0· 721g)。密度等于 I. 03g/ml = IOOml (體積）和 103g (質(zhì)量）。
[0154] 固體組合物（iv)包含（IOOg):焦磷酸鐵（53. 71g)、預(yù)膠凝化的稻米淀粉 (28.57g)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯（17. 14g)、和向日葵卵磷脂（0.58g)。鐵（III)含量為 112. 791mg〇
[0155] 對(duì)每組的各只動(dòng)物進(jìn)行8次采血（100?200 μ 1/次采血）：時(shí)刻0 (施用前），施 用制劑（i)-(iv)后30分鐘和1、2、4、6、8及12小時(shí)。在各血樣中通過原子吸收來測(cè)量血 清鐵水平。
[0156] 結(jié)果表明從施用起30分鐘至120分鐘期間對(duì)照組的平均值為約I. 50mg/ml。
[0157] 施用后剛過30分鐘，本發(fā)明的制劑（iii)和（iv)具有相對(duì)于對(duì)照組平均值超過 35%的鐵血清水平峰值。另外，該峰值在接下來的90分鐘（從施用起共120分鐘）都保持 恒定值，而后才開始下降。這一趨勢(shì)在制劑（ii)中不存在。
[0158] 制劑（ii)在施用起30分鐘之后具有低約30% (相對(duì)于制劑（iii)和（iv))的峰 值，隨后在后續(xù)30分鐘后增加至低約20% (相對(duì)于制劑（iii)和（iv))的值，因此在另外 60分鐘后降低至低約25% (相對(duì)于制劑（iii)和（iv))的值。
[0159] 因此，制劑（iii)和（iv)比制劑（ii)具有隨時(shí)間更高和更恒定的峰。
[0160] 第二步：在30天期間每日施用一次大丸劑（0.5mg鐵/Kg)。將大鼠分為4個(gè)實(shí)驗(yàn) 組（4只動(dòng)物/組），向大鼠施用制劑（i)-(iv)。
[0161] 在時(shí)刻1(第一次施用大丸劑）和施用制劑（i)-(iv) 15天和30天后，測(cè)量血清的 鐵、血紅蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度百分比。在施用起1小時(shí)后，在第一步中觀察到的 鐵的血液峰值時(shí)，進(jìn)行采血。
[0162] 在時(shí)刻1、處理的15天和30天采集樣品（在施用大丸劑后1小時(shí)）并測(cè)試血清的 鐵（mg/1)、血紅蛋白（g/dl)、鐵蛋白（yg/l)和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度百分比（％ )的值，這些值 表明制劑（iii)和（iv)產(chǎn)生了比制劑（ii)更高和更恒定的值。
[0163] 申請(qǐng)人進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，以評(píng)價(jià)不同的鐵施用方案對(duì)孕婦的鐵狀態(tài)和妊娠進(jìn)行過 程的影響。
[0164] 該研宄的目的是評(píng)價(jià)不同的鐵劑量和給藥方案對(duì)妊娠進(jìn)行過程和母體血液學(xué)參 數(shù)的影響。
[0165] 招募了懷孕第12至14周的80名非貧血孕婦（血紅蛋白Hb>10. 5g/dL)，并隨機(jī) 分為4組，每組20名受試者：對(duì)照組（C ;n = 20)和另外3組，給予鐵（II) 30mg/日（FI ; η = 20)，根據(jù)所述第一或第二方法制備的本發(fā)明的鐵（III)固體組合物（14mg/日），由 Pharmanutra S.r.l公司（意大利）銷售的名為SIDERALiiI的商售補(bǔ)充劑產(chǎn)品（LI 14 ;n =20)，和根據(jù)所述第一或第二方法制備的本發(fā)明的鐵（III)固體組合物（28mg/日），由 Pharmanutra S.r. 1公司（意大利）銷售的名為SIDERAL?啲商售補(bǔ)充劑產(chǎn)品（LI 28 ;n = 20);所有組均治療至產(chǎn)后6周。在募集期間、第20周、第28周和產(chǎn)后6周通過調(diào)查問卷、 人體測(cè)量和血樣采集的方式來收集受試者的數(shù)據(jù)和參數(shù)。
[0166] 研宄結(jié)果表明各組在母親年齡（平均值30. 2± I. 2歲）和BMI (平均值 22.8±1.6kg/m2)方面保持相似。
[0167] 在28周和產(chǎn)后6周期間，LI 28組顯示出顯著高于對(duì)照組（p〈0. 01)和FI組 (p〈0. 05)的 Hb 水平。
[0168] LI 28組在20周（p = 0. 05)、28周和產(chǎn)后6周（p〈0. 01)的鐵蛋白水平顯著高于 對(duì)照組。由于貧血而中途退出的為：C η = 6, FI η = 5, LI 14η = 5, LI 28η = 2。另外， LI 28組的出生體重顯著高于對(duì)照組（3479±587vs 3092±469g，p〈0. 05)。而在所有組中， 胎盤重量、出血和妊娠時(shí)間都相似。
[0169] 所述數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的固體組合物（28mg/日）增加了新生兒的出生體重，并預(yù)防 了母親貧血。此前用40mg/日的鐵（II)類化合物獲得了相似的已知結(jié)果。另外，本研宄顯 示出LI 14組（14mg/日鐵（III)一一本發(fā)明的固體組合物）在血液參數(shù)方面產(chǎn)生了與FI 組（30mg/日鐵（II)一一鐵（II)類化合物）相同的結(jié)果，因此本發(fā)明的固體組合物可降低 所要施用的鐵的劑量和副作用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療與缺鐵有關(guān)的病癥或疾病的固體組合物，所述固體組合物包含以下成 分或由以下成分組成：鐵（III)鹽，蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473,和卵磷脂。
2. 如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述組合物還包含膠凝化或預(yù)膠凝化的淀粉。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，所述鐵（III)鹽是焦磷酸鐵；所述鐵（III) 鹽的量為30重量％至70重量％，優(yōu)選40重量％至60重量％。
4. 如權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473 的量為10重量％至30重量％，優(yōu)選15重量％至25重量％。
5. 如權(quán)利要求1?4中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述卵磷脂是卵磷脂E322,并且選 自包含玉米卵磷脂、向日葵卵磷脂或大豆卵磷脂的組；所述卵磷脂的量為0. 1重量％至1.5 重量％，優(yōu)選0. 4重量％至1重量％。
6. 如權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，在所述組合物中所述蔗糖酯或蔗糖 脂肪酸酯與所述卵磷脂的重量比為25:1至20:1 ;優(yōu)選重量比為20:1至15:1。
7. 如權(quán)利要求1?6中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述膠凝化或預(yù)膠凝化的淀粉選自 包含稻米淀粉或玉米淀粉的組；所述淀粉的量為15重量％至40重量％，優(yōu)選20重量％至 35重量％。
8. 如權(quán)利要求1?7中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，焦磷酸鐵的量為50重量％至55重 量％;向日葵卵磷脂的量為〇. 5重量％至0. 8重量％;蔗糖脂肪酸酯E473的量為16重量％ 至20重量％ ;膠凝化或預(yù)膠凝化的稻米淀粉的量為25重量％至30重量％。
9. 如權(quán)利要求1?8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中，用于口服的所述固體組合物的粒 徑為8ym至16ym，優(yōu)選10ym至14ym;堆密度為0? 3g/ml至0? 8g/ml，優(yōu)選0? 4g/ml至 0.7g/ml;并且鐵（III)含量為 60mg/g至 140mg/g，優(yōu)選 80mg/g至 120mg/g，更優(yōu)選 90mg/g至 110mg/g。
10. -種用于口服的補(bǔ)充劑產(chǎn)品或醫(yī)用器件或藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9中任 一項(xiàng)所述的用于口服的固體組合物，并用于治療小兒受試者、青少年、運(yùn)動(dòng)員、男性、女性、 孕婦和老人的與缺鐵有關(guān)的病癥或疾病。
11. 如權(quán)利要求10所述的補(bǔ)充劑產(chǎn)品或醫(yī)用器件或藥物組合物，其用于小兒受試者、 青少年、運(yùn)動(dòng)員、男性、女性和老人以預(yù)防貧血并增加血紅蛋白和鐵蛋白值；或用于孕婦以 增加新生兒的出生重量、預(yù)防母親貧血和在妊娠期間及分娩后增加血紅蛋白和鐵蛋白值。
12. 如權(quán)利要求10或11所述的補(bǔ)充劑產(chǎn)品或醫(yī)用器件或藥物組合物，其用于小兒受試 者、青少年、運(yùn)動(dòng)員、男性、女性和老人1至5個(gè)月、優(yōu)選2至4個(gè)月的時(shí)間；或用于孕婦以在 整個(gè)妊娠期、特別是第12周至產(chǎn)后六周期間施用。
13. 如權(quán)利要求10?12中任一項(xiàng)所述的補(bǔ)充劑產(chǎn)品或醫(yī)用器件或藥物組合物，其以 10至40mg鐵（III)/日、優(yōu)選14至30mg鐵（III)/日、更優(yōu)選28mg鐵（III)/日的劑量用 于小兒受試者、青少年、運(yùn)動(dòng)員、男性、女性、孕婦和老人。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于完全或相對(duì)缺鐵的病況的基于鐵的組合物。特別是，本發(fā)明涉及一種用于治療與缺鐵有關(guān)或由缺鐵導(dǎo)致的病癥或疾病的固體組合物，所述固體組合物優(yōu)選為粉末或顆粒形式。本發(fā)明的組合物適用于小兒受試者、青少年、運(yùn)動(dòng)員、男性、女性、孕婦和老人。最后，本發(fā)明涉及制備所述固體組合物的方法。
【IPC分類】A61K9-16, A61K33-26, A23K1-175
【公開號(hào)】CN104602674
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380040500
【發(fā)明人】A·拉考爾特, G·塔倫蒂諾
【申請(qǐng)人】阿勒思科公司
【公開日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2013年7月30日
【公告號(hào)】CA2879681A1, EP2879667A1, US20150250885, WO2014009806A1