具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類具有抗缺氧活性的氮氧自由基化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：動(dòng)物活性試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明合成的氮氧自由基類化合物能使缺氧小鼠腦組織H2O2、NO、MDA和LD含量趨于正常，SOD、GSH-px和LDH活力顯著提高，CAT活力趨于正常，具有明顯的抗缺氧活性，對(duì)于高原低壓性缺氧導(dǎo)致的急性高原病、腦缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明顯的防治作用。
【專利說(shuō)明】具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物及其制備和應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明化學(xué)合成領(lǐng)域及醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，涉及一種氮氧自由基類化合物，尤其涉及 一類具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物；本發(fā)明同時(shí)還涉及該化合物的合成方法 以及在制備抗缺氧從損傷藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們生活節(jié)奏的不斷加快，缺氧已經(jīng)成為一類相當(dāng)普遍的病理現(xiàn)象。各種因 素，例如環(huán)境中大氣中氧含量或者氧分壓降低，患有呼吸、血液、循環(huán)等系統(tǒng)疾病和機(jī)體耗 氧量大于供給量均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)缺氧癥狀。特別是高原地區(qū)特殊的低壓低氧的環(huán)境常常 使初到高原旅游和工作的人出現(xiàn)頭痛、心悸、胸悶、氣短、乏力、睡眠障礙、惡心、嘔吐等急性 高原反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)出現(xiàn)高原肺水腫、高原腦水腫等致命性疾病，長(zhǎng)期缺氧還會(huì)引起慢性 高原病，嚴(yán)重影響高原居民或旅居者的身體健康。積極采取措施預(yù)防和治療機(jī)體缺氧對(duì)包 括急性高原病在內(nèi)的諸多疾病的防治具有十分重要的作用。目前抗缺氧損傷防護(hù)藥物非常 匱乏，迫切需要開(kāi)發(fā)出高效經(jīng)濟(jì)的抗缺氧損傷防護(hù)藥物。
[0003] 研究表明：缺氧會(huì)導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激，線粒體氧化還原途徑激活，抗氧化體系失代 償，自由基產(chǎn)生增加，從而導(dǎo)致缺氧相關(guān)疾病的發(fā)生。氮氧自由基是一種新型自由基清除 齊IJ，能通過(guò)清除機(jī)體產(chǎn)生的過(guò)多自由基而對(duì)缺氧損傷具有保護(hù)作用。因此，設(shè)計(jì)合成新型結(jié) 構(gòu)的氮氧自由基類化合物，以期具有抗缺氧損傷活性，并在制備抗缺氧損傷防護(hù)藥物中取 得應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物； 本發(fā)明的另一目的是提供一種具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方 法； 本發(fā)明更重要的一個(gè)目的，就是提供該氮氧自由基類化合物在制備抗缺氧損傷藥物中 的應(yīng)用。
[0005] 一、氮氧自由基類化合物 本發(fā)明具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

【權(quán)利要求】
1. 具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物，其結(jié)構(gòu)式為：
其中n=l~3,R為1- (2-甲氧基苯基）-哌嗪、1- (2-嘧啶基）-哌嗪、1- (2-吡啶基）-哌 嗪、1，2, 4-三氮唑、苯并三氮唑、二甲胺、二乙胺、嗎啉、四氫吡咯、六氫吡啶、4-哌啶酮、 1- (2-羥乙基)哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、1-乙?；哙?、1-芐基哌嗪、1-苯基哌嗪、 1，2, 3-三氮唑、或咪唑。
2. 如權(quán)利要求1所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，是以 對(duì)羥基苯甲醛為原料，先與二溴取代烷反應(yīng)，生成4-(n-溴烷氧基）苯甲醛，再使4-(n-溴 烷氧基）苯甲醛與胺類進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)得到4-(n-(烷氨基）烷氧基）苯甲醛，然后使 4_ (n-(烷氨基）烷氧基）苯甲醛與2, 3-二甲基-2, 3-二羥胺基丁烷進(jìn)行縮合反應(yīng)得到 4-(n-(取代氨基）乙氧基）苯基-1，3-羥基咪唑，最后經(jīng)高碘酸鈉氧化得到目標(biāo)產(chǎn)物。
3. 如權(quán)利要求2所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，其特 征在于：包括以下工藝步驟： (l)4-(n-溴烷氧基）苯甲醛的合成：以丙酮為溶劑，1(20)3為催化劑，對(duì)羥基苯甲醛與 二溴取代烷以1:1~1:2的摩爾比回流反應(yīng)6~8h，冷卻至室溫，減壓除去丙酮后用CH2C12萃 取，無(wú)水Na2S04干燥，即得4-(n-溴烷氧基）苯甲醛； (2 )4- (n-(烷氨基）烷氧基）苯甲醛的合成：以乙腈為溶劑，K2C03為催化劑，使4- (n-溴 烷氧基）苯甲醛與胺類以1:1~1:2的摩爾比回流反應(yīng)8~10h;反應(yīng)完全后冷卻到室溫，過(guò) 濾，洗滌，柱層析分離，即得4-(n-(烷氨基）烷氧基）苯甲醛； (3) 4-(n-(取代氨基）乙氧基）苯基-1，3-羥基咪唑的合成：以甲醇為溶劑，4-(n-(烷 氨基）烷氧基）苯甲醛與2, 3-二甲基-2, 3-二羥胺基丁烷以1:0. 8~1:1. 2的摩爾比回流 反應(yīng)1(T15h;冷卻至室溫后減壓除去溶劑，即得4-(n-(取代氨基）乙氧基）苯基-1，3-羥 基咪唑； (4) 目標(biāo)產(chǎn)物的合成：在二氯甲烷中，4-(n-(取代氨基）乙氧基）苯基-1，3-羥基咪 唑與高碘酸鈉以1:〇. 8~1:1. 2的摩爾比，于-5飛1：劇烈攪拌l(T20min后停止反應(yīng)，靜置分 層，水相用二氯甲烷萃取，無(wú)水Na2S04干燥，過(guò)濾，減壓除去溶劑后快速柱層析分離，即得目 標(biāo)產(chǎn)物。
4. 如權(quán)利要求2或3所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，其 特征在于：步驟（1)中，二溴取代烷為1，2_二溴乙烷、1，3_二溴丙烷或1，4_二溴丁烷。
5. 如權(quán)利要求2或3所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，其 特征在于：步驟（1)中，K2C03的用量為對(duì)羥基苯甲醛摩爾量的1~3倍。
6. 如權(quán)利要求2或3所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中，所述胺類為二乙胺，四氫吡咯，六氫吡啶，嗎啉，哌啶酮，1-(2_羥 基）哌嗪，1-甲基哌嗪，1-乙基哌嗪，1-乙?；哙?，1-芐基哌嗪，1-苯基哌嗪，1- (2-甲 氧基苯基)哌嗪，1-(2-嘧啶基）哌嗪二鹽酸鹽，1- (2-吡啶基)哌嗪，咪唑，1，2, 3-三氮唑， 1，2, 4-三氮唑或苯并三氮唑。
7. 如權(quán)利要求2或3所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，其 特征在于：步驟（2)中，K2C03的用量為4-(n-溴烷氧基）苯甲醛摩爾量的1~3倍。
8. 如權(quán)利要求1所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物在制備抗缺氧藥物 中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求1所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物在制備抗缺氧藥物 中的應(yīng)用，其特征在于：所述缺氧損傷為高原低壓性缺氧導(dǎo)致的急性高原病，腦缺血缺氧性 疾病，心肌缺血缺氧性疾病。
10. 權(quán)利要求1所述具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基類化合物的合成方法，其特征 在于：以其為活性成分，與醫(yī)藥學(xué)上常規(guī)的輔料結(jié)合，按照常規(guī)方法制成的片劑、膠囊劑、分 散劑、顆粒劑、注射液、注射液凍干粉針劑。
【文檔編號(hào)】C07D233/22GK104402821SQ201410726409
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】景臨林, 馬慧萍, 樊鵬程, 何蕾, 蒙萍, 賈正平 申請(qǐng)人:賈正平