專利名稱：環(huán)狀吲哚和雜吲哚衍生物、其作為藥物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新穎的取代的吲哚和雜吲哚衍生物 其互變異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體、其混合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及其作為藥物的制備和用途，特別作為抗腫瘤劑，用于哺乳動(dòng)物，特別是人類。
2000年4月28日的德國專利申請(Patent ASTA Medica AG withPrivatdozent Dr.Mahboobi)描述了經(jīng)由對應(yīng)的2-鋰吲哚制備2-?；胚岬姆椒?。
Theophil Eicher and Ralph Rohde，Synthesis 1985，pp.619-625描述了1，2-二苯基-3a-氮雜環(huán)戊二烯并[a]茚-3-酮的制備。既沒有公開也沒有提示所述化合物的醫(yī)藥應(yīng)用。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式I化合物，或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、混合物或藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1是氫、(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、或者直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代；A、B、C或D彼此獨(dú)立為被R2-R5取代的氮原子或碳原子；R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為游離電子對(如果鍵合伴侶A、B、C或D是氮原子)、氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)-烷基羧酸酯、酰胺、N-(C1-C6)-烷基酰胺、N，N-二-(C1-C6)-烷基酰胺、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(gè)(C1-C6)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羥基，其中兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此連接；R6是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；X是羰基(C＝O)、亞砜(S＝O)或磺?；?SO2)；Y是氧原子或被基團(tuán)R7取代的氮原子(NR7)，其中R7是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(gè)(C1-C4)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基；n是0或1，其條件是如果n＝0，那么Z是被基團(tuán)R8取代的碳原子(C-R8)，其中R8是(C6-C14)-芳基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基——它含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基——它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?C6-C14)-芳硫基、(C6-C14)-芳基亞磺?；?、(C6-C14)-芳基磺?；?C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基——其中兩個(gè)(C1-C4)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基；并且如果n＝1，那么Z是氮原子。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供了這樣的化合物，其特征在于R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素，Y是氧原子或基團(tuán)N-R7，其中R7是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，X是羰基(C＝O)，Z是氮原子，n＝1。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供了這樣的化合物，其特征在于R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素，n＝0，Z是基團(tuán)C-R8，其中R8是(C6-C14)-芳基—它是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素，且X是羰基(C＝O)。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供根據(jù)本發(fā)明的上述化合物用作藥物。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供了根據(jù)本發(fā)明的上述化合物用于控制哺乳動(dòng)物、特別是人類腫瘤病癥的用途。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供藥物，其包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的上述化合物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體。
按照本發(fā)明的進(jìn)一方面，提供了制備根據(jù)本發(fā)明的式I化合物的方法， 其中A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R4、R5、X、Y、Z和n是如權(quán)利要求1所定義的，其特征在于a)使下式酮
與aa)肟或bb)肼衍生物H2N-NH-R7反應(yīng)，其中R7是如權(quán)利要求1所定義的，使所得產(chǎn)物與活化的羰基、亞砜或磺酰基衍生物環(huán)化，或者與cc)苯基乙酸衍生物X1-CO-CH2-R8反應(yīng)，其中X1是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素或(C1-C2)-烷氧基，且R8是如權(quán)利要求1所定義，然后在堿的存在下環(huán)化。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以借助本身已知的方法得到。適合的方法例如有下述方法a)使具備——如果適當(dāng)?shù)脑挕m合的離核性離去基團(tuán)E的吲哚或雜吲哚化合物與有機(jī)金屬化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的，R9是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基羰基——它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基羰基、取代的(C6-C14)-芳基-(C1)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基磺酰基或(C6-C14)-芳基磺?；俏慈〈幕蛘弑?C1-C6)-烷基取代，E是OH、鹵原子——例如氟、氯或溴原子、(C1-C6)-烷氧基、咪唑且M是Li、Mg-R10，
其中R10是鹵原子，例如氯、溴或碘原子；就n＝0而言b1)使2-?；胚峄螂s吲哚化合物與具有適合的離核性離去基團(tuán)的試劑反應(yīng)，如果適當(dāng)?shù)脑捦瑫r(shí)或者之前除去吲哚氮原子上的取代基R9 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、A、B、C、D、E和X是如最初所定義的，c1)使2-?；胚峄螂s吲哚化合物與堿反應(yīng)，優(yōu)選氫化鈉 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、A、B、C、D和X是如最初所定義的，且Z是被基團(tuán)R8取代的碳原子；就n＝1而言b2)使2-酰基吲哚或雜吲哚化合物與未取代的或取代的伯氨基衍生物反應(yīng)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、D和Y是如最初所定義的，Z是氮原子，且R10是氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺酰基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基，c2)使吲哚或雜吲哚化合物與具有適合的離核性離去基團(tuán)的試劑反應(yīng)，如果適當(dāng)?shù)脑捦瑫r(shí)或者之前除去吲哚氮原子上的取代基R9 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C、D和X是如最初所定義的，Z是氮原子，且R10是氫原子；R11和R12彼此獨(dú)立為離核性離去基團(tuán)，例如鹵原子，例如氯、溴或碘原子，(C1-C6)-烷氧基或N-酰咪唑(imidazolide)。
不過，這樣進(jìn)行制備是特別有利的，使所分離的或者原位生成的式II的吲哚或雜吲哚甲酰咪唑(heteroindolecarboximidazolide)與格利雅試劑反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、A、B、C和D是如最初所定義的，使式III吲哚或雜吲哚衍生物與羥胺反應(yīng)， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、A、B、C和D是如最初所定義的，使式IV的吲哚或雜吲哚衍生物與N，N’-羰基二咪唑環(huán)化得到式V的吲哚或雜吲哚衍生物 其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的， 并且在堿的存在下，例如氫化鈉，使上述式III的吲哚或雜吲哚衍生物與未取代的或取代的苯基乙酰鹵化物環(huán)化，得到式VI的吲哚或雜吲哚衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、B、C和D是如最初所定義的，R9是氫原子。
用作原料的化合物有些是商業(yè)上可得到的或者是從文獻(xiàn)中已知的，是借助從文獻(xiàn)中已知的方法得到的；此外，在實(shí)施例中描述了其制備。從文獻(xiàn)中已知的方法例如描述在L.and M.Fieser，OrganischeChemie[Organic Chemistry]，2nd edition，1979，第1417-1483頁和第1481-1483頁上引用的文獻(xiàn)；Houben-Weyl-Müller，Methodender organischen Chemie [Methods of organic chemistry]和Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie[Ullmann’sEncyclopedia of Technical Chemistry]中。
此外，所得式I化合物可以被分離為其對映體和/或非對映體。因而例如，以外消旋物形式存在的所得式I化合物可以借助本身已知的方法分離為其對映體，且具有至少2個(gè)不對稱碳原子的式I化合物由于其物理化學(xué)差異，可以借助本身已知的方法分離為其非對映體，例如色譜法和/或分布結(jié)晶法，當(dāng)?shù)玫酵庀问綍r(shí)，可以如上所述分離為對映體。
對映體的分離優(yōu)選地是這樣進(jìn)行的，借助對手性相進(jìn)行柱色譜分離，或者從旋光活性的溶劑中重結(jié)晶，或者與旋光活性物質(zhì)反應(yīng)，后者與外消旋化合物生成鹽或衍生物，例如酯或酰胺。
此外，所得式I化合物可以轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是就藥學(xué)應(yīng)用而言，轉(zhuǎn)化為其藥理學(xué)上和生理學(xué)上可接受的鹽，其中使用無機(jī)或有機(jī)酸。適合于這種目的的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
而且，如果含有酸性基團(tuán)，例如羧基，式I化合物能夠——如果需要的話——轉(zhuǎn)化為其鹽，特別是就藥學(xué)應(yīng)用而言，轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)上可接受的鹽，其中使用無機(jī)或有機(jī)堿。適合于該目的的堿例如有氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
下面，借助實(shí)施例詳細(xì)闡述本發(fā)明；不過，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
制備根據(jù)本發(fā)明的2-?；胚岬囊话愎に嚪椒ˋ)分離咪唑-1-基(1H-吲哚-2-基)甲酮并隨后與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)在攪拌的同時(shí)，在室溫下，歷經(jīng)60分鐘將72mmol(11.67g，1.2當(dāng)量)N，N’-羰基二咪唑的250ml四氫呋喃溶液滴加到60mmol(11.47g)5-甲氧基吲哚-2-羧酸的200ml四氫呋喃溶液中。進(jìn)一步攪拌15分鐘后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，使殘余物從220ml四氫呋喃∶己烷＝3∶2的溶液中重結(jié)晶。得到咪唑-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮，為橙色-褐色固體。
M.p.＞300(分解)
在0℃下，將2.2當(dāng)量有機(jī)金屬化合物滴加到1當(dāng)量咪唑-1-基-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮的四氫呋喃溶液(3ml/mmol)中，以便內(nèi)部溫度不超過5℃。借助薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)的轉(zhuǎn)化(移動(dòng)相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液加入水(10ml/mmol)，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，使殘余物從醇中結(jié)晶。
實(shí)施例A1試劑A1氯化甲基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮M.p.164-167℃(2-丙醇)實(shí)施例A2試劑A2溴化苯基鎂，3.0M乙醚溶液
(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮M.p.164-166℃(正丁醇)實(shí)施例A3試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.143-145℃(正丁醇)實(shí)施例A4試劑A4溴化4-甲氧基苯基鎂，0.5M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲氧基苯基)甲酮M.p.155-158℃(正丁醇)實(shí)施例A5試劑A5溴化4-氯苯基鎂，1.0M乙醚溶液
(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮M.p.190-192℃(正丁醇)實(shí)施例A6試劑A62-噻吩基鋰，1.0M四氫呋喃溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)噻吩-2-基甲酮M.p.152-154℃(正丁醇)方法B)一罐法合成咪唑-1-基(1H-吲哚-2-基)甲酮并隨后原位與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)在攪拌的同時(shí)，在惰性氣氛下，在室溫下，歷經(jīng)20分鐘將26mmol(1.05當(dāng)量)N，N’-羰基二咪唑的四氫呋喃溶液(3ml/mmol)滴加到25mmol吲哚-2-羧酸的四氫呋喃溶液(2ml/mmol)中。進(jìn)一步攪拌60分鐘后，將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，滴加3.5當(dāng)量有機(jī)金屬化合物，以便內(nèi)部溫度不超過5℃(約60分鐘)。借助薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)的轉(zhuǎn)化(移動(dòng)相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液加入水(10ml/mmol)，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至6。分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，使殘余物從醇中結(jié)晶。
實(shí)施例B1原料吲哚-2-羧酸試劑B1溴化2-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液
(1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮M.p.129-130℃(乙醇∶水＝4∶1)實(shí)施例B2原料吲哚-2-羧酸試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液 (1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.119-121℃(2-丙醇)實(shí)施例B3原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A1氯化甲基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮
M.p.164-167℃(2-丙醇)實(shí)施例B4原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑B4氯化乙基鎂，3.0M四氫呋喃溶液 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮M.p.173-175℃(2-丙醇)實(shí)施例B5原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A2溴化苯基鎂，3.0M乙醚溶液 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮M.p.164-166℃(正丁醇)實(shí)施例B6原料5-甲氧基吲哚-2-羧酸試劑A3溴化3-甲氧基苯基鎂，1.0M四氫呋喃溶液
(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮M.p.143-145℃(正丁醇)制備根據(jù)本發(fā)明的氧雜二氮雜(oxadiaza)衍生物的一般工藝方法C)制備、分離和純化吲哚-2-基肟并隨后與N，N’-羰基二咪唑反應(yīng)C1)吲哚-2-基肟的一般合成將1.5當(dāng)量固體鹽酸羥胺加入到1當(dāng)量根據(jù)方法A或B制備的2-?；胚岬囊掖紤乙?10ml/mmol)中，然后在攪拌的同時(shí)，歷經(jīng)5分鐘滴加3.0當(dāng)量氫氧化鉀的0.5M甲醇溶液。將反應(yīng)溶液在回流下加熱3-9小時(shí)(用TLC監(jiān)測)，冷卻至室溫后，倒入水中(150ml/mmol)，用鹽酸(10％水溶液)調(diào)節(jié)pH至6。分離所生成的沉淀，從醇/水中重結(jié)晶。如果沒有沉淀生成，則分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)，合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，隨后借助重結(jié)晶純化產(chǎn)物，或者使粗產(chǎn)物按照C2(方法D)進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)施例C1.1(D-81687)原料A11-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮肟M.p.148-150℃(2-丙醇)實(shí)施例C1.2(D-81690)原料B41-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮 1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮肟M.p.163-165℃(2-丙醇)實(shí)施例C1.3(D-70258)原料A2(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮 (5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮肟M.p.150-152℃(2-丙醇∶水＝2∶3)實(shí)施例C1.4(D-70745)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮
(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮肟粗產(chǎn)物(HPLC純度81％)C2)1H-吲哚-2-基甲酮肟與N，N’-羰基二咪唑的反應(yīng)將1.2當(dāng)量固體N，N’-羰基二咪唑加入到1當(dāng)量1H-吲哚-2-基甲酮肟的四氫呋喃溶液(30ml/mmol)中，將混合物在回流下加熱1-3小時(shí)(用TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液倒入水中(400ml/mmol)，分離所生成的沉淀，從醇中結(jié)晶。如果沒有沉淀生成，則分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次2ml/mmol)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，產(chǎn)物在大氣壓下經(jīng)過硅膠柱色譜純化(移動(dòng)相為乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)。
實(shí)施例C2.1(D-81688)原料C1.11-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)乙酮肟 3-甲基-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.217-220℃(2-丙醇)實(shí)施例C2.2(D-81691)原料C1.21-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)丙-1-酮肟
3-乙基-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.208-212℃(正丁醇)實(shí)施例C2.3(D-70260)原料C1.3(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基甲酮肟 3-苯基-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.198-200℃(正丁醇)方法D)所制備的1H-吲哚-2-基甲酮肟直接與N，N’-羰基二咪唑反應(yīng)按照工藝C1合成下列氧雜二氮雜衍生物，但是無需純化進(jìn)一步按照C2反應(yīng)。
實(shí)施例D1(D-81362)原料B1(1H-吲哚-2-基)-(2-甲氧基苯基)甲酮 3-(2-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a]吲哚-6-酮M.p.160-162℃(柱色譜法)實(shí)施例D2(D-81361)原料B2(1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮
3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a]吲哚-6-酮M.p.129-130℃(柱色譜法)實(shí)施例D3(D-81462)原料A3(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 3-(3-甲氧基苯基)-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.171-173℃(乙醇)實(shí)施例D4(D-70744)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮 3-(4-氯苯基)-1，2，5-噁二嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-6-酮M.p.227-230℃(正丁醇)
按照上述合成工藝C和D，還可以制備根據(jù)本發(fā)明的下列化合物(實(shí)施例1至324)，從具有不同取代基的吲哚-2-羧酸衍生物開始原料 產(chǎn)物(n＝1，Z＝N)
實(shí)施例1至324
類似地，按照下面給出的一般工藝E，有可能制備根據(jù)本發(fā)明的下列化合物(實(shí)施例325至2634)實(shí)施例325-654A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是NH；實(shí)施例655-984A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-CH3；實(shí)施例985-1314A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-C2H5；實(shí)施例1315-1644A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-C6H5；實(shí)施例1645-1974A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-2-(CH3O)-C6H4；實(shí)施例1975-2304A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-3-(CH3O)-C6H4；實(shí)施例2305-2634A、C、D、R、R1、R6和X具有如上實(shí)施例1-324所給出的含義，Y在每種情況下都是N-4-(CH3O)-C6H4。
E)制備根據(jù)本發(fā)明的1，2，4-三嗪并[4，5-a]吲哚衍生物的一般工藝將2當(dāng)量單取代的肼衍生物和冰乙酸(0.5ml/mmol)加入到1當(dāng)量按照方法A或B制備的2-?；胚岬恼〈紤乙?10ml/mmol)中，將混合物在回流下加熱16小時(shí)(用TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取三次(10ml/mmol)。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器小心地除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于四氫呋喃(7.5ml/mmol)。向該溶液加入1.3當(dāng)量N，N’-羰基二咪唑，然后加入2.1當(dāng)量氫化鈉(75％強(qiáng)度白油分散體)，在室溫下2小時(shí)后，將混合物在回流下加熱48小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離固體，產(chǎn)物在大氣壓下經(jīng)過硅膠柱色譜純化(移動(dòng)相為乙醚∶己烷＝1∶2)。
實(shí)施例E1(D-70746)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮試劑E1苯肼 2-苯基-6-(4-氯苯基)-1，2，4-三嗪并[4，5-a](5-甲氧基吲哚)-3-酮M.p.155-158℃F)制備根據(jù)本發(fā)明的吡咯并[1，2-a]吲哚衍生物的一般工藝將1.1當(dāng)量固體氫化鈉(60-75％礦物油分散體)加入到1當(dāng)量按照方法A或B制備的2-?；胚岬腘，N’-二甲基甲酰胺溶液(10ml/mmol)中，每次加入少量，在室溫下攪拌5分鐘后，將混合物在90℃下加熱1小時(shí)。然后將混合物冷卻回到室溫，滴加1.1當(dāng)量適當(dāng)取代的苯基酰鹵化物，將混合物再次在90℃下加熱3至8小時(shí)(用TLC監(jiān)測)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液倒入水中(150ml/mmol)，分離所生成的沉淀，在大氣壓下經(jīng)過硅膠柱色譜純化(移動(dòng)相為乙醚∶己烷＝1∶3)。
實(shí)施例F1(D-80786)原料A5(4-氯苯基)-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲酮
1-(4-氯苯基)-6-甲氧基-2-苯基-3a-氮雜環(huán)戊二烯并[a]茚-3-酮M.p.152-155℃實(shí)施例F2(D-80815)原料B6(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯基)-2-苯基-3a-氮雜環(huán)戊二烯并[a]茚-3-酮M.p.111-113℃實(shí)施例F3(D-80816)原料B6(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(3-甲氧基苯基)甲酮 6-甲氧基-1，2-雙(3-甲氧基苯基)-3a-氮雜環(huán)戊二烯并[a]茚-3-酮M.p.112-114℃
實(shí)施例F4(D-80819)原料A4(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-(4-甲氧基苯基)甲酮 2-(4-氟苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-3a-氮雜環(huán)戊二烯并[a]茚-3-酮M.p.157-160℃按照上述合成工藝F可以制備根據(jù)本發(fā)明的下列化合物(實(shí)施例2635至3842)，從具有不同取代基的吲哚-2-羧酸衍生物開始原料 產(chǎn)物(n＝0，Z＝C-R8)
類似地，按照一般工藝F，還有可能制備根據(jù)本發(fā)明的下列化合物(實(shí)施例3843至6260)實(shí)施例3843-5051A、C、D、R、R1、R6、R8和X具有如上實(shí)施例2635至3842所給出的含義，Y在每種情況下都是S(O)；實(shí)施例5052-6260A、C、D、R、R1、R6、R8和X具有如上實(shí)施例2635至3842所給出的含義，Y在每種情況下都是SO2。
藥理試驗(yàn)結(jié)果在所選擇的腫瘤模型中所進(jìn)行的體外試驗(yàn)顯示下列藥理活性。
實(shí)施例1抗增殖性質(zhì)使用既定的腫瘤細(xì)胞系，在增殖測定法中檢查物質(zhì)D-70260、D-70744、D-80815、D-80816和D-80819(實(shí)施例C2.3、D4、F2、F3和F4)的抗增殖活性(Scudiero et al.，Cancer Res.，484827-33，1987)。所用試驗(yàn)測定了線粒體脫氫酶活性，允許細(xì)胞存活，間接測定細(xì)胞數(shù)。所用細(xì)胞系是人細(xì)胞系HeLa/KB(CCL17)、SK-OV-3(HTB77)、MCF-7(HTB22)和鼠白血病細(xì)胞系L1210(CCL219)。它們已被鑒別得非常充分，從ATCC獲得既定的細(xì)胞系，培養(yǎng)之。
表1所總結(jié)的結(jié)果顯示，物質(zhì)D-70260、D-70744和D-80816(實(shí)施例C2.3、D4和F3)具有非常有力的抗增殖作用。相反，結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物D-80815和D-80819(實(shí)施例F2和F4)顯示沒有顯著的作用。因此，存在明確的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系。
表1不同衍生物在XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中對細(xì)胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7和L1210的抗增殖活性。所要說明的是抑制作用以在3.16μg/ml濃度下的百分比表示。


圖1D-80816(實(shí)施例F3)在XTT細(xì)胞毒性試驗(yàn)中對細(xì)胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7和L1210的濃度依賴性抗增殖活性圖示(A)。
D-80816 實(shí)施例2D-80816(實(shí)施例F3)在體內(nèi)中空纖維模型中的效果為了測定在動(dòng)物模型(裸鼠)中的可利用性和功效，在i.p.或s.c.植入的中空纖維中培養(yǎng)細(xì)胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210(Hollingshead el al.，Life Sciences 57，131-41，1995)。將供試物質(zhì)D-80816給藥四次，劑量為100mg/kg i.p.。在第5天治療結(jié)束后，移植出纖維，利用XTT測定法測定所得腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞活力。D-80816對所有細(xì)胞系和植入部位顯示最大100％抑制，一般毒性LD50＞1000mg/kg(i.p.)。
表2D-80816在中空纖維試驗(yàn)中對腫瘤細(xì)胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210的體內(nèi)活性(劑量4×100mg/kg i.p.) 實(shí)施例3D-80816在RKOp27模型中的細(xì)胞周期特異性作用使用RKOp27細(xì)胞系統(tǒng)(M.Schmidt et al.，Oncogene 19(20)2423-9，2000)作為模型，檢查細(xì)胞周期特異性作用。RKO是人結(jié)腸癌系，其中蛻皮素表達(dá)系統(tǒng)誘導(dǎo)表達(dá)細(xì)胞周期抑制劑p27Kip1，導(dǎo)致細(xì)胞周期特異性地停止于G1(圖2)。具有非特異性作用的物質(zhì)抑制增殖，與RKO細(xì)胞是否停止于G1無關(guān)。相反，細(xì)胞周期特異性物質(zhì)、例如微管蛋白抑制劑，僅在細(xì)胞沒有停止和正在經(jīng)歷細(xì)胞周期時(shí)有細(xì)胞毒性。這里，D-80816顯示細(xì)胞周期特異性作用，也就是說，僅在沒有停止于細(xì)胞周期G1的未被誘導(dǎo)細(xì)胞中才能測量到濃度依賴性抗增殖作用(圖3)。因此，不得不假設(shè)D-80816和衍生物作用為某種明確的分子機(jī)理。
圖2誘導(dǎo)p27/kip1表達(dá)引起細(xì)胞周期停止于G1的圖示和細(xì)胞+/-誘導(dǎo)劑(muristerone A)與供試物質(zhì)的處理順序的圖示
圖3D-80816(實(shí)施例F3)對停止于細(xì)胞周期G1期(被誘導(dǎo)的)或正在經(jīng)歷細(xì)胞周期、即指數(shù)增殖的RKO結(jié)腸癌細(xì)胞的抗增殖效果 所用方法的說明細(xì)胞脫氧酶活性的XTT試驗(yàn)在37℃、5％CO2和95％大氣濕度下，在熏蒸恒溫箱中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下培養(yǎng)粘附生長的腫瘤細(xì)胞系HeLa/KB、SK-OV-3、MCF-7、L1210。在實(shí)驗(yàn)的第1天，使用胰蛋白酶/EDTA剝離細(xì)胞，離心沉淀。隨后，將細(xì)胞沉淀按適當(dāng)?shù)募?xì)胞數(shù)重新懸浮在各自的培養(yǎng)基中，在96孔微量滴定板中反應(yīng)。然后將平板在熏蒸恒溫箱中培養(yǎng)過夜。制備供試物質(zhì)在DMSO中的10mM儲(chǔ)備溶液，在實(shí)驗(yàn)的第2天用培養(yǎng)基稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛取Ｈ缓笙蚣?xì)胞加入含有物質(zhì)的培養(yǎng)基，在熏蒸恒溫箱中培育45小時(shí)。作為對照，使用沒有用供試物質(zhì)處理的細(xì)胞。就XTT測定法而言，將1mg/ml XTT(3’-[1-(苯氨基羰基)-3，4-四唑鎓]雙(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉)溶于不含酚紅的RPMI-1640培養(yǎng)基中。另外，制備0.383mg/ml PMS(N-甲基二苯并吡嗪甲基硫酸鹽)在磷酸緩沖鹽水溶液(PBS)中的溶液。在實(shí)驗(yàn)的第4天，向細(xì)胞平板上移加75μl/孔XTT-PMS混合物，在此期間與供試物質(zhì)培育45小時(shí)。為此，在使用前將XTT溶液與PMS溶液按50∶1(v∶v)混合。然后將細(xì)胞平板在熏蒸恒溫箱中培育另外3小時(shí)，在光度計(jì)中測定光密度(OD490nm)。
借助所測定的OD490nm，相對于對照計(jì)算抑制百分比，以半對數(shù)方式繪制濃度-活性曲線。利用Graphpad程序從濃度-活性曲線借助回歸分析計(jì)算IC50。
體內(nèi)中空纖維模型中抗增殖活性的測定向由聚(亞乙烯基)氟制成的中空纖維引入腫瘤細(xì)胞系HeLa/KB、MCF-7和L1210(5×106細(xì)胞/ml)，移植到裸鼠的生理體腔內(nèi)(腹膜內(nèi)i.p.或皮下s.c.)。在每只供試動(dòng)物中，總共移植6支中空纖維(3i.p.，3s.c.)，其中含有有關(guān)的腫瘤細(xì)胞系。將一組6只動(dòng)物用供試物質(zhì)處理(每日1次i.p.，共計(jì)4天)(可以？)。僅用溶劑纖基乙酸鈉處理的動(dòng)物充當(dāng)對照組。最后一次施用物質(zhì)后一天，移植出中空纖維。利用XTT測定法測定每支中空纖維中有代謝活性、有活力的細(xì)胞數(shù)(見上)。由此測定供試物質(zhì)的抗腫瘤活性，以相對于對照的抑制％表示。
利用RKOp27模型的細(xì)胞周期分析該測定法在96孔平板中進(jìn)行?？烧T導(dǎo)的p27kip1表達(dá)使細(xì)胞的生長完全停止，但是細(xì)胞沒有死亡。通過比較對被誘導(dǎo)和未被誘導(dǎo)的細(xì)胞的功效，有可能得出關(guān)于治療劑作用機(jī)理(細(xì)胞周期特異性)的結(jié)論。接種未被誘導(dǎo)的細(xì)胞，與未被誘導(dǎo)的細(xì)胞相比細(xì)胞數(shù)高約四倍，因?yàn)樵跍y定期間不再分化(被誘導(dǎo)的細(xì)胞為2×104個(gè)/孔，未被誘導(dǎo)的細(xì)胞為0.6×104個(gè)/孔)。對照是未被處理的細(xì)胞(+/-誘導(dǎo))。誘導(dǎo)是用3μM muristerone A進(jìn)行的。第1天，接種細(xì)胞(+/-muristeroneA)，在37℃下培育24小時(shí)。第2天，加入供試物質(zhì)(對照為DMSO)，將樣本在37℃下培育另外48小時(shí)，然后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)XTT測定(見上)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠用作藥物治療哺乳動(dòng)物、特別是人類的疾病、特別是腫瘤疾病。
可以口服、局部或腸胃外方式(i.m.，i.v.，s.c.)以適合的給藥劑型給藥。
可以提到的適合的給藥劑型的實(shí)例有實(shí)施例I包含50mg活性化合物的片劑組成(1)活性化合物50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸鎂 2.0mg總計(jì) 215.0mg制備將(1)、(2)和(3)混合，使用(4)的水溶液造粒。將(5)與干燥的顆粒混合。將該混合物壓制成片。
實(shí)施例II包含50mg活性化合物的膠囊劑組成(1)活性化合物 50.0mg(2)干燥的玉米淀粉 58.0mg(3)粉末狀的乳糖 50.0mg(4)硬脂酸鎂 2.0mg總計(jì)160.0mg制備將(1)與(3)研磨。在劇烈混合的同時(shí)，將該混合物加入到(2)與(4)的混合物中。在膠囊填充機(jī)中，將該粉末混合物填充在3號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、混合物或藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是氫、(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、或者直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代；A、B、C或D彼此獨(dú)立為被R2-R5取代的氮原子或碳原子；R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為游離電子對(如果鍵合伴侶A、B、C或D是氮原子)、氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-烷基亞磺?；?、(C1-C6)-烷基磺?；?、羧基、(C1-C6)-烷基羧酸酯、酰胺、N-(C1-C6)-烷基酰胺、N，N-二-(C1-C6)-烷基酰胺、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、氨基、單-(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(gè)(C1-C6)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、羥基，其中兩個(gè)直接相鄰的基團(tuán)可以彼此連接；R6是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基；X是羰基(C＝O)、亞砜(S＝O)或磺酰基(SO2)；Y是氧原子或被基團(tuán)R7取代的氮原子(NR7)，其中R7是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(gè)(C1-C4)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基；n是0或1，其條件是如果n＝0，那么Z是被基團(tuán)R8取代的碳原子(C-R8)，其中R8是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C1-C13)-雜芳基—含有至少一個(gè)至四個(gè)N、NH、O和/或S作為環(huán)成員并且是未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、(C3-C8)-環(huán)烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代、直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其中相同或不同的取代基選自氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、羥基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羧基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷基、被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C2-C6)-烯基、直鏈或支鏈(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-環(huán)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷二氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷硫基、(C1-C4)-烷基亞磺?；?C1-C4)-烷基磺?；?、(C6-C14)-芳硫基、(C6-C14)-芳基亞磺?；?、(C6-C14)-芳基磺?；?、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈單-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈二-(C1-C6)-烷基氨基—其中兩個(gè)(C1-C4)基團(tuán)一起可以構(gòu)成可選含有一個(gè)或多個(gè)NH、N-(C1-C6)-烷基、O或S的環(huán)、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳氧基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷基羰基氨基、直鏈或支鏈單-N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈二-N，N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基、直鏈或支鏈N-(C1-C6)-烷氧基羰基氨基-N-(C1-C6)-烷基氨基；并且如果n＝1，那么Z是氮原子。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，其特征在于R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素，Y是氧原子或基團(tuán)N-R7，其中R7是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，X是羰基(C＝O)，Z是氮原子且n＝1。
3.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，其特征在于R1是氫，R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立為氫、鹵素或(C1-C6)-烷氧基，R6是直鏈或支鏈(C1-C20)-烷基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，或者是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素，n＝0，Z是基團(tuán)C-R8，其中R8是(C6-C14)-芳基—未取代的或者被相同或不同的取代基完全或部分取代，其取代基選自(C1-C6)-烷氧基和鹵素且X是羰基(C＝O)。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，其用作藥物。
5.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物用于控制哺乳動(dòng)物、特別是人類腫瘤病癥的用途。
6.藥物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑和/或載體。
7.制備式I化合物的方法， 其中A、B、C、D、R1、R2、R3、R4、R4、R5、X、Y、Z和n如權(quán)利要求1所定義，其特征在于b)使下式酮 與aa)肟或bb)肼衍生物H2N-NH-R7反應(yīng)，其中R7如權(quán)利要求1所定義，且使所得產(chǎn)物與活化的羰基、亞砜或磺?；苌锃h(huán)化，或者與cc)苯基乙酸衍生物X1-CO-CH2-R8反應(yīng)，其中X1是適合的離去基團(tuán)，例如鹵素或(C1-C2)-烷氧基，且R8如權(quán)利要求1所定義，然后在堿的存在下環(huán)化。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新穎的取代的、增環(huán)的吲哚和雜吲哚衍生物其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、混合物和藥學(xué)上可接受的鹽，還涉及其作為藥物的制備和用途，特別作為抗腫瘤劑，用于哺乳動(dòng)物，特別是人類。
文檔編號(hào)C07D471/00GK1551885SQ02817263
公開日2004年12月1日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月3日
發(fā)明者H·魏因貝格爾, T·貝克爾斯, M·施密特, S·巴斯納, B·尼克爾, H 魏因貝格爾, 碩, 芴, 鼓 申請人:贊塔里斯有限公司