氮氧自由基化合物及其制備和在制備抗缺氧損傷藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基化合物，其結(jié)構(gòu)如下式所示：其中R獨立的選擇H、OH、OCH2CH2OH、OMe、鹵素。動物活性試驗顯示，本發(fā)明合成的氮氧自由基類化合物能使缺氧小鼠腦組織H2O2、NO、MDA和LD含量趨于正常，SOD、GSH-px和LDH活力顯著提高，CAT活力趨于正常，具有明顯的抗缺氧活性，對于高原低壓性缺氧導(dǎo)致的急性高原病、腦缺血缺氧性疾病和心肌缺血缺氧性疾病等具有明顯的防治作用。
【專利說明】氮氧自由基化合物及其制備和在制備抗缺氧損傷藥物中的 應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學合成及醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種氮氧自由基化合物的合成； 本發(fā)明同時還涉及該氮氧自由基化合物的醫(yī)藥用途--具有抗缺氧損傷防護活性的研究 及在制備抗缺氧從損傷藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人生活節(jié)奏的不斷加快，缺氧已經(jīng)成為一類相當普遍的病理現(xiàn)象。患有呼吸、 血液、循環(huán)等系統(tǒng)疾病和機體耗氧量大于供給量均會導(dǎo)致機體出現(xiàn)缺氧癥狀。特別是高原 地區(qū)特殊的低壓低氧的環(huán)境常常使初到高原旅游和工作的人出現(xiàn)急性高原反應(yīng)，嚴重時還 會出現(xiàn)高原肺水腫、高原腦水腫等致命性疾病。積極采取措施預(yù)防和治療機體缺氧對包括 急性高原病在內(nèi)的諸多疾病的防治具有十分重要的作用 急性高原反應(yīng)的發(fā)病過程復(fù)雜，其中缺氧為始動因素。有研究表明：機體在急性高 原缺氧時，會出現(xiàn)氧化與抗氧化之間的平衡紊亂，脂質(zhì)過氧化增強，機體抗氧化酶系功能減 弱，造成生物機體內(nèi)自由基濃度升高；高濃度自由基通過生物膜脂質(zhì)過氧化，使生物膜流動 性減小，剛性增強，通透性增大，細胞信號傳導(dǎo)異常；攻擊蛋白質(zhì)和酶，使其結(jié)構(gòu)破壞，功能 喪失，活性降低，導(dǎo)致物質(zhì)代謝和能量代謝障礙；攻擊DNA分子，使其發(fā)生突變甚至發(fā)生斷 裂，從而誘發(fā)機體病變。此時給予自由基清除劑，可以減少自由基蓄積對機體的損傷，緩解 急性高原反應(yīng)。
[0003] 氮氧自由基是一種新型自由基清除劑，能通過清除機體產(chǎn)生的過多自由基而對缺 氧損傷具有保護作用。因此，設(shè)計合成新型結(jié)構(gòu)的氮氧自由基類化合物，以期具有抗缺氧損 傷活性，并在制備抗缺氧損傷防護藥物中取得應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一類具有抗缺氧損傷活性的氮氧自由基化合物； 本發(fā)明的另一目的是提供一種氮氧自由基化合物的合成方法； 本發(fā)明更重要的一個目的，就是提供該氮氧自由基化合物在制備抗缺氧損傷藥物中的 應(yīng)用。
[0005] 一、氮氧自由基化合物的結(jié)構(gòu) 本發(fā)設(shè)計的氮氧自由基化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

【權(quán)利要求】
1. 氮氧自由基化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
其中R獨立的選擇H、OH、OCH2CH2OH、OMe、鹵素。
2. 如權(quán)利要求1所述氮氧自由基化合物的合成方法，是以取代的苯甲醛為原料，先與 氯乙醇反應(yīng)，得到羥乙基化苯甲醛衍生物，再與2, 3-二甲基-2, 3-二羥胺基丁烷進行縮合 得羥乙基苯基-1，3-羥基咪唑衍生物，然后經(jīng)高碘酸鈉氧化，得目標產(chǎn)物。
3. 如權(quán)利要求2所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：具體工藝步驟如 下： (1) 羥乙基化苯甲醛衍生物合成：以水為反應(yīng)介質(zhì)，NaOH為催化劑及堿，使取代的苯 甲醛與氯乙醇以1:2~1:3的摩爾比回流反應(yīng)5~8h，冷卻至室溫，用CH2C12萃取，有機相用 Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑后快速柱層析分離，即得； (2) 羥乙基化苯基-1，3-羥基咪唑衍生物的合成：以甲醇為溶劑，將羥乙基化苯甲醛衍 生物與2, 3-二甲基-2, 3-二羥胺基丁烷1:1~1:1. 2的摩爾比回流反應(yīng)8~12h，冷卻至室溫， 減壓除去甲醇，即得產(chǎn)物； (3) 目標產(chǎn)物的合成：以二氯甲烷為反應(yīng)介質(zhì)，羥乙基化苯基-1，3-羥基咪唑衍生物與 高碘酸鈉以1: 〇. 8~1:1. 2的摩爾比，于-5~5°C劇烈攪拌l(T20min后停止反應(yīng)，靜置分層，水 相用二氯甲烷萃取，無水Na2S04干燥，過濾，減壓除去溶劑后快速柱層析分離，即得目標產(chǎn) 物。
4. 如權(quán)利要求2或3所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，以 R取代的苯甲醛為對羥基苯甲醛、間羥基苯甲醛、水楊醛、3, 4-二羥基苯甲醛、香草醛。
5. 如權(quán)利要求2或3所述氮氧自由基化合物的合成方法，其特征在于：步驟（1)中， NaOH的用量為取代的苯甲醛摩爾量的1~3倍。
6. 如權(quán)利要求1所述所述氮氧自由基化合物在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用。
7. 如權(quán)利要求6所述所述氮氧自由基化合物在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用，其特征在 于：所述缺氧損傷為高原低壓性缺氧導(dǎo)致的急性高原病，腦缺血缺氧性疾病，心肌缺血缺氧 性疾病。
8. 如權(quán)利要求6所述所述氮氧自由基化合物在制備抗缺氧藥物中的應(yīng)用，其特征在 于：以其為活性成分，與醫(yī)藥學上常規(guī)的輔料結(jié)合，按照常規(guī)方法制成的片劑、膠囊劑、分散 齊IJ、顆粒劑、注射液、注射液凍干粉針劑。
【文檔編號】C07D233/22GK104402822SQ201410726535
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月4日
【發(fā)明者】景臨林, 樊鵬程, 馬慧萍, 賈正平, 何蕾, 王寧 申請人:馬慧萍