實(shí)際上使用敲除（knock-out)巧I的老鼠的研究上，確認(rèn)了靜脈血栓模型中的 血栓生成抑制作用，且證明不會(huì)影響止血時(shí)間（例如參照非專利文獻(xiàn)3)。因此，抑制巧la 可W說是為解決上述問題的極具吸引力的方法。
[0004] 含有下述式[化1]及[化2]所示苯基丙氨酸衍生物作為有效成的蛋白分解酶抑 制劑已分別公開于專利文獻(xiàn)1及2中。
[00化]【化1】
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.下述式（1)所表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
(式中，環(huán)D表示3元~8元的烴環(huán)； Ra表示可被取代的氨基、可被取代的脒基、可被取代的胍基、可被取代的氨基羰基、可 被取代的氨基磺酰基、可被取代的Cp6烷氧基羰基氨基、可被取代的氨基C η烷基、可被取 代的脒基Cp6烷基、可被取代的亞氨基C η烷基、可被取代的氨基C 3_1(|環(huán)烷基、可被取代的 脒基C3_1(l環(huán)烷基、可被取代的亞氨基C 3_1(|環(huán)烷基、可被取代的C η烷氧基C η烷基、可被取 代的CV6烷基硫基C i_6烷基、可被取代的疏基C i_6烷基、可被取代的羥基C i_6烷基、可被取代 的羧基Cp6烷基、可被取代的烷氧基羰基氨基C H烷基、或羧基； Rbl及Rb2各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、可被取代的C η烷基、或可被取代的 (^6烷氧基； f表示鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代的C H烷基、可被取代的C 2_6烯基、可被取 代的C2_6炔基、可被取代的C i_6烷氧基、可被取代的C 2_6條基氧基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、 可被取代的c3_1(l環(huán)烷氧基、可被取代的C H烷基硫基、可被取代的C H烷氧基羰基、可被取 代的c6_1(l芳基、可被取代的5元~10元的雜芳基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)基、 可被取代的C 6_1(l芳基氧基、可被取代的5元~10元的雜芳基氧基、可被取代的4元~10元 的飽和雜環(huán)氧基、可被取代的氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基、可被取代的Cp 6烷 基羰基氨基、可被取代的C3_1(l環(huán)烷基羰基氨基、可被取代的C 6_1(|芳基羰基氨基、可被取代的 5元~10元的雜芳基羰基氨基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)羰基氨基、可被取代的 CV6烷基磺酰基氨基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基磺?；被?、可被取代的C 6_1(|芳基磺酰基氨 基、可被取代的5元~10元的雜芳基磺?；被?、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)磺酰 基氨基、可被取代的氨基羰基、可被取代的CV 6烷氧基羰基氨基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷氧基 羰基氨基、可被取代的C6_1(l芳基氧基羰基氨基、可被取代的5元~10元的雜芳基氧基羰基 氨基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)氧基羰基氨基、或可被取代的4元~10元的環(huán)狀 氣基幾基； Rd表示氫原子、可被取代的C η烷基、或可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基； 環(huán)Q表示下述式（2a)~（2d):
(式中，x\x2、及X3各自獨(dú)立地表示N或CR S X4及X 5各自獨(dú)立地表示CR2、0、S、N或NR3; A1及A2各自獨(dú)立地表示N或C ; 其中，選擇X1、X2、X3、X4、X5、A 1、及A2,使含有它們的環(huán)可形成二環(huán)性芳香族雜環(huán)； X6及X 9各自獨(dú)立地表示N或CR4; X7及X 8各自獨(dú)立地表示N或CRf; Xiq及X 11各自獨(dú)立地表示N或CR 5; X12表示 0、S 或 NR 3; R1表示氫原子、鹵素原子、氰基、可被取代的CV6烷基、可被取代的CV6烷氧基、或可被取 代的C3_1(l環(huán)烷基（其中，式中存在2個(gè)或3個(gè)R 1時(shí)，任一基團(tuán)都表示相同或不同的基團(tuán)）； R2表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代的C 2_6烯基、可被取代的C 2_6炔基、可被 取代的Cp6烷基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、可被取代的氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀 氨基、可被取代的Cp 6烷基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基 幾基、可被取代的Cp6烷基橫醜基氣基、可被取代的C i_6烷基幾基氣基、可被取代的C i_6燒氧 基羰基氨基、可被取代的c6_1(l芳基、可被取代的5元~10元的雜芳基、可被取代的4元~ 10元的飽和雜環(huán)基、可被取代的Cp 6烷氧基羰基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)氧基 羰基、可被取代的CV6烷氧基、或羧基（其中，式中存在2個(gè)R 2時(shí)，該基團(tuán)表示相同或不同的 基團(tuán)）； R3表示氫原子、可被取代的C η烷基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、可被取代的C 2_6烯基、可 被取代的c2_6炔基、可被取代的C 6_1(|芳基、可被取代的5元~10元的雜芳基、可被取代的4 元~10元的飽和雜環(huán)基、可被取代的Cp 6烷基羰基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基羰基、可被取代 的Cp6烷氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基羰基、可被取 代的氨基磺?；⒖杀蝗〈?元~10元的環(huán)狀氨基磺?；?、可被取代的C 3_1(l環(huán)烷基磺酰 基、或可被取代的Cp6烷基磺?；?； R4表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、4元~10元的飽和雜環(huán)氧基羰基、C η烷氧基羰 基、可被取代的CV6烷基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、可被取代的氨基、可被取代的4元~10 元的環(huán)狀氨基、可被取代的氨基羰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基羰基、或可被取代 的Cp 6烷氧基（其中，式中存在2個(gè)R4時(shí)，任一基團(tuán)表示相同或不同的基團(tuán)）； R5表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可被取代的C η烷基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、 可被取代的Cp6烷氧基、可被取代的氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基、可被取代的 CV6烷基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基羰基、可被取代的 (^6烷基橫醜基氣基、可被取代的C ^烷基幾基氣基、可被取代的C ^烷氧基幾基氣基、可被 取代的4元~10元的飽和雜環(huán)基、可被取代的Cp6烷氧基羰基、可被取代的4元~10元的 飽和雜環(huán)氧基羰基、或羧基（其中，式中R5存在2個(gè)時(shí)，該基團(tuán)表示由相同或不同的基團(tuán)）； R%及￥各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基、 可被取代的CV6烷氧基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷氧基、可被取代的C 6_1(|芳基氧基、可被取代的 5元~10元的雜芳基氧基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)氧基、可被取代的CV 6烷基 硫基、可被取代的C3_1(l環(huán)烷基硫基、可被取代的C 6_1(|芳基硫基、可被取代的5元~10元的 雜芳基硫基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)硫基、可被取代的氨基、可被取代的氨基羰 基、可被取代的氨基磺酰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基、可被取代的4元~10元 的環(huán)狀氨基羰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基磺酰基、可被取代的Cp 6烷氧基羰基 氨基、可被取代的C3_1(l環(huán)烷氧基羰基氨基、可被取代的C 6_1(|芳基氧基羰基氨基、可被取代的 5元~10元的雜芳基氧基羰基氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀雜環(huán)氧基羰基氨基、可 被取代的Cp 6烷基幾基氣基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基幾基氣基、可被取代的C 6_1(|芳基幾基氣 基、可被取代的5元~10元的雜芳基羰基氨基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)羰基氨 基、可被取代的CV 6烷基磺?；被?、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基磺?；被?、可被取代的C 6_1Q 芳基磺?；被?、可被取代的5元~10元的雜芳基磺?；被?、可被取代的4元~10元的 飽和雜環(huán)磺?；被?、可被取代的C^ 6烷基磺酰基、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基磺?；⒖杀蝗?代的C6_1(l芳基磺?；?、可被取代的C 6_1(|芳基、可被取代的5元~10元的雜芳基、可被取代 的4元~10元的飽和雜環(huán)基、可被取代的CV 6烷基、可被取代的C 2_6烯基、可被取代的C 2_6 烯基氧基、可被取代的C2_6炔基、可被取代的C η烷基磺?；被驶?、可被取代的C 3_1Q環(huán) 烷基磺?；被驶?、可被取代的C6_1(l芳基磺?；被驶?、可被取代的4元~10元的飽 和雜環(huán)磺?；被驶?、可被取代的5元~10元的雜芳基磺酰基氨基羰基、可被取代的氨 基磺?；被驶⒖杀蝗〈?元~7元的環(huán)狀氨基磺?；被驶?、可被取代的C 4_7環(huán) 烷氧基羰基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)氧基羰基、或可被取代的Cp6烷氧基羰基 (其中，式中存在2個(gè)礦時(shí)，該基團(tuán)表示相同或不同的基團(tuán)）； Rg表示氫原子、鹵素原子、氰基、羧基、羥基、可被取代的C3_1(l環(huán)烷基、可被取代的CV 6烷 氧基、可被取代的C3_1(l環(huán)烷氧基、可被取代的C 6_1(|芳基氧基、可被取代的4元~10元的雜 芳基氧基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)氧基、可被取代的Cp 6烷基硫基、可被取代的 C3_1(l環(huán)烷基硫基、可被取代的5元~10元的雜芳基硫基、可被取代的4元~10元的飽和雜 環(huán)硫基、可被取代的C 6_1(l芳基硫基、可被取代的氨基、可被取代的氨基羰基、可被取代的氨 基磺酰基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基羰基、 可被取代的4元~10元的環(huán)狀氨基磺?；⒖杀蝗〈腃p 6烷氧基羰基氨基、可被取代的 C3_1(1環(huán)烷氧基羰基氨基、可被取代的C 6_1(|芳基氧基羰基氨基、可被取代的5元~10元的雜 芳基氧基羰基氨基、可被取代的4元~10元的環(huán)狀雜環(huán)氧基羰基氨基、可被取代的Cp 6烷基 羰基氨基、可被取代的C6_1(l芳基羰基氨基、可被取代的5元~10元的雜芳基羰基氨基、可被 取代的4元~10元的飽和雜環(huán)羰基氨基、可被取代的CV 6烷基磺?；被?、可被取代的C 3_1Q 環(huán)烷基磺酰基氨基、可被取代的C6_1(l芳基磺酰基氨基、可被取代的5元~10元的雜芳基磺 酰基氨基、可被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)磺?；被⒖杀蝗〈腃p 6烷基磺?；?、可 被取代的C3_1(l環(huán)烷基磺酰基、可被取代的C 6_1(|芳基磺?；⒖杀蝗〈?元~10元的飽和 雜環(huán)基、可被取代的CV 6烷基、可被取代的C 2_6烯基、可被取代的C 2_6烯基氧基、可被取代的 C2_6炔基、可被取代的C η烷基磺?；被驶?、可被取代的C 3_1(|環(huán)烷基磺?；被驶⒖? 被取代的c6_1(l芳基磺?；被驶⒖杀蝗〈?元~10元的雜芳基磺?；被驶?、可 被取代的4元~10元的飽和雜環(huán)磺?；被驶?、可被取代的氨基磺?；被驶⒖杀?取代的4元~7元的環(huán)狀氨基磺?；被驶?、可被取代的C 4_7環(huán)烷氧基羰基、可被取代的 飽和雜環(huán)氧基羰基、或可被取代的Cp6烷氧基羰基）中任一個(gè)所表示的基團(tuán)）。
2. 如權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)D為環(huán)丁烷環(huán)、環(huán)戊烷環(huán)、環(huán) 己烷環(huán)，或環(huán)庚烷環(huán)； (1) 氣基Cp6烷基（該氣基可被相同或不同的1~2個(gè)C K烷基（該基團(tuán)可被1~3 個(gè)鹵素原子取代）取代、該Cp6烷基可被1~3個(gè)鹵素原子取代）、 (2) 羥基Cp6烷基（該C η烷基可被1~3個(gè)鹵素原子取代）、 (3) 下述式（2e)所表示的基團(tuán)：
(式中，X表示單鍵或氧原子； R6、R7、R8、及R9各自獨(dú)立地表示氫原子或C η烷基（該基團(tuán)可被1~3個(gè)鹵素原子取 代）； Rici表不C卜4烷基或C 4_7環(huán)烷基）、 (4) 氣基03_1(|環(huán)烷基（該氣基可被相同或不同的1~2個(gè)C K烷基（該基團(tuán)可被1~ 3個(gè)鹵