一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體gcle生產(chǎn)工藝的制作方法
【專利摘要】一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝，工藝步驟如下：以4-苯磺?；虼?3-苯乙酰胺基-1-[1-(4-甲氧基芐氧基)羰基-2-甲基-2-丙烯基]氮雜環(huán)丁-2-酮為原料，以NCS為氯化試劑，進(jìn)行氯化，得到氯化產(chǎn)物反應(yīng)液；真空條件下加熱進(jìn)行濃縮，嚴(yán)格控制加熱溫度和時(shí)間，然后以氨水為堿進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，得到GCLE。有益效果在于：本發(fā)明的氯化工藝采用NCS為氯化試劑，避開了傳統(tǒng)電解法產(chǎn)生的氯氣為氯化試劑，大大提高了生產(chǎn)中的安全性；氯化工藝的后處理采用真空加熱濃縮，優(yōu)化得到了最佳的處理溫度和時(shí)間，使得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)品收率提高，本工藝改進(jìn)簡(jiǎn)單，操作方便，在原來工藝上無需改動(dòng)設(shè)備即可實(shí)現(xiàn)工藝調(diào)整。
【專利說明】-種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其設(shè)計(jì)一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE的 生產(chǎn)工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] GCLE，即7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯，分子式為C24H23ClN 2O5, 相對(duì)分子質(zhì)量為486. 5,是7-氨基頭孢烷酸（7-ACA)和7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢烷酸 (7-ADCA)之后合成頭孢菌素藥物的又一主要中間體。GCLE的合成方法主要分為兩大類，擴(kuò) 環(huán)前鹵化法和擴(kuò)環(huán)后鹵化兩種，目前擴(kuò)環(huán)前鹵化使用比較廣泛，該法以青霉素 G鉀鹽為起 始原料，依次經(jīng)過酯化、氧化、開環(huán)、轉(zhuǎn)化、氯化、合環(huán)六步得到GCLE，反應(yīng)簡(jiǎn)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝，其特征在于，工藝步驟如下： (1) 以4-苯磺酰基硫代-3-苯乙酰胺基-1- [ 1- (4-甲氧基芐氧基）羰基-2-甲基-2-丙 烯基]氮雜環(huán)丁-2-酮（1)為原料，以N-氯代丁二酰亞胺（NCS)為氯化試劑，進(jìn)行氯化，得 到氯化產(chǎn)物（2)反應(yīng)液
(2) 將得到的氯化產(chǎn)物（2)的反應(yīng)液真空條件下加熱進(jìn)行濃縮； (3) 向步驟⑵中得到的濃縮液中倒入DMF攪拌充分溶解，以氨水為堿進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)， 得到GCLE粗品反應(yīng)液； (4) 向步驟（3)中得到反應(yīng)液中倒入水中析晶，過濾干燥得到GCLE產(chǎn)品
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝，其特征在于：所 述步驟⑵中的濃縮條件為：濃縮溫度38?40°C，時(shí)間80?llOmin。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝，其特征在于：所 述步驟（3)中反應(yīng)溫度為-5?-3°C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改進(jìn)的頭孢菌素中間體GCLE生產(chǎn)工藝，其特征在于：所 述步驟⑷中的水為〇°C的冰水，析晶條件為0°C、12h，成品干燥40°C、10h。
【文檔編號(hào)】C07D501/24GK104402907SQ201410727298
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月3日
【發(fā)明者】李純鋼, 安文順, 張文伯, 王笑玉, 謝春雷, 高強(qiáng) 申請(qǐng)人:天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司