專利名稱：3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2,5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷及制備方法，特別是3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷與3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷及制備方法。
背景技術(shù)：
2，5-二雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團(tuán)單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或效用，如將2，5_ 二雜雙環(huán) [2.2. 1]庚烷連接到鎮(zhèn)痛藥喹諾酮類化合物中，具有良好的鎮(zhèn)痛活性(J.Med. Chem. ；31 ； 1988 ； 1598-1611)。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的合成基本都是圍繞橋環(huán)的相對(duì)構(gòu)型以及氮上取代化合物的制備。對(duì)于橋環(huán)上有取代基化合物的合成報(bào)道則很少，只有文獻(xiàn)(J. Med. Chem. ；35 ； 1992 ；2898-2909)報(bào)道過3位甲基取代衍生物的制備以及文獻(xiàn)(Eur. J. Org. Chem. ；18 ；2005 ；3987-3993)介紹過3位正丙基取代衍生物的制備。3位取代基的引入可增加2，5_二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷結(jié)構(gòu)的柔性以及化合物的脂溶性，同時(shí)增加分子的多樣性。本發(fā)明在2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的3位引入三氟甲基，以期改變分子結(jié)構(gòu)的電子效應(yīng)以及空間效應(yīng)來達(dá)到改善其類藥性質(zhì)的目的，并提供了這類新型化合物的合成方法。同時(shí)有效解決了目前二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)類化合物合成方法的單一性，以下部分為文獻(xiàn)中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些合成方法。文獻(xiàn)J. Org. Chem. ；55 ;1990 ;1684_1687，報(bào)道了(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷氫溴酸鹽的制備，見式1，該路線由(2R，4R)-2-甲酸_4_羥基吡咯烷1. 1為起始原料，經(jīng)鹽酸乙醇酯化成鹽、對(duì)甲苯磺酰氯成酯得1.3，4位α羥基經(jīng)四正丁基乙酸胺構(gòu)型反轉(zhuǎn)得化合物1. 4，經(jīng)氫氧化鉀水解、硼氫化鈉，三氟化硼乙醚還原、雙對(duì)甲苯磺酰酯化得化合物1. 7，經(jīng)甲胺醇溶液關(guān)環(huán)得化合物1. 8，再氫溴酸脫對(duì)甲苯磺酰基共8步得目標(biāo)化合物(1R，4R) -2-甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷氫溴酸鹽1. 9，總收率為21 %。式權(quán)利要求
1. 一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷，其結(jié)構(gòu)式如下
2.權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，包括以下步驟第一步以化合物(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-4-氨基四氫吡咯烷-2-甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)芳香類氨基保護(hù)試劑芐胺保護(hù)得OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4- 二芐氨基四氫吡咯烷，第二步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二芐氨基四氫吡咯烷在堿性條件下水解得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二芐氨基四氫吡咯烷，第三步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二芐氨基四氫吡咯烷經(jīng)溫勒伯酰胺化得 OS，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(N-甲基-N-甲氧基胺甲?；?-4-二芐氨基四氫吡咯烷，第四步(2S，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (N-甲基-N-甲氧基胺甲?；?_4_ 二芐氨基四氫吡咯烷用還原劑四氫鋁鋰或二異丁基氫化鋁還原得醛類化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4- 二芐氨基四氫吡咯烷，第五步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4-二芐氨基四氫吡咯烷與三氟甲基化試劑在堿催化劑催化下反應(yīng)生成OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羥乙基)~4~ 二芐氨基四氫吡咯烷，第六步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羥乙基)-4- 二芐氨基四氫吡咯烷與磺?；噭┓磻?yīng)得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二芐氨基四氫吡咯烷，第七步OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)_4_ 二芐氨基四氫吡咯烷選擇性氫化脫芐基得(2S，4 -N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-芐氨基四氫吡咯烷，或03，4幻4-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二芐氨基四氫吡咯烷與氯甲酸類酯在溶劑反應(yīng)得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-芐氨基四氫吡咯烷，第八步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟+ ((甲磺基)氧)乙基)_4_芐氨基四氫吡咯烷在堿性條件下關(guān)環(huán)得化合物2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷，第九步2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷經(jīng)過氫化脫芐基得到3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷，或2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷與氯甲酸類酯在溶劑反應(yīng)得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第一步反應(yīng)在堿的存在下，有機(jī)溶劑中反應(yīng)，所用的芳香類氨基保護(hù)試劑為芐溴、芐氯、取代芐溴、取代芐氯、對(duì)甲苯磺酰氯或氯甲酸芐酯中的一種，所用的堿為三乙胺、吡啶、氫化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種，所用的溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的芳香類氨基保護(hù)試劑為芐溴，所用的堿為三乙胺，所用的溶劑為乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第二步反應(yīng)在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，所用的堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰中的一種；所用的有機(jī)溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、 乙腈、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的堿為氫氧化鋰，所用的有機(jī)溶劑為甲醇和水混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第三步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用的添加劑為ι-羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜苯并三唑、六氟磷酸0- (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N, N，N’，N’-四甲基脲、羥基硫代琥珀酰亞胺或N-羥基琥珀酰亞胺中的一種；所用的縮合劑為羰基二咪唑、二異丙基碳二亞胺、二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種；所用的堿為三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的一種；所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的添加劑為1-羥基苯并三唑，所用的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，所用的堿為三乙胺，所用的有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第四步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用的有機(jī)溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種或幾種。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的還原劑為二異丁基氫化鋁，所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1] 庚烷的制備方法，其特征是，所述第五步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基硅烷或三氟甲基碘甲烷；所用的堿催化劑為三水合四正丁基氟化銨或氟化銫；所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚烷的制備方法，其特征是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基硅烷，所用的堿催化劑為三水合四正丁基氟化銨，所用有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第六步反應(yīng)在堿催化下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用的磺?；噭槿谆酋Ｂ?、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或苯基磺酰氯的一種或幾種；所用的堿為三乙胺、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種；所用有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚烷的制備方法，其特征是，所用的磺?；噭榧谆酋Ｂ?，所用的堿為碳酸鉀，所用有機(jī)溶劑為乙腈。
15.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第七步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行并加催化劑，所用催化劑為重量百分比為10%鈀碳或氫氧化鈀；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、二甲基亞砜或乙醚中的一種或幾種；所用的氯甲酸類酯為氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一種，所用的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚烷的制備方法，其特征是，所用的催化劑為重量百分比為10%鈀碳，有機(jī)溶劑為甲醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述第八步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所用的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、吡啶、氫化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉中的一種；所用的有機(jī)溶劑為乙腈、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚烷的制備方法，其特征是，所用的堿為碳酸鉀，所用的有機(jī)溶劑為乙腈。
19.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所述的第九步反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行并加催化劑，所用催化劑為重量百分比為10%鈀碳或氫氧化鈀；有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、 二甲基亞砜或乙醚中的一種或幾種；所用的氯甲酸類酯為氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一種，所用的溶劑為乙腈、甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一種。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1] 庚烷的制備方法，其特征是，所用的催化劑為重量百分比為10%鈀碳，有機(jī)溶劑為甲醇。
21.權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，以(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-((甲磺?；?氧)四氫吡咯烷-2-甲醛10為起始原料，與三氟甲基化試劑，在堿催化下一步關(guān)環(huán)反應(yīng)得化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷II，反應(yīng)式如下
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基硅烷或三氟甲基碘甲烷；所用的堿催化劑為三水合四正丁基氟化銨或氟化銫；所用溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一種或幾種。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷的制備方法，其特征是，所用的三氟甲基化試劑為三氟甲基三甲基硅烷，所用的堿催化劑為三水合四正丁基氟化銨，所用溶劑為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷及制備方法。主要解決2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷類化合物在3位引入了甲基衍生物的合成步驟繁多，水溶性差，總收率低的技術(shù)問題。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)式如下所述的R為NH或O，R為NH時(shí)，為3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，R為O時(shí)，為3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，本發(fā)明獲得的化合物主要用于有效連接藥效團(tuán)單元。
文檔編號(hào)C07D491/048GK102167700SQ201010113880
公開日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者吳顥, 張永明, 彭宣嘉, 汪秀, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 無錫藥明康德新藥開發(fā)有限公司