專利名稱：7-[(2-羰基烷氧基-1-甲基乙烯基)氨基]-3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在水溶液介質(zhì)中由3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸生產(chǎn)3-鏈烷酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法以用于大規(guī)模實(shí)際生產(chǎn)。而且，本發(fā)明還為本方法提供一理想的中間體。
Newton和Abraham首先分離出抗菌化合物頭孢菌素C(Na-ture，175548，1955)。頭孢菌素C是由發(fā)酵得到，一般是用有機(jī)體頭孢菌屬支頂孢屬。 7-氨基頭孢菌素酸(7-ACA)式1，是合成許多頭孢菌素抗菌素的一種重要的中間體。通常，可由頭孢菌素C的與7-氨基取代基連接的?；?jīng)化學(xué)斷裂后得到，脫乙?；^孢菌素C是發(fā)酵過程的主要副產(chǎn)物，它可在頭孢菌素C轉(zhuǎn)化為7-ACA過程中轉(zhuǎn)化為脫乙酰7-ACA，式2。在生產(chǎn)7-ACA中的一個問題是產(chǎn)生這些副產(chǎn)物，美國專利5,221,739和4,908,444提供了可能解決這一問題的方法。更具體講，它們提出在水溶液介質(zhì)中將3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸直接再酰化。
本發(fā)明涉及在水溶液介質(zhì)中由脫乙酰基7-ACA生產(chǎn)7-氨基頭孢菌素酸的實(shí)用的大規(guī)模生產(chǎn)方法。而且，本發(fā)明還為此方法提供一理想的中間體。
在游離氨基存在下，羥基的選擇?；话阈枰獙Π被右员Ｗo(hù)。保護(hù)基的選擇隨每種應(yīng)用而不同，但一般來說，要求保護(hù)基容易連接和產(chǎn)率高，能防止同氨基出現(xiàn)不希望的反應(yīng)，并能很容易地除去和產(chǎn)率高。在許多情況下，在選擇最好為保護(hù)基時，這些考慮需加以平衡。
對胺類的最通用的保護(hù)基是烷氧基羰基，或氨基甲酸酯，特別是，常用芐氧羰基(CBE)和叔丁氧羰基(BOC)這兩種。不太常用的保護(hù)基是?；?形成酰胺)、亞烷基(形成亞胺或西佛堿)、水合氫離子(形成鹽)、磺?；?形成氨磺酰)，或在某些情況下，甲硅烷基(形成疊氮硅烷)或三苯甲基(形成三苯甲胺)。一般來說，這些不太常用的保護(hù)基容易連接，但常缺少足夠的保護(hù)能力并容易除去。一般來說，善于防止胺的不希望反應(yīng)的保護(hù)基常難于除去，容易除去的保護(hù)基常不能提供足夠的保護(hù)。
在探討化合物2的氨基的理想保護(hù)基中我們發(fā)現(xiàn)，將胺作烯胺保護(hù)起來，即具有容易連接又容易除去的雙重優(yōu)點(diǎn)，并適于大規(guī)模生產(chǎn)，化合物2同乙酰乙酸烷基酯反應(yīng)得到高產(chǎn)率的過去未知的通式3的烯胺，通式3的化合物可選擇地同乙酸酐反應(yīng)生成通式4的化合物，后者隨后可通過酸水解轉(zhuǎn)化為7-ACA。過去，烯胺曾偶然地用于氨基酸和頭孢菌素的7-氨基的N-保護(hù)，例如，參見P.H.Bentley et al.，Tetrahedron Letters No.41，pp3739-3741(1976)，但在本發(fā)明中其被使用的能力令人吃驚，特別是，由于Isamu et al，在日本專利公開7825,589(化學(xué)文摘Vol89109529t)中談到，用酰氯酰化帶7-氨基的頭孢菌素衍生得到烯胺會生成N-?；a(chǎn)物，說明烯胺不會防止氮上的?；?。
下面流程說明本發(fā)明的方法。在此流程中，在化合物3和4中用～表示的鍵是指E或Z異構(gòu)體，R是C1-6烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。 步驟(a)步驟(a)需要堿或堿混合物。堿可以是任何無機(jī)或有機(jī)堿，其pKa值在4-14之間。有機(jī)堿指三C1-6烷基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶等。MT指優(yōu)選的堿，其中M是堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選是鈉或鉀；T包括堿或堿土金屬的氫氧化物，醋酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽。較優(yōu)選的堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀，或醋酸鈉或醋酸鉀。在步驟(a)中用過量的乙酰乙酸烷基酯最好，所以使用這種試劑作為溶劑是很方便的，使用或不用其它有機(jī)輔助溶劑。此反應(yīng)優(yōu)選在無水條件下進(jìn)行。步驟(a)的可能的溫度范圍為0°-55℃。當(dāng)然，優(yōu)選的溫度取決于堿和溶劑的選擇。步驟(b)可用作步驟(b)的溶劑系統(tǒng)是單獨(dú)的水或水同有機(jī)溶劑的混合物。所要使用的作用物與所用堿的溶解需要一些水，但水也會和作用物競爭醋酸酐，所以水的用量應(yīng)盡量少。優(yōu)選的溶劑體系是丙酮溶于水的50％水溶液。步驟(b)需要堿或堿的混合物。無機(jī)堿和有機(jī)堿都可用。然而，無機(jī)堿優(yōu)于有機(jī)堿，因?yàn)橛檬灏穳A會產(chǎn)生較多量的不希望的副產(chǎn)物(內(nèi)酯)。能夠使用的普通堿包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，二甲基氨基吡啶等，反應(yīng)的pH應(yīng)保持在7-11，優(yōu)選為9-10。優(yōu)選的溫度范圍是-10-40℃，更為優(yōu)選的是0-5℃。步驟(c)反應(yīng)混合物的最終的pH應(yīng)通過加入酸調(diào)至3-4。各種酸可用于步驟(c)；可以是無機(jī)酸，如鹽酸、溴化氫、碘化氫；或?qū)?甲苯磺酸等，優(yōu)選的最終pH是3.5。在調(diào)節(jié)pH和分離產(chǎn)物時，將溫度優(yōu)選保持在-10-40℃，更優(yōu)選的是0-5℃。
這里所用的C1-6烷基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳鏈；實(shí)施例包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、正戊基、仲戊基、異戊基和正己基。堿金屬是指周期表IA族金屬，優(yōu)選為鋰、鈉和鉀。堿土金屬是指周期表IIA族的金屬，優(yōu)選是鈣和鎂。
下面的具體的實(shí)施例可說明本發(fā)明，但不應(yīng)限制本發(fā)明。這些方法可以加以修改以生產(chǎn)本發(fā)明所包括的化合物，而不會偏離本發(fā)明的主旨。而且，以稍為不同的方式生產(chǎn)相同化合物的各種方法的變化對熟悉此技術(shù)的人也是明白的。
實(shí)施例1由脫乙?；?-氨基頭孢菌素酸制備7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯4-羧酸鉀鹽。 在-500毫升的三頸圓底燒瓶中，將脫乙?；?7-氨基頭孢菌素酸(20.0克，0.0837摩爾)借助在0°-5℃下劇烈攪拌而懸浮在甲醇(140毫升)中。在約一小時內(nèi)緩慢加入KOH(5.36克，0.0830摩爾)在甲醇(60毫升)中的溶液，將反應(yīng)混合物在0°-5℃攪拌30分鐘。在0°-5℃下的2-3分鐘內(nèi)以穩(wěn)定的液流將得到的稀懸浮液加到乙酰乙酸甲酯(100毫升)中。將得到的混合物在0℃攪拌3.5-4小時。然后在減壓下除去甲醇，所得到的濕殘留物在0°-5℃于醋酸乙酯(100毫升)中攪拌一小時。然后通過真空過濾收集固體，并用醋酸乙酯(2×20毫升)洗濾餅。隨之在40℃下真空干燥濾餅，得到約25.48克(80.1％)的7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽。
實(shí)施例2由7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯基)氨基〕-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽制備7-氨基頭孢菌素酸 在0°-5℃在攪拌下將7-〔2-羰基甲氧基-1-甲基乙烯)氨基-3-羥甲基-3-頭孢烯-4-羧酸鉀鹽(10.00克，0.0273摩爾)溶于丙酮(25毫升)和水(25毫升)中，并在pH 9-10下加入二甲基氨基吡啶(33毫克，0.27毫摩爾)。然后在約15分鐘內(nèi)逐滴加入醋酸酐(6.44毫升，0.0682摩爾)，同時通過定時加入20％的KOH將pH保持在9-10。在這些條件下將反應(yīng)攪拌30分鐘，加入醋酸乙酯(10毫升)。在0°-5℃下通過加入6N的鹽酸使pH降至3.5。所得到的淤漿攪拌1小時。然后經(jīng)真空過濾收集固體，并用丙酮(15毫升)洗固體。固體餅在真空下40℃干燥，得到約7.00克(94.2％)的7-氨基頭孢菌素酸。
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物 式中M是選自周期表Ia或IIa族的金屬，R是C1-6烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，式中R是甲基或乙基，M是鉀或鈉。
3.權(quán)利要求2的化合物，式中R是甲基，M是鉀。
4.制造化合物1的方法 此方法由下列各步組成(a)用醋酸酐酰化通式3化合物 式中M是選自周期表Ia或IIa族的金屬，R是C1-6烷基，生成通式4的化合物 (b)用酸處理通式4化合物，得到化合物1。
5.權(quán)利要求4的方法，式中M是鉀或鈉，R是甲基或乙基。
6.權(quán)利要求5的方法，式中M是鉀，R是甲基。
7.制備化合物1的方法 此方法包含下列各步(a)便化合物2在堿存在下同CH3COCH2COOR反應(yīng)，R是C1-6烷基， 得到通式3化合物 (b)用醋酸酐?；ㄊ?的化合物，得到通式4的化合物； (c)用酸處理通式4的化合物，得到化合物1。
8.權(quán)利要求7的方法，其中R是甲基或乙基，M是鉀或鈉。
9.權(quán)利要求8的方法，其中R是甲基，M是鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及在水溶液介質(zhì)中由3-羥基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸生產(chǎn)3-鏈烷酰氧基甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的方法以用于大規(guī)模實(shí)際生產(chǎn)。而且，本發(fā)明還為本方法提供一理想的中間體。
文檔編號C07D501/16GK1148044SQ96106218
公開日1997年4月23日 申請日期1996年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月10日
發(fā)明者J·格雷戈里里德, P·R·布羅德傅伊勒, P·R·史密斯 申請人:布里斯托爾-米爾斯·斯奎布公司