專利名稱：一種4-芳基-1h-1,2,3-三氮唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑的制備方法。
背景技術(shù)：
本方法合成的4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，作為藥效基團(tuán)比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香環(huán)的穩(wěn)定性，這類化合物不像其它胺類或偶氮類化合物那樣容易分解。它可以耐強(qiáng)酸和強(qiáng)堿，并能在多種氧化、還原條件下保持穩(wěn)定，因此被廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)，藥物化學(xué)，材料化學(xué)及組合化學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域中。 1H-l，2，3-三氮唑已作為商品應(yīng)用于防腐劑[1]、農(nóng)藥[2]、光學(xué)材料[3]和染料[3]等領(lǐng)域， 一些1H-1 ， 2， 3-三氮唑基團(tuán)也是藥物分子結(jié)構(gòu)中的活性部分[4]，可作為HIV-1抑制劑[5]、抗菌素[6]和選擇性P 3_類腎上腺拮抗劑[7]、抗病毒藥物、抗驚厥劑[8]和ID0抑制劑[9]。4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑化合物也可作為人體蛋氨酸氨基肽酶抑制劑(hMetAP2)，是一種潛在的抗癌藥物(Figurel， 1-3)。
Cl,
Br'
Figurel 由于1，2，3-三氮唑化合物很難從天然產(chǎn)物中分離提取出來(lái)，所以人工合成此類化合物就顯得尤為重要。對(duì)該類化合物進(jìn)行合成方法學(xué)的研究具有重要的意義。本發(fā)明以(Z) _ 13 _溴代芳乙烯為原料合成4-芳基-1H-1 ， 2， 3-三唑，成本低廉，收率高，工藝簡(jiǎn)單，易
于大量生產(chǎn)。
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑的制備方法。 本發(fā)明提出的4-芳基-1H-1 ， 2， 3-三氮唑的制備方法，以(Z) -13 -溴代芳乙烯和
NaN3為原料，二甲基甲酰胺(DMF)為溶劑，在三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)-4， 5-雙
二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)體系催化下，經(jīng)"一鍋法"反應(yīng)獲得的最終產(chǎn)物
為4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑。合成路線如下<formula>formula see original document page 4</formula> 具體步驟為向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-e-溴代芳乙烯和DMF，再加入NaN3，室溫?cái)嚢?0min。隨即加入Xantphos，P4(dba)3，立即密封，油浴加熱至105-115。C，溫度恒定后繼續(xù)加熱30-40h，合成4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，收率50-71 % 。其中(Z) - P -溴代芳乙烯與NaNs的摩爾比為1 : 4. 0-5. 0 ;(Z)-P-溴代芳乙烯與Xantphos的摩爾比為1 : 0. 04-0. 06 ;(Z)-P-溴代芳乙烯與Pd2(dba)3的摩爾比為l : 0. 01-0. 02 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z) -13 -溴代芳乙烯的摩爾比為3-6 (mL) : 1 (mmoL)。 本發(fā)明中所述的原料(Z)-e-溴代芳乙烯，芳基既包括帶有甲基(Me-)、甲氧基(Me0-)等供電子基團(tuán)及甲氧羰基(Me02C_)等吸電子基團(tuán)的苯基，也包括吡啶(2-Pyridyl-)等芳香雜環(huán)。 本方法合成的4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑，是一類重要的藥物及藥物中間體。該類化合物作為藥效基團(tuán)比咪唑具有更低的毒性，由于其具有芳香雜環(huán)的穩(wěn)定性，這類化合物不像其它胺類或偶氮類化合物那樣容易分解。它可以耐強(qiáng)酸和強(qiáng)堿，并能在多種氧化、還原條件下保持穩(wěn)定，因此被廣泛應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)，藥物化學(xué)，材料化學(xué)及組合化學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域中。特別在藥物化學(xué)方面，三氮唑環(huán)作為藥效基團(tuán)呈現(xiàn)出多種生物活性，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用為HIV-I、抗腫瘤、抗真菌、抗驚厥等藥物。由于1，2，3-三氮唑化合物很難從天然產(chǎn)物中分離提取出來(lái)，所以人工合成此類化合物就顯得尤為重要，對(duì)該類化合物進(jìn)行合成具有重要意義。 本發(fā)明以(Z) - P -溴代芳乙烯和NaN3為原料，DMF為溶劑，在Pd2 (dba) 3-Xantphos體系催化下"一鍋法"反應(yīng)，105-115t:反應(yīng)30-40小時(shí)，合成4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑，收率50-71%。該合成路線具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下述通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1 :4-苯基-lH-l，2，3-三氮唑的制備
NaN3
Pd2(dba)3, XantphosDMF 向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-(2-溴乙烯基)苯(lmmol)和3mL的DMF，再加入NaN3(4. Ommol)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2(dba)3(0. Olmmol)，立即密封，油浴加熱至105°C ，溫度恒定后繼續(xù)加熱30h，合成4-苯基-IH-I， 2， 3-三唑，收率71 % 。其中(Z)-(2-溴乙烯基)苯與NaN3的摩爾比為1 : 4.0 ;(Z)-(2-溴乙烯基)苯與Xantphos的摩爾比為l : 0.04;(Z)-(2-溴乙烯基)苯與P4(dba)3的摩爾比為1 : O.Ol;反應(yīng)溶劑匿F總體積與(Z)-(2-溴乙烯基)苯的摩爾比為3(mL) : 1 (mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。
^NMR(500MHz， CDCl3+d6_DMSO) : S 7. 32-7. 44(3H，m) ，7. 83-7. 84(2H，m) ，8. 23(1H，s， broad). MS(ESI)m/z :145(M+). 實(shí)施例2 :4-(4-甲基苯基)-lH-l，2，3-三氮唑的制備
^t^5^ Pd2(dba)3, Xantphos
」+ NaNU
一
Me' v — DMF
向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯(lmmol)和6mL的DMF，再加入NaN3 (5. Ommol)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 06mmol) ， Pd2 (dba) 3 (0. 02mmol)，立即密封，油浴加熱至115t:，溫度恒定后繼續(xù)加熱40h，合成4-(4-甲基苯基)-lH-l，2，3-三唑，收率67%。其中(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯與NaN3的摩爾比為1 :5.0;(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯與Xantphos的摩爾比為1 : 0. 06 ; (Z)-1-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯與P4(dba)3的摩爾比為1 : 0.02 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲基苯的摩爾比為6(mL) : l(mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。 'HNMR (500MHz ， CDCl3+d6_DMS0) : S 2. 36 (3H， s) ， 7. 57 (2H， d， J = 7. 5Hz) ， 7. 78 (2H，
d， J = 7. 5Hz) ，7. 97(1H， s， broad) MS (ESI)m/z :159(M+). 實(shí)施例3 :4-(4-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三氮唑的制備
Pd2(dba)3, Xantphos
NaN,
MeO
MeO- v -. ■
向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯(lmmol)和4mL的DMF，再加入NaN3 (4. 5mmo1)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 05mmol) ， Pd2 (dba) 3 (0. 015mmol)，立即密封，油浴加熱至ll(TC，溫度恒定后繼續(xù)加熱36h，合成4-(4-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑，收率69%。其中(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯與NaN3的摩爾比為1 :4.5;(Z)-l-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯與Xantphos的摩爾比為1 : 0. 05 ; (Z)-1-(2-溴乙烯基)-4-甲氧基苯與P4(dba)3的摩爾比為l : 0.015 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-l-(2-溴乙烯基)_4-甲氧基苯的摩爾比為4(mL) : l(mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。^NMR(500MHz，CDCl3+d6_DMS0) : S 3. 83 (3H， s) ， 6. 96 (2H， d， J = 7. 3Hz) ， 7. 74 (2H， d， J = 7. 3Hz) ， 7. 91 (1H，
5s， broad) .MS (ESI) m/z :175 (M+). 實(shí)施例4 :4_(3-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三氮唑的制備
ff^f^^ Pd2(dba)3, XantphosU j I + NaN3 -
MeO 向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-l-(2-溴乙烯基)-3-甲氧基苯(lmmol)和3mL的
OMe
向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?z)-i-DMF，再加入NaN3 (4. Ommol)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2 (dba) 3 (0. Olmmol)，立即密封，油浴加熱至ll(TC，溫度恒定后繼續(xù)加熱36h，合成4-(3-甲氧基苯基)-lH-l，2，3-三唑，收率68%。其中(Z)-l-(2-溴乙烯基)-3-甲氧基苯與NaN3的摩爾比為1 :4.0;(Z)-l-(2-溴乙烯基)-3-甲氧基苯與Xantphos的摩爾比為1 : 0. 04 ; (Z)-1-(2-溴乙烯基)-3-甲氧基苯與P4(dba)3的摩爾比為1 : 0.01 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-l-(2-溴乙烯基)-3_甲氧基苯的摩爾比為3(mL) : l(mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。
'HNMR(500MHz， CDCl3+d6_DMS0) : S 3. 32 (3H， s) ， 7. 65-7. 72(4H， m)，8. 18(1H， s，broad). MS (ESI) m/z :175 (M"). 實(shí)施例5 :4-(lH-l，2，3-三氮唑-4-)苯甲酸甲酯的制備
^T^^i Pd2(dba)3, Xantphos
Me02C'
NaN3
Me02C
DMF 向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-4-(2-溴乙烯基)苯甲酸甲酯(lmmol)禾P 3mL的DMF，再加入NaN3 (5. Ommol)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2 (dba) 3 (0. Olmmol)，立即密封，油浴加熱至ll(TC，溫度恒定后繼續(xù)加熱36h，合成4-(4-甲氧羰基苯基)-lH-l，2，3-三唑，收率58%。其中(Z)-4-(2-溴乙烯基)苯甲酸甲酯與NaN3的摩爾比為1 :5.0;(Z)-4-(2-溴乙烯基)苯甲酸甲酯與Xantphos的摩爾比為l : 0. 04 ; (Z)-4-(2-溴乙烯基)苯甲酸甲酯與Pd2(dba)3的摩爾比為1 : 0. 01 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-4-(2-溴乙烯基)苯甲酸甲酯的摩爾比為3(mL) : l(mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。 丄匪R(500MHz， CDCl3+d6_DMS0) : S 3. 91 (3H， s) ， 7. 87-8. 39(5H， m). MS (ESI)m/z :203 (M+)
實(shí)施例6 :3-(lH-l，2，3-三氮唑-4-)吡啶的制備
NaN3
Pd2(dba〉3, XantphosDMF 向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-3_(2-溴乙烯基)吡啶(lmmol)和3mL的DMF，再加入NaN3(4. Ommol)，室 益攪拌下加入Xantphos (0. 04mmol) ， Pd2(dba)3(0. Olmmol)，立即密封，油浴加熱至110 °C ，溫度恒定后繼續(xù)加熱36h，合成3- (1H-1 ， 2 ， 3-三唑+)吡啶，收率61%。其中(Z)-3-(2-溴乙烯基)吡啶與NaN3的摩爾比為1 : 4. 0 ; (Z)-3-(2-溴乙烯基)吡啶與Xantphos的摩爾比為1 : 0. 04 ;(Z)-3-(2-溴乙烯基)吡啶與Pd2 (dba) 3的摩爾比為1 : 0.01 ;反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-3-(2-溴乙烯基)吡啶的摩爾比為3(mL) : 1 (mmoL)。產(chǎn)物為白色固體。
"匪R(500MHz， CDCl3+d6_DMSO) : S 7. 40-7. 42 (IH， m)，8. 07(1H， s， broad)，8. 16-8. 18(lH，m)，8. 55(1H， s， broad) ，9. 06(1H， s). MS (ESI)m/z :146(M").
實(shí)施例7 : IDO抑制活性檢測(cè) 將實(shí)施例1和實(shí)施例6所得化合物進(jìn)行IDO抑制活性檢測(cè)。含人IDO基因的質(zhì)粒的構(gòu)建、在大腸桿菌中的表達(dá)、提取及純化均按Little John等報(bào)道方法進(jìn)行(Little JohnT. K. ， etal. Protein Expression Purif， 2000， 19， 22-29.)。分離的各組分及單體化合物對(duì)IDO的抑制活性按照Takikawa等介紹的方法(Takikawa，O. ， et al. J. Biol. Chem. 1988，263,2041-2048)檢測(cè)。在96孔板上將50mM磷酸鉀緩沖液(p朋.5) ， 40mM維生素C， 400 ii g/ml過(guò)氧化氫酶，20 ii M亞甲基藍(lán)和IDO酶混合。向上述混合液內(nèi)加入底物L(fēng)-色氨酸和待測(cè)樣品。反應(yīng)在371:下進(jìn)行60分鐘，加入30% (w/v)三氯乙酸使反應(yīng)終止。96孔板在65t:下加熱15分鐘，使之完成從甲酰犬尿氨酸到犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化，然后6000g旋轉(zhuǎn)5分鐘。每孔取出100ia上清液轉(zhuǎn)移到新的96孔板內(nèi)，加入2X (w/v)對(duì)-(二甲基氨基)苯甲醛的乙酸溶液，犬尿氨酸與之反應(yīng)產(chǎn)成的黃顏色可使用酶標(biāo)儀在490nm觀測(cè)，數(shù)據(jù)使用統(tǒng)計(jì)軟件分析。經(jīng)測(cè)定，該兩個(gè)化合物有較好的IDO抑制活性。
<formula>formula see original document page 7</formula>
權(quán)利要求
一種4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑的制備方法，其特征在于4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑結(jié)構(gòu)式如下其合成路線如下具體步驟為向充入氮?dú)獾姆夤苤屑尤?Z)-β-溴代芳乙烯和DMF，再加入NaN3，室溫?cái)嚢?，隨即加入4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽和三(二亞芐基丙酮)二鈀，密封，油浴加熱至105-115℃，溫度恒定后繼續(xù)加熱30-40h，合成4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑；其中(Z)-β-溴代芳乙烯與NaN3的摩爾比為1∶4.0-5.0；(Z)-β-溴代芳乙烯與4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽的摩爾比為1∶0.04-0.06；(Z)-β-溴代芳乙烯與三(二亞芐基丙酮)二鈀的摩爾比為1∶0.01-0.02；反應(yīng)溶劑DMF總體積與(Z)-β-溴代芳乙烯的摩爾比為3-6mL∶1mmoL。FSA00000037830000011.tif,FSA00000037830000012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑的制備方法，其特征在于所述原料(Z) -13 -溴代芳乙烯和產(chǎn)物4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑中，芳基為帶有甲基或甲氧基的供電子基團(tuán)，或?yàn)轸人狨ノ娮踊鶊F(tuán)，或?yàn)檫拎るs環(huán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-芳基-lH-l，2，3-三氮唑的制備方法，其特征在于所述的原料(Z) -13 -溴代芳乙烯和產(chǎn)物4-芳基-IH-I， 2， 3-三氮唑中，芳基上的取代基團(tuán)為在對(duì)位、鄰位或間位中任一種。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物及藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑的制備方法。本發(fā)明以(Z)-β-溴代芳乙烯和NaN3為原料，DMF為溶劑，在三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)-4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)體系催化下，105-115℃反應(yīng)30-40小時(shí)，合成4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑，收率50-71％。本發(fā)明以(Z)-β-溴代芳乙烯為原料，具有原料易得、成本低廉，操作簡(jiǎn)便，易于批量生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。本方法合成的4-芳基-1H-1，2，3-三氮唑，作為藥效基團(tuán)比咪唑具有更低的毒性，三氮唑雜環(huán)有高穩(wěn)定性，可作為HIV-1抑制劑、抗菌素和選擇性β3-類腎上腺拮抗劑、抗病毒藥物、抗驚厥劑，人體蛋氨酸氨基肽酶抑制劑(hMetAP2)等，特別是可作為吲哚胺2，3-雙加氧化酶(IDO)抑制劑，可望成為治療癌癥、艾滋病、阿爾茨海默病、抑郁癥、白內(nèi)障等重大疾病的藥物。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101781262SQ201010113750
公開日2010年7月21日 申請(qǐng)日期2010年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者匡春香, 張文生, 楊青 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)