用于缺鐵病況的含鐵固體組合物的制作方法
【專利說明】用于缺鐵病況的含鐵固體組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于完全或相對缺鐵的病況的基于鐵的組合物。具體而言，本發(fā) 明涉及一種用于治療與缺鐵有關(guān)或由缺鐵導致的病癥或疾病的固體組合物，所述固體組合 物優(yōu)選為粉末或顆粒形式。本發(fā)明的組合物適用于小兒受試者、青少年、運動員、男性、女 性、孕婦和老人。最后，本發(fā)明涉及制備所述固體組合物的方法。
[0002] 已知鐵療法是適合于身體完全或相對缺鐵的病況（一般來說為缺鐵性貧血）的基 于鐵的療法（包括對孕婦補鐵）。
[0003] 鐵療法可以通過口服和胃腸外給藥來進行，口服使鐵通過小腸攝取而被吸收，而 胃腸外給藥則通過小腸攝取以外的途徑進行吸收，例如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)。通過血化學分析 (例如血像和鐵蛋白）來進行鐵療法監(jiān)測。
[0004] 通常，通過口服途徑來施用鐵鹽組合物（主要為硫酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵）。然 而，鐵鹽組合物的口服（經(jīng)口）施用具有幾個限制和禁忌證，從而限制了其應用。
[0005] 第一個限制是鐵鹽吸收較差。因此，為了避免吸收進一步降低，鐵鹽組合物不得不 在兩餐之間施用。然而，口腔鐵攝入可導致便秘和上腹痛，因此需要在進食狀況下施用基于 鐵的組合物，結(jié)果是不可避免地嚴重降低吸收。
[0006] 第二個限制是經(jīng)口施用的鐵鹽（特別是硫酸亞鐵）的耐受性的特征是復發(fā)性胃腸 (GI)副作用，這在多種情況下限制了其應用。
[0007] 第三個限制是目前可商購獲得的鐵鹽制劑具有降低的生物利用度。
[0008] 因此，除了鐵（鐵（II)或鐵（III))鹽的吸收降低以外，還存在亞鐵或鐵離子本身 的生物利用度降低的問題。因此，基于鐵（鐵（II)或鐵（III))鹽的療法必須延長較長時 間，通常為3至6個月，直至體內(nèi)的鐵儲備成功地得到恢復。
[0009] 上述限制僅代表了一些較常見和反復發(fā)生的情況。上述限制被認為取決于已知的 基于鐵（鐵（II)或鐵（III))鹽的組合物的制備方式、組分的使用順序和對其的選擇?；?本上，認為最佳制備方法還在探索中，以便在鐵陽離子（鐵（II)或鐵（III))周圍建立適當 的化學-物理環(huán)境，從而產(chǎn)生方便且優(yōu)異的組合物。
[0010] 最后，由使用鐵鹽組合物引起的主要禁忌證是消化性潰瘍、胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎和 吸收不良。
[0011] 根據(jù)以上內(nèi)容可以理解，對鐵鹽類型（鐵（II)鹽或鐵（III)鹽）的選擇、對配制 所述鹽和制備所述組合物所用的化合物或物質(zhì)的選擇、以及對制備組合物的方法的類型的 選擇起到了關(guān)鍵作用。
[0012] 最好是使用以下基于鐵（II)或鐵（III)的組合物：其中，鐵的生物利用度高，同 時，從感官角度（味道、氣味、顏色和長期穩(wěn)定性）看沒有任何限制或缺點，并且該組合物沒 有與例如其吸濕性、顆粒團聚、顏色改變和其溶解性有關(guān)的限制和缺陷。
[0013] 然而，具有水溶性的生物可用的鐵（II)鹽，例如硫酸亞鐵，往往會造成不可接受 的顏色、味道、風味和氣味的變化，特別是當所述鹽與其它組分或成分混合形成最終的組合 物時尤其如此。另一方面，鐵（III)鹽的水溶性和生物利用度低于鐵（II)鹽，例如焦磷酸 鐵。例如，焦磷酸鐵的降低的生物利用度與其在稀酸（例如存在于胃液中的稀酸）中的中等 溶解度相關(guān)。然而，鐵（III)鹽（例如焦磷酸鐵）具有更加穩(wěn)定的優(yōu)點，因此，當將鐵（III) 鹽與其它組分或成分混合形成最終組合物時，其氣味、風味和味道或其顏色的改變要小得 多。
[0014] 最后，用于例如治療缺鐵的含焦磷酸鐵的液體組合物或懸浮液受到所述鐵（III) 鹽的水溶解度差的影響，由此阻礙了所述組合物的制備，這尤其是因為往往會形成不溶性 鹽的沉淀，這妨礙其給藥和應用。
[0015] 因此，理想的是獲得新穎的鐵（III)鹽組合物，其沒有目前市售的包含鐵（II)鹽 和鐵（III)鹽的組合物中仍存在的那些限制和禁忌證。
[0016] 特別而言，仍然需要制備鐵鹽組合物的方法，其有效地使鐵（III)易于得到吸收 和生物利用；所述方法能夠制備下述基于鐵（III)的組合物：該組合物耐受良好從而使其 即使在禁食狀況下也可以施用于包括孕婦在內(nèi)的所有受試者類別，具有良好的適口性，并 從化學-物理角度和感官的角度而言隨時間穩(wěn)定，即，沒有顏色、氣味、風味和味道的改變。
[0017] 本發(fā)明的目的是提供一種包含鐵（III)鹽的組合物，所述組合物被配制和制備成 使鐵（III)鹽容易以有效方式得到吸收和生物利用，鐵（III)鹽被身體良好耐受從而即使 在禁食狀況下也能施用于包括孕婦在內(nèi)的所有受試者類別，該鐵（ΠΙ)鹽具有良好的適口 性，并從化學-物理角度和感官的角度而言長期穩(wěn)定，即，沒有顏色、氣味、風味和味道的改 變。
[0018] 本發(fā)明的目的是一種用于治療完全或相對缺鐵的包含鐵（III)鹽的固體組合物， 其具有所附權(quán)利要求中公開的特征。
[0019] 本發(fā)明的目的是一種用于預防或治療女性在妊娠期間和產(chǎn)后的貧血或缺鐵的粉 末或顆粒形式的固體組合物，其具有所附權(quán)利要求中公開的特征。
[0020] 本發(fā)明的另一目的是一種制備所述固體組合物的方法，其具有所附權(quán)利要求中公 開的特征。
[0021] 本發(fā)明的另一目的是一種用于治療完全或相對缺鐵的液體或懸浮液形式的包含 鐵鹽的組合物，其具有所附權(quán)利要求中公開的特征。
[0022] 本發(fā)明的目的是一種用于預防或治療女性在妊娠期間和產(chǎn)后的貧血或缺鐵的液 體或懸浮液形式的組合物，其具有所附權(quán)利要求中公開的特征。
[0023] 本發(fā)明的另一目的是一種制備所述液體或懸浮液形式的組合物的方法，其具有所 附權(quán)利要求中公開的特征。
[0024] 根據(jù)以下詳細描述，本發(fā)明的優(yōu)選實施方式將更加明顯。
[0025] 本發(fā)明的組合物是固態(tài)組合物。固態(tài)是指本發(fā)明的組合物可以以顆粒或粉末形式 存在。該顆粒或粉末狀組合物隨后與藥物可接受的添加劑和賦形劑混合，從而提供最終產(chǎn) 品，例如補充劑產(chǎn)品、醫(yī)用器件或藥物組合物。最終產(chǎn)品可以為藥物形式，例如包、片劑、軟 錠劑或膠囊。
[0026] 本發(fā)明的固態(tài)（例如顆?；蚍勰┙M合物的堆密度（通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的 設備和方法測定）為〇. 3至0. 8g/ml、優(yōu)選為0. 4至0. 7g/ml，鐵（III)含量為60至HOmg/ g、優(yōu)選為80至120mg/g、更優(yōu)選為90至110mg/g。
[0027] 片劑可以具有藥物形式領(lǐng)域中已知的形狀中的各種形狀，例如圓柱形或球形形 狀。片劑的重量可為200至2000毫克。例如，凝膠膠囊可具有500毫克的重量，硬片劑可 以具有800至1000毫克的重量，而咀嚼片可以具有1000至2000毫克的重量。膠囊可以由 硬明膠或軟明膠或軟凝膠構(gòu)成。
[0028] 片劑可以包被有或涂膜有能夠穿過胃屏障的一個或多個涂層或薄膜。該涂層通過 使用蜂蠟溶液或糖類溶液來制備。
[0029] 本發(fā)明的固體組合物用于口服，并且可以是補充劑產(chǎn)品、醫(yī)用器件或藥物組合物 (簡潔起見，簡稱為本發(fā)明的固體組合物）。
[0030] 本發(fā)明的固體組合物包含鐵鹽或由鐵鹽組成。鐵鹽包含鐵III鹽（鐵（III)鹽）， 或由鐵III鹽（鐵（III)鹽）組成。
[0031] 有利的是，所述鐵鹽是鐵（III)鹽。有利的是，鐵（III)鹽包含焦磷酸鐵鹽，或由 焦磷酸鐵鹽組成。
[0032] 本發(fā)明的固體組合物包含含量（以重量計）為30 %至70%、優(yōu)選40 %至 60%、更優(yōu)選50%至55%的鐵（III)焦磷酸鹽。在一個實施方式中，所用的焦磷酸鐵 {[Fe4 (P2O7) 3xH20]，CAS 10058-44-3,干分子量745. 22}優(yōu)選為微粉形式，并且鐵含量為18 重量％至24重量％，優(yōu)選為20重量％至22重量％。
[0033] 本發(fā)明的固體組合物還包含與鐵（III)鹽組合的卵磷脂。
[0034] 卵磷脂是食品添加劑E322 (95年2月20日的指令95/2/EC，公布于95年3月18 日的0. J. No. L61)。卵磷脂由于其化學-物理特性而主要發(fā)揮乳化功能，并且由于其還在天 然抗氧化物質(zhì)中豐富存在而具有次要的抗氧化劑功能。2008年8月27日的指令2008/84/ EC(公布于European Community O.J. No. L253,其建立了為了使卵磷脂被認定為具有食 品級品質(zhì)（E322)而必須滿足的卵磷脂純度標準：丙酮不溶物（主要是卵磷脂活性部分）： 60 %以上；濕度：2%以下；酸值：35以下；過氧化值：10以下；甲苯不溶物（基本為雜質(zhì)）： 0. 3%以下。
[0035] 從化學角度來看，卵磷脂是磷酸、膽堿、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和磷脂的混 合物。磷脂是其主要成分；磷脂源自甘