專利名稱：褪黑素緩釋制劑及其生產工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種改善睡眠作用的褪黑素的制劑及其生產工藝。
褪黑素(Melatonin)又稱褪黑激素，化學名為N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其結構式為
它是由人和動物松果體分泌的天然吲哚類激素，具有廣泛的生理活性，能夠控制協(xié)調人體免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)與個體生長發(fā)育，具有抗緊張壓迫、抗脂質過氧化作用，參與鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛和免疫效應等活動。目前在國內外已被廣泛地接受作為抗衰老、增強免疫力、預防心血管疾病、癌癥和各種老年疾病，維持正常性功能，改善睡眠的健康食品。由于其分子中含有酰胺、色胺結構，遇光不穩(wěn)定，易發(fā)生氧化反應而引起變色，使含量下降。目前，市場上多為普通片劑或膠囊，服用者在服用后血藥濃度迅速上升，但下降也很迅速，體內半衰期僅為35分鐘左右，有時半夜醒來還得再次服用，造成諸多不便。
國外制藥公司已開發(fā)出透皮吸收的制劑，采用這種制劑，雖可解決血藥濃度下降過快的現(xiàn)象，但是吸收速率太慢；透粘膜傳輸系統(tǒng)(透皮吸收系統(tǒng))有一定的優(yōu)勢，但要在口腔內涂敷、貼膜，使用仍嫌不便，且部分人會有異物感。
本發(fā)明的目的就是為了克服目前褪黑素制劑的缺點，提供一種使服用者入睡時褪黑素血藥濃度迅速提高睡眠時保持在穩(wěn)定水平、醒來時迅速下降的制劑，以及該制劑的生產工藝。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的。
采用褪黑素作為主藥，β-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作為緩釋材料，制成緩釋制劑，其中，褪黑素用量1克時，β-環(huán)糊精用量5～20克，濃度2％、溫度20℃下、粘度為40～5600mPa·S的羥丙甲纖維素用量為1～30克，賦形劑、粘合劑采用本技術領域普通技術人員熟知的技術和用量，如采用磷酸氫鈣二水物(CaHPO4·2H2O)、淀粉、糊精、糖粉作稀釋劑，采用水、乙醇、淀粉漿、糖漿作粘合劑，硬脂酸鎂、滑石粉作為助流劑。
β-環(huán)糊精(β-Cyclodextrin)，化學式(C6H10O5)7，系淀粉經丙酮發(fā)酵菌發(fā)酵而產生，為白色結晶，對堿、熱和機械作用穩(wěn)定。
羥丙甲纖維素(Hydroxyl Propyl Methyl Cellulose，HPMC)為白色纖維狀或顆粒狀粉末，為非離子型的混合纖維素醚，溶于冷水，也可溶于乙醇和水的混合物，其粘度因分子的聚合度不同而不同，在濃度為2％、溫度20℃下，粘度從低至40mPa·S，至高至5600mPa·S。
本發(fā)明的緩釋制劑采用下列配方為佳褪黑素1克，β-環(huán)糊精5～20克，磷酸氫鈣二水物20～100克，糊精20～100克，羥丙甲纖維素1～30克，硬脂酸鎂0.2～10克，制劑為片劑或膠囊1000片(粒)。
本發(fā)明也可以加入維生素B6作為輔助藥物，其用量為當褪黑素為1克時，其用量為0～5克。維生素B6能促進中樞神經遞質γ-氨基丁酸、多巴胺、5-羥色胺的生物合成。
其生產工藝是稱取β-環(huán)糊精置于研磨機中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入維生素B6研磨使溶解；另取磷酸氫鈣二水物與糊精過篩混勻，采用等量遞加法加入上述混合物中分散至均勻；取羥丙甲纖維素加水浸泡過夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制軟材，過篩制粒，不高于60℃通風干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片或裝膠囊即得。
本發(fā)明的β-環(huán)糊精包合褪黑素的工藝在研磨機中進行，可加入少量乙醇為佳，研磨時間1～1.5小時，包合基本完成；混合工藝在槽式混合機中進行；制粒在搖擺式制粒機中進行，采用16目(每平方厘米103.2孔)篩，干燥采用旋風式烘箱，以利快速排除水份和有機溶媒。
本發(fā)明的緩釋制劑經小鼠急性毒性試驗，小鼠骨髓微核試驗，精子畸變試驗，Ames試驗表明其無毒，無致癌、致畸、致突變三致作用。
功能學評價實驗表明，以本發(fā)明的緩釋制劑灌胃小鼠，結果表明各劑量組均能明顯延長閾劑量戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠時間(p＜0.01)，明顯增加閾下劑量戊巴比妥鈉誘導的小鼠睡眠發(fā)生率(p＜0.01)，由此可見，其與戊巴比妥鈉有協(xié)同睡眠作用。
本發(fā)明的褪黑素制備成β-環(huán)糊精包合物，避免了光照、空氣、水份等因素引起產品變色分解，提高了產品的穩(wěn)定性。同時由于形成分子微囊的作用，有效地控制了褪黑素的釋放速度，構成了本產品的第一控釋系統(tǒng)。在配方中另有羥丙甲纖維素，這種物質進入胃液后，迅速吸收水份，釋放出首劑量，繼而在表面形成親水性膠體屏障，有效地阻滯了褪黑素的釋放速度，避免了吸收后的峰值效應，使整個吸收過程血藥濃度保持在穩(wěn)定水平，血藥濃度曲線呈平臺狀曲線，醒來后，血藥濃度迅速下降，減少了服用次數和劑量。更逼真地模仿了褪黑素的內源性分泌模式。
本發(fā)明的緩釋制劑生產工藝設計合理，無須避光操作，生產的制劑穩(wěn)定性好，保質期長。
實施例1配方褪黑素1克，維生素B62克，β-環(huán)糊精6克，磷酸氫鈣二水物40克，糊精50克，羥丙甲纖維素4克，硬脂酸鎂1克，制成片劑1000片。
其生產工藝為(1)褪黑素-β-環(huán)糊精包合物的制備稱取β-環(huán)糊精置研磨機中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素及適量乙醇，研磨1小時，使形成包合物；(2)加入維生素B6研磨混合至均勻；(3)加入磷酸氫鈣二水物及糊精混合，過篩三次混合至均勻；(4)取羥丙甲纖維素溶于蒸餾水中，放置過夜制成3％溶液，加入上述物料中制軟材；(5)經16目篩(每平方厘米103.2孔)制顆粒，60℃通風干燥；(6)干顆粒整粒，篩入硬脂酸鎂混勻；(7)經壓片機壓制成片劑，片重0.1g±7.5％；(8)片劑經檢驗合格，包裝即得。
實施例2配方褪黑素1克，β-環(huán)糊精20克，磷酸氫鈣二水物20克，糊精20克，羥丙甲纖維素10克，硬脂酸鎂10克，制成膠囊1000粒。
其生產工藝為稱取β-環(huán)糊精置研磨機中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素，研磨1.5小時，使形成包合物；加入維生素B6研磨混合至均勻；加入磷酸氫鈣二水物及糊精混合，過篩混合至均勻；取羥丙甲纖維素溶于蒸餾水中，放置過夜制成2％溶液，加入上述物料中制軟材；過篩制顆粒，不超過60℃通風干燥；干顆粒整粒，加硬脂酸鎂混勻，填充膠囊1000粒。
實施例3β-環(huán)糊精10克，磷酸氫鈣二水物100克，不加維生素B6，其余同實施例1，制成片劑1000片。生產工藝同實施例1。
實施例4糊精20克，羥丙甲纖維素1克，其余同實施例2，制成膠囊1000粒。生產工藝同實施例2。
實施例5用淀粉取代糊精，滑石粉取代硬脂酸鎂，其余同實施例1，制成片劑1000片。
本發(fā)明的各實施例均無毒，無三致作用，均具有較好的緩釋效果。生產工藝設計合理。
本發(fā)明不限于上述實施例。
權利要求
1.一種褪黑素緩釋制劑，以褪黑素為主藥，其特征在于以β-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作為緩釋材料，制成的片劑或膠囊，主藥與緩釋材料的比例是當褪黑素1克時，β-環(huán)糊精為5～20克羥丙甲纖維素為1～30克，羥丙甲纖維素在濃度2％，溫度20℃下，粘度為40～5600mPa·S。
2.根據權利要求1所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑采用下列配方比例褪黑素1克，β-環(huán)糊精5～20克，磷酸氫鈣二水物20～100克，糊精20～100克，羥丙甲纖維素1～30克，硬脂酸鎂0.2～10克，制劑為片劑或膠囊1000片(粒)。
3.根據權利要求1或2所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑中加入維生素B6作為輔助藥物，用量為褪黑素的0～5倍。
4.根據權利要求1或3所述的褪黑素緩釋制劑，其特征在于緩釋制劑的配方為褪黑素1克，維生素B62克，β-環(huán)糊精6克，磷酸氫鈣二水物40克，糊精50克，羥丙甲纖維素4克，硬脂酸鎂1克。
5.一種褪黑素緩釋膠囊的生產工藝，包括以下步驟稱取β-環(huán)糊粉置于研磨機中，加適量水研磨至糊狀，加入褪黑素研磨，使形成包合物，加入維生素B6研磨使溶解；另取磷酸氫鈣二水物與糊精過篩混勻，采用等量遞加法加入上述混合物中分散至均勻；取羥丙甲纖維素加水浸泡過夜，制成2～4％溶液，加入上述物料中制軟材，過篩制粒，不高于60℃通風干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混勻，壓片或裝膠囊即得。
6.根據權利要求5所述的褪黑素緩釋膠囊的生產工藝，其特征在于褪黑素-β-環(huán)糊精的包合在研磨機中進行，加適量水及適量乙醇研磨，研磨時間1～1.5小時。
全文摘要
一種褪黑素緩釋制劑及其生產工藝,采用β－環(huán)糊精、羥丙甲纖維素作緩釋劑,制成片劑或膠囊。本發(fā)明的褪黑素緩釋制劑,無毒,無三致作用,服用者入睡時褪黑素血藥濃度迅速提高,睡眠時保持在穩(wěn)定水平,醒來時迅速下降,其生產工藝設計合理,無須避光操作,生產的制劑穩(wěn)定性好,保質期長。
文檔編號A61K31/403GK1195525SQ98113169
公開日1998年10月14日 申請日期1998年4月13日 優(yōu)先權日1998年4月13日
發(fā)明者張超, 譚若穎, 唐小明, 譚宏業(yè) 申請人:廣州市美樂健生物技術有限公司