包含厄貝沙坦和hmg-coa還原酶抑制劑的藥物復(fù)合膠囊制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定性和溶出度改善的藥物復(fù)合膠囊制劑以及制備其的方法，所述藥 物復(fù)合膠囊制劑包括1)獨立的厄貝沙坦（irbesartan)單元，該獨立單元包括厄貝沙坦或 其藥學上可接受的鹽；和2)獨立的HMG-CoA還原酶抑制劑單元，該獨立單元包括HMG-CoA 還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽和堿性添加劑，其中，所述的獨立單元在膠囊內(nèi)彼此 分離。
【背景技術(shù)】
[0002] "高脂血癥（Hyperlipidemia) "涉及血液中任何或全部脂質(zhì)（例如膽固醇或甘油 三醋）的異常升高的水平。高脂血癥（特別是高膽固醇血癥（hypercholesterolemia)) 引起主動脈血栓形成（aortic thrombosis)，造成脂質(zhì)沿著血管堆積，導致動脈硬化 (arteriosclerosis)的發(fā)作。反過來，這減小了血液的流動，其為缺血性心臟?。╥schemic heart diseases)、心絞痛（angina pectoris)和心肌梗塞（myocardial infarction)的潛 在原因。因為高脂血癥與動脈硬化之間有明顯的因果關(guān)系，所以高脂血癥的治療為動脈硬 化的預(yù)防做出了很大的貢獻。
[0003] HMG-CoA還原酶抑制劑由于其具有通過抑制酶HMG-CoA還原酶而降低總膽固醇以 及LDL-膽固醇的能力，而已被用于治療高脂血癥，HMG-CoA還原酶是負責膽固醇的生物合 成的甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵酶（SMGrundy，S.M.etal.，NEnglJMed，319(l):24-32,25-26, 31(1998))。
[0004] 厄貝沙坦，由式（I)的化合物（IUPAC名稱：2_ 丁基-3-( {4-[2-(2H-1，2, 3, 4-四 唑-5-基）苯基]苯基}甲基）-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，美國專利號 5, 270, 317)表示，是有效的血管緊張素 II受體拮抗劑，其阻斷血管緊張素 II (血管收縮的 誘導物）與血管緊張素 II八1\受體的相互作用，引起血壓的降低。該化合物對于AT 1受體 是選擇性的，但是不阻斷血管緊張素 II與AT2受體的結(jié)合，從而在允許血管舒張活動的同 時抑制內(nèi)皮細胞生長、血管收縮以及組織再生。因為在臨床試驗中已經(jīng)證實了這樣的血管 緊張素 II受體拮抗劑的治療效果，所以它們現(xiàn)在作為用于高血壓的藥物是可商購的，并且 顯不出快速的市場發(fā)展（參見 Jessica C. Song Pharm. D.，C. Michael White Pharm. D·，Ph armacotherapy, 20(2):130-139, 2000) 〇
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種藥物復(fù)合膠囊制劑，包括： 1) 獨立的厄貝沙坦單元，該獨立單元包含厄貝沙坦或其藥學上可接受的鹽；和 2) 獨立的HMG-CoA還原酶抑制劑單元，該獨立單元包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥 學上可接受的鹽以及堿性添加劑， 其中，所述的獨立單元在膠囊內(nèi)彼此分離。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑選自由 瑞舒伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、立伐他汀、 西立伐他汀、維洛他汀、美伐他汀、它們的藥學上可接受的鹽、它們的前體以及它們的混合 物成的組。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述HMG-CoA還原酶抑制劑為阿托 伐他汀鈣。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述獨立的厄貝沙坦單元與所述 獨立的HMG-CoA還原酶抑制劑單元各自為顆粒劑或片劑的形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述獨立的厄貝沙坦單元與所述 獨立的HMG-CoA還原酶抑制劑單元的至少一種采用片劑形式。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述片劑具有3mm或更小的直徑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述片劑具有3mm或更小的厚度。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述片劑進一步包括包衣層。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述包衣層由包衣材料制成，所述 包衣材料選自由甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素以及它們的混合物組成的組。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，基于所述片劑的總重量，所述包 衣材料的用量為1至20wt%。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述膠囊為硬膠囊。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述膠囊由選自由羥丙基甲基 纖維素、支鏈淀粉、明膠和聚乙烯醇組成的組中的材料制成。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述堿性添加劑選自由NaHC03、 CaC03、MgC03、KH2P04、K2HP03、磷酸三鈣、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、葡甲胺、硅酸鎂鋁、偏硅酸 鎂鋁、它們的鹽以及它們的混合物組成的組。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述堿性添加劑為NaHC03、MgC03 或它們的混合物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，基于1重量份的所述HMG-CoA還 原酶抑制劑，所述堿性添加劑的用量為2至10重量份。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，所述獨立的厄貝沙坦單元進一步 包括藥學上可接受的添加劑，所述藥學上可接受的添加劑選自由粘合劑、崩解劑、潤滑劑、 稀釋劑、著色劑、抗增粘劑、表面活性劑以及它們的混合物組成的組。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，每單位制劑包含8mg至600mg的量的厄 貝沙坦或其藥學上可接受的鹽。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，每單位制劑包含5mg至80mg的量的所 述HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，厄貝沙坦和所述HMG-CoA還原酶 抑制劑獨立地在30分鐘內(nèi)以80%或更高的速率釋放。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其中，厄貝沙坦和所述HMG-CoA還原酶 抑制劑獨立地在15分鐘內(nèi)以80%或更高的速率釋放。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑，其用于預(yù)防或治療選自由高血壓、高膽 固醇血癥、高脂血癥、心肌梗塞、中風、需要血管成形術(shù)的疾病以及慢性穩(wěn)定型心絞痛組成 的組中的疾病。
22. -種制備權(quán)利要求1所述的藥物復(fù)合膠囊制劑的方法，包括： 1) 形成包含厄貝沙坦或其藥學上可接受的鹽的厄貝沙坦顆粒劑或片劑； 2) 形成包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以及堿性添加劑的HMG-CoA 還原酶抑制劑顆粒劑或片劑； 3) 將步驟1)的厄貝沙坦顆粒劑或片劑以及步驟2)的HMG-CoA還原酶抑制劑顆粒劑或 片劑裝填到硬膠囊中，使得所述厄貝沙坦顆粒劑或片劑在所述膠囊內(nèi)與所述HMG-CoA還原 酶抑制劑顆粒劑或片劑分離。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，使步驟1)中的厄貝沙坦或其藥學上可接受的 鹽和步驟2)中的HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的至少一種形成片劑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，進一步包括對所述片劑進行包衣。
【專利摘要】公開了藥物復(fù)合膠囊制劑以及制備其的方法，所述藥物復(fù)合膠囊制劑包括1)獨立的厄貝沙坦單元，該獨立單元包含厄貝沙坦或其藥學上可接受的鹽；和2)獨立的HMG-CoA還原酶抑制劑單元，該獨立單元包含HMG-CoA還原酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽以及堿性添加劑，其中，所述的獨立單元在膠囊內(nèi)彼此分離。由于設(shè)計成防止厄貝沙坦與所述HMG-CoA還原酶抑制劑之間的相互作用，所述藥物復(fù)合膠囊制劑在穩(wěn)定性和溶出度方面得到改善，因而顯示高生物利用度。此外，預(yù)期所述制劑由于其的小尺寸而保證高的藥物依從性，因此可適用于高血壓和高膽固醇血癥的治療。
【IPC分類】A61K9-48, A61K31-41, A61K9-24
【公開號】CN104602678
【申請?zhí)枴緾N201380045368
【發(fā)明人】金用鎰, 權(quán)容珍, 樸炯玟, 李承燁, 樸宰賢, 禹鍾守
【申請人】韓美藥品株式會社
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2013年8月30日
【公告號】CA2882738A1, EP2890371A1, US20150231085, WO2014035190A1