本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種海兔毒素10中間體帶叔丁氧基羰基焦谷氨酸衍生丙酸的新制備方法。

背景技術(shù)：

[本發(fā)明涉及的化合物海洋生物毒素，發(fā)現(xiàn)自食藻軟體動(dòng)物長(zhǎng)尾背肛海兔的消化腺，因此命名為海兔毒素。為線性縮肽類天然細(xì)胞毒性蛋白，在生物體中含量極少。具有高抗癌作用。它是一種九肽，在生物體中含量極少。 Pettit 的研究組至今已鑒定出 18 個(gè)含有特殊氨基酸的較短鏈狀肽類化合物，命名為 dolastatin1～18。其中 Dolastatin3，Dolastatin10（D10），Dolastatin15 的結(jié)構(gòu)被確定。而 D10 是研究最多的一種，一般都以 D10 作為海兔毒素的代表。

D10 是由 4 個(gè)氨基酸組成的線性縮肽類天然細(xì)胞毒性蛋白，含有9 個(gè)不對(duì)稱碳原子，從氨基端開(kāi)始依次是 dolavaline（Dov）、valine、dolaisoleuine（Dil）、dolaproine（Dap）4 種氨基酸及特異的可能從苯丙氨酸分離出來(lái)的伯胺 dolaphenie（Doe）作為羧基端縮合而成，故有研究者稱其為 5 肽產(chǎn)物，相對(duì)分子質(zhì)量為 784。D10 有一系列同分異構(gòu)體，其中一些具有生物效應(yīng)。天然的 D-10 產(chǎn)量極小，而現(xiàn)有的合成方法和路線僅限于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，無(wú)法滿足日益增長(zhǎng)的需求。其根本原因在于無(wú)法高效立體選擇合成 D-10 中最復(fù)雜的組分，即具有三個(gè)手性中心的 Dolaproine（Dap）即本文提到中間體（Cas:120205-50-7）傳統(tǒng)合成 Dap 的方法主要有：（1）應(yīng)用 Reformatsky 反應(yīng)進(jìn)行立體選擇性的合成β-羥基羰基化合物，通過(guò)引入空間位阻大的基團(tuán)來(lái)控制 2'-和 3'-位手性，或者利用 Zr，Rh 等金屬以及鑭系元素，考察產(chǎn)物立體選擇性，但結(jié)果均不理想，并且得到的四個(gè)異構(gòu)體分離困難。（2）應(yīng)用 Baylis－Hillman 反應(yīng)和 Ru 的催化作用，但只能單獨(dú)控制 2'-位甲基構(gòu)型，且仍是得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體。（3）

Walker 等應(yīng)用 Evans 羥醛縮合反應(yīng)進(jìn)行了順式“非 Evans”體研究，通過(guò) TiCl4，SnCl4 等路易斯酸，利用金屬螯合作用控制手性，但仍不能得到單一的順式產(chǎn)物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種一種海兔毒素中間體((2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸的新制備方法。實(shí)現(xiàn)了工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)一種海兔毒素中間體((2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸的新方法。

本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：在低溫條件下，合適的溶劑里，合成一種海兔毒素中間體((2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸，具有較高的手性選擇性，經(jīng)過(guò)精致可以得到高質(zhì)量，高產(chǎn)率的目標(biāo)化合物產(chǎn)品。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是采用易于工業(yè)上產(chǎn)業(yè)化的方案，提高手性選擇性。