海兔毒素-10衍生物、其制法及包含其的抗癌藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及具有優(yōu)良抗癌活性的海兔毒素-10衍生物、生產(chǎn)海兔毒素-10衍生物 的方法W及包含海兔毒素-10衍生物作為活性成分的抗癌藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 海兔毒素-10是1987年從印度洋軟體動(dòng)物截尾海兔值〇1油ella auricularia) 中分離出來(lái)的，并且經(jīng)鑒定具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)[J. Am.化em. Soc.，1987, 109, 6883-6885]。海 兔毒素-10顯示出了與紫杉醇和長(zhǎng)春花生物堿作為抗微管劑類似的生理學(xué)活性，但是其是 結(jié)構(gòu)上不同的膚[Chem. Ind.，1999, 51-55 ;Curr. Pharm. Des.，1999, 5, 139-162]。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
其中，
1. 一種由下列化學(xué)式I表示的海兔毒素-10衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，[化學(xué)式I]
Rn R2、R3、R4和R 5各自獨(dú)立地為氫或C廠仏烷基； R6為氫、羥基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=N-OH); Ar為芳基； X為碳原子、氧原子或硫原子；以及 當(dāng)X為碳原子時(shí)，R7為羥基、氨基、C ^C4烷氧基、C ^C4烷氨基或氧代（=0);當(dāng)X為氧 原子或硫原子時(shí)，不存在R7。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， RpI^PR4各自為C1-C4烷基； 馬和R 5各自獨(dú)立地為氫或C ^C4烷基； R6為氫、羥基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=Ν-0Η); Ar為未取代的苯基，或者為被選自由C1-C4烷基、C ^仏烷氧基和鹵素所組成的組中的 至少一個(gè)所取代的苯基； X為碳原子；以及 R7為羥基、氨基、C ^C4烷氧基或C ^(^烷氨基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， Rn RjPR4各自為甲基； 馬和R 5各自獨(dú)立地為氫或甲基； R6為氫、羥基、甲氧基、氨基、氧代（=〇)或肟基（=Ν-0Η); Ar為未取代的苯基，或者為被選自由甲基、甲氧基和鹵素所組成的組中的至少一個(gè)所 取代的苯基； X為碳原子；以及 R7為羥基、氨基、甲氧基或N-甲氨基。
4. 一種由下列化學(xué)式Ia表示的海兔毒素-10衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， [化學(xué)式Ia]
其中， Rn R2、R3、R4和R 5各自獨(dú)立地為氫或C廠仏烷基； R6為氫、羥基、C ^C4烷氧基、氨基、氧代（=0)或肟基（=N-OH); Ar為芳基； X為碳原子、氧原子或硫原子；以及 當(dāng)X為碳原子時(shí)，R7為羥基、氨基、C ^C4烷氧基、C ^C4烷氨基或氧代（=0);當(dāng)X為氧 原子或硫原子時(shí)，不存在R7。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的海兔毒素-10衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自以下所組 成的組： (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-((2, 6-二氟代苯乙基）氨基）-1-甲 氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（I-I); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_((3_ 氣代苯乙基）氛基）-1-甲氧 基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-2); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_((4-氟代苯乙基）氨基）-1-甲氧 基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚 烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-3); (S) -N- ((3R，4S，5S) -I- ((2R，4R) -2- ((IR, 2R) -3- ((2, 4-二氯-5-氟代苯乙基）氨 基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧 代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺（1-4); (2S)-N-((3R，4S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3-((2-(4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡咯 烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁 酰氨基）丁酰胺（1-5); (2S) -N- ((3R，4S) -3-甲氧基-I- ((2R，4R) -4-甲氧基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲 基-3-氧代-3- (((R) -1-氧代-1-苯基丙烷-2-基）氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-5-甲 基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺 (1-6)； (2S) -N- ((3R，4S) -3-甲氧基-I- ((2S，4R) -4-甲氧基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲 基-3-氧代-3- (((S) -1-氧代-1-苯基丙烷-2-基）氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-5-甲 基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基）丁酰胺 (1-7)； (S) -2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N- ((3R，4S，5S) -I- ((2R，4R) -4-羥 基-2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基）丙基）吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（1-8); (S)-2-((S)-2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧 基-I- ((R) -2- ((IR, 2R) -1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基）丙基）-4-氧代吡 咯烷-1-基）-5_甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（1-9); (S)-2-((S)-2-(二甲氨基）-3-甲基丁 酰氨基）-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧 基-1-( (2R，4S)-4-甲氧基-2-( (IR, 2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-(苯乙基氨基） 丙基）吡咯烷-1-基）-5_甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基丁酰胺（I-IO); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_(((R)-1-(4-氟代苯基）-1-氧代丙 烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基） 丁酰胺（I-Il); (S)-N-((3R, 4S, 5S)-I-((2R, 4R)_2_((IR, 2R)_3_(((S)-1-(4-氟代苯基）-1-氧代丙 烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨基） 丁酰胺（1-12); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (2-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-13); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (3-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-14); (S)-N-((3R，4S，5S)-3-甲氧基-1-((2R，4R)-4-甲氧基-2_((1R，2R)-1-甲氧 基-3- (((R) -1- (4-甲氧基苯基）-1-氧代丙烷-2-基）氨基）-2-甲基-3-氧代丙基）吡 咯烷-1-基）-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2- ((S) -3-甲基-2-(甲氨基） 丁酰氨基）丁酰胺（1-15); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((S) -1-(3, 5-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-16); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((S) -1-(2, 6-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-17); (S) -N-((3R，4S，5S) -I-((2R，4R) -2-((IR, 2R) -3-(((R) -1-(2, 6-二氟代苯基）-1-氧 代丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-18); (S) -N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) _3_ (((R, Z) -1-(月虧基）-1- (3_ 甲氧基苯 基）丙烷-2-基）氨基）-1_甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲 氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲基-2-((S) -3-甲基-2-(甲氨基）丁酰氨 基）丁酰胺（1-19); (S) -2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) -2- ((IR, 2R)-3-(((R)-1-(肟基）-1-(3-甲氧基苯基）丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧 代丙基）-4_甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-20); (S) _2_ ((S) _2_ (二甲氨基）_3_ 甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) -3- (((R) -1- (4-氟代苯基）-1-(肟基）丙烷-2-基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧 代丙基）-4_甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-21); (S) -N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) _3_ ((2- (5-溴代-2-甲基苯基）_2_ (月虧 基）乙基）氨基）-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基）-4-甲氧基吡咯烷-1-基）-3-甲氧 基-5-甲基-1-氧代庚烷-4-基）-2- ((S) -2-(二甲氨基）-3-甲基丁酰氨基）-N，3-二甲 基丁酰胺（1-22); (S) _2_ ((S) _2_ (二甲氨基）_3_ 甲基丁酰氨基）-N- ((3R, 4S, 5S) -I- ((2R, 4R) _2_ ((IR, 2R) -3- ((2- (4-氟代