專利名稱：3-三氟甲基-2,5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法
3-三氟甲基-2, 5-二雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物及制備方
法
技 術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及3-三氟甲基-2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，特別是2_取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2，5- 二取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物及制備方法。
背景技術(shù)：
橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或藥效，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有2，5_ 二雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。4-喹諾酮羧酸類化合物具有抑制細菌復(fù)制所需的DNA螺旋酶的活性，是一類具有很好活性的口服廣譜抗菌藥，文獻J.Med. Chem. ；31 ； 1988 ；1598-1611，報道了化合物 7-(3_氨基吡咯烷)喹諾酮具有很好的殺菌活性，已進入臨床研究，但由于其溶解性與藥代動力學(xué)方面存在問題需要進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，該文獻對其2-吡咯烷取代進行了研究，發(fā)現(xiàn)， 含有2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷的化合物1，不僅具有很好的溶解性與藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)還具有最好的殺菌活性，是一類很好的廣譜抗菌藥候選化合物。文獻J. Med. Chem. ；39 ;1996 ;3070_3088，合成了一系列新的含氮雜雙環(huán)2_吡啶酮羧酸類化合物2，研究顯示，該系列化合物具有很好的DNA螺旋酶抑制活性，是一類廣譜的抗菌藥，特別是對具有抗含氟喹諾酮類藥物的細菌以及對具有耐藥性的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)，萬古霉素鏈狀腸球菌以及抗環(huán)丙沙星類的細菌有超強的殺菌效果，
同時具有良好的生物利用度以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，是一類具有抗耐藥性細菌的候選藥物。
權(quán)利要求
1.一種3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是結(jié)構(gòu)通式見下式
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)X為NR1時，為式I或式II-I或式III所示的2-取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物或 2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是所述的3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為2_甲基-3-三氟甲基-2， 5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-乙?；?3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-甲磺?；鵢3_三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷、N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺酰基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-甲基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-乙?；?3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-2-甲酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán) [2. 2. 1]庚烷、2-甲磺?；?3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、 N-乙基-2-甲硫酰胺-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基-3-三氟甲基-5-甲基_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基_3_三氟甲基-5-乙?；?2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基2-芐基-3-三氟甲基-5-甲酰胺_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、2-芐基-3-三氟甲基-5-甲磺?；鵢2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或N-乙基-2-芐基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷中的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是當(dāng)X為O時，為式II-2所示的5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，其特征是所述的5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為3_三氟甲基-5-甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-乙?；鵢2_氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、N-甲基-3-三氟甲基-5-甲酰胺-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷、3-三氟甲基-5-甲磺酰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷或N-乙基-3-三氟甲基-5-甲硫酰胺-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷中的一種。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是3_三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為2-取代-3-三氟甲基-2， 5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，制備步驟采用2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷V為原料，經(jīng)鈀碳氫化脫芐得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷VI，化合物VI再進行氮上烷基化或酰基化得到化合物2-取代-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷III-X，然后化合物III-X在酸性條件下脫叔丁氧羰基生成化合物2-取代-3-三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷I，反應(yīng)式如下
7.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5- 二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的方法，其特征是式II中的X為NH，3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物或2-芐基-5-取代_3_三氟甲基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物，制備步驟采用2-芐基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷V，經(jīng)過脫叔丁氧羰基得2-芐基-3-三氟甲基-2， 5_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷VII，化合物VII再進行氮上烷基化或?；玫交衔?-芐基-3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷III-Y，然后化合物III-Y經(jīng)鈀碳氫化脫芐生成化合物3-三氟甲基-5-取代-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷II-I，反應(yīng)式如下
8.一種制備權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物的方法，其特征是式II中的X為0，3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物為5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷衍生物，制備步驟采用化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷1為起始原料，化合物1脫叔丁氧羰基得3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷2，化合物2再進行氮上烷基化或酰基化得到化合物3-三氟甲基-5-取代-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷11-2，反應(yīng)式如下
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，其特征是所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷衍生物的結(jié)構(gòu)中，三氟甲基與橋環(huán)的相對關(guān)系為順式或反式。
10.權(quán)利要求1所述的3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烷衍生物的作為藥物合成中的中間體或結(jié)構(gòu)片段的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法，主要解決目前的2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物在空間結(jié)構(gòu)延伸受到限制以及化合物的水溶性差的技術(shù)問題?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中X為NR1或O，R1為取代官能團或氨基的保護基，選自H、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、烷?；?、芳?；?、烷磺?；蚍蓟酋Ｖ械囊环N；R2為取代官能團或氨基的保護基，選自H、C1-C10直鏈或含有取代基側(cè)鏈的烷基、芐基、2，4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、芐氧羰基、烷酰基、芳?；⑼榛酋；蚍蓟酋Ｖ械囊环N。
文檔編號C07D491/08GK102167702SQ201010113870
公開日2011年8月31日 申請日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者葉俊濤, 吳顥, 張永明, 彭宣嘉, 胡利紅, 董徑超, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司