專利名稱：哌嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以MC4受體拮抗劑作為有效成分的焦慮神經(jīng)癥或抑郁癥治療藥，以及具有MC4受體拮抗劑作用的新型哌嗪衍生物。
背景技術(shù)：
根據(jù)最近的病態(tài)生理學(xué)的進(jìn)展，表明焦慮神經(jīng)癥及抑郁癥的發(fā)病機(jī)理與緊張有很大關(guān)系。因緊張引起的腦內(nèi)反應(yīng)已知有以丘腦下部-腦下垂體-腎上腺的功能異常為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能異常。在這樣的背景下，存在于丘腦下部的、對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響的神經(jīng)肽作為抑郁癥、焦慮的發(fā)病原因而受到關(guān)注。
作為這種神經(jīng)肽，例如可以舉出促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)、阿黑皮素原(POMC)等。由POMC生成的黑素皮質(zhì)素(melanocortin)類[腎上腺皮質(zhì)刺激激素(ACTH)、黑素細(xì)胞刺激激素(MSH)]是丘腦下部中的主要神經(jīng)肽，但有關(guān)作用于黑素皮質(zhì)素受體的物質(zhì)在緊張及抑郁癥、焦慮癥方面的作用尚無報(bào)道。
黑素皮質(zhì)素受體分類為MC1～MC5共五種亞型。這些亞型中，雖然就黑素皮質(zhì)素受體亞型MC4報(bào)道了肽性選擇性的激動劑及拮抗劑，但完全沒有有關(guān)非肽性的激動劑和拮抗劑的報(bào)道。
本發(fā)明的目的在于提供一種對黑素皮質(zhì)素受體的亞型MC4具有拮抗作用的新型化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者對黑素皮質(zhì)素受體的亞型與焦慮、抑郁癥之間的關(guān)系、與緊張反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)、以及新型哌嗪衍生物進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某種哌嗪衍生物具有優(yōu)良的MC4受體拮抗劑作用，由此完成了本發(fā)明。
以下說明本發(fā)明。
本發(fā)明為式[1]表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。
式中，n表示1～8的整數(shù)，R1表示氫原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，式中，Y1-Y2表示單鍵、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氫原子或C1-10烷基。)，Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán) 式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲?；?、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基、萘基或苯氧基，或下式表示的基團(tuán)， 式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲?；?、C1-5烷硫基或苯基，Ar2還可以為下式表示的基團(tuán)，
式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1與上述含義相同，Ar4表示苯基或被從“C1-C10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，Y還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氫原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基團(tuán)(式中Rb及Rc相同或不同，表示氫原子或C1-10烷基。)。]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基、或與鄰接的碳原子一起形成下式表示的基團(tuán) 式中，Rd以及Re分別表示從氫原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲酰基及苯基中任意選擇的基團(tuán)。Ra與上述含義相同，o以及p分別表示1～3的整數(shù)。另外，本發(fā)明的哌嗪衍生物中存在立體異構(gòu)體以及旋光異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明也將它們包括在其中。
在本發(fā)明中，作為被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-芐氧基苯基、4-羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲?；交约?-聯(lián)苯基等。
被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，例如有2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基等。
被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲?；交约?-聯(lián)苯基等。
被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基、以及氨基甲酰基”中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，例如有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-丙基苯基、3-丙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基以及4-氨基甲?；交取?br> 被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的萘基，例如有2-甲基萘-1-基、3-甲基萘-1-基、4-甲基萘-1-基、2-乙基萘-1-基、3-乙基萘-1-基、4-乙基萘-1-基、2-丙基萘-1-基、3-丙基萘-1-基、4-丙基萘-1-基、2-甲氧基萘-1-基、3-甲氧基萘-1-基、4-甲氧基萘-1-基、6-甲氧基萘-1-基、4-乙氧基萘-1-基、4-異丙氧基萘-1-基、4-芐氧基萘-1-基、4-羥基萘-1-基、2-氟萘-1-基、3-氟萘-1-基、4-氟萘-1-基、2-氯萘-1-基、3-氯萘-1-基、4-氯萘-1-基、2-溴萘-1-基、3-溴萘-1-基、4-溴萘-1-基、4-硝基萘-1-基、4-氨基萘-1-基、4-二甲基氨基萘-1-基、4-三氟甲基萘-1-基、4-三氟甲氧基萘-1-基、4-氰基萘-1-基、4-氨基甲酰基萘-1-基以及4-苯基萘-1-基等。
被從“C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交敝腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯氧基，例如有2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2-乙基苯氧基、3-乙基苯氧基、4-乙基苯氧基、2-丙基苯氧基、3-丙基苯氧基、4-丙基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、4-異丙氧基苯氧基、4-芐氧基苯氧基、4-羥基苯氧基、2-氟苯氧基、3-氟苯氧基、4-氟苯氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、2-溴苯氧基、3-溴苯氧基、4-溴苯氧基、4-硝基苯氧基、4-氨基苯氧基、4-二甲基氨基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-氰基苯氧基、4-氨基甲酰基苯氧基以及4-苯基苯氧基等。
C1-4烷基或C1-10烷基表示直鏈狀或支鏈狀烷基，作為C1-4烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等，作為C4-10烷基，例如戊基、異戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1-乙基丁基、庚基、異庚基、辛基、壬基、癸基等。
C1-10烷氧基表示直鏈狀或支鏈狀烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基等。
C3-10環(huán)烷基表示單環(huán)或多環(huán)的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛烷-1-基以及金剛烷-2-基等。
C2-9氧雜環(huán)烷基是指環(huán)內(nèi)的一個(gè)碳原子被氧原子置換的環(huán)烷基，例如環(huán)氧乙基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜環(huán)辛烷基、氧雜環(huán)壬烷基和氧雜環(huán)癸烷基等。
C1-5烷硫基表示直鏈狀或支鏈狀烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、異戊硫基等。
一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基取代的氨基，表示直鏈狀或支鏈狀烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。
鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
另外作為本發(fā)明中醫(yī)藥上允許的鹽，例如可以是與硫酸、鹽酸、磷酸等無機(jī)酸形成的鹽，與乙酸、甲酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸等有機(jī)酸形成的鹽。
式[1]的化合物可以按下面的一般制造法1～8制備。但本發(fā)明化合物的制備方法并不局限于以下的方法。在下面的反應(yīng)式中，Ar1、Ar4、Ar5、Ar6、A、Y、D、E、G、I、J、K、X1及n與上述含義相同，Y5表示不含羰基的Y，X4表示氯原子、溴原子或碘原子，R4表示乙氧羰基或芐氧羰基等常用的氨基保護(hù)基，R5表示C1-10的烷基，Boc表示叔丁氧羰基，*表示具有旋光性。
化合物(1)或化合物(2)在堿存在或不存在條件下在惰性溶劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)換成化合物(3)后，將羰基在惰性溶劑中還原可以合成化合物(4)。將化合物(4)與鹵化劑或烷基磺酰鹵化物以及芳基磺酰鹵化物等磺?；瘎┰趬A存在或不存在條件下在惰性溶劑中反應(yīng)，將羥基轉(zhuǎn)換成適當(dāng)?shù)拿撾x基后，通過與哌嗪衍生物(5)在堿存在或不存在條件下在惰性溶劑中反應(yīng)可以合成化合物(6)。然后將化合物(6)的氨基脫保護(hù)得到化合物(7)后，與化合物(8)在堿存在或不存在條件下在惰性溶劑中反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(9)。
此處所說的堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫化鈉等無機(jī)堿類，還原是指使用硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、硼氫化鋰、L-Selectride、K-Selectride等硼類還原劑，氫化鋁鋰、Red-Al、氫化二異丁基鋁等鋁類還原劑，在酸性、中性或堿性條件下還原。作為鹵化劑例如亞硫酰氯、亞硫酰溴或磷酰氯等常用的醇的鹵化劑。作為烷基磺酰鹵化物或芳基磺酰鹵化物等磺?；瘎├缂谆酋Ｂ取⒈交酋Ｂ?、甲苯磺酰氯、或三氟甲磺酰氯等常用的醇的磺?；瘎?。惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴系溶劑，二甲基甲酰胺，乙腈，水或它們的混合溶劑。
將化合物(10)用堿在惰性溶劑中處理后，使化合物(11)反應(yīng)形成化合物(12)后，在惰性溶劑中用酸處理，可以合成化合物(13)。將化合物(13)在惰性溶劑中進(jìn)行加氫，形成化合物(14)后，與化合物(2)在惰性溶劑中縮合，可以合成化合物(15)。將化合物(15)的Boc基在惰性溶劑中脫保護(hù)，在堿的存在下或不存在下與烷基化劑在惰性溶劑中反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成化合物(16)后，通過將氨基脫保護(hù)可以合成化合物(17)。將化合物(17)的酰胺基在惰性溶劑中還原形成化合物(18)后，與化合物(8)在堿的存在或不存在下在惰性溶劑中反應(yīng)，可以合成本發(fā)明化合物(19)。
此處所說的堿例如有二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀等氨基金屬類，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機(jī)堿類。酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸類，對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸等有機(jī)酸類。加氫是指在惰性溶劑中例如用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀、二氧化鉑、拉尼鎳等常用的金屬催化劑在氫氣氣氛下進(jìn)行反應(yīng)。至于Boc基等常用的氨基保護(hù)基，可以使用PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W.GREENEand PETER G.M.WUTS著)中記載的方法。烷基化劑是指例如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、或2-溴丙烷等鹵代烷，硫酸二甲酯、或硫酸二乙酯等硫酸烷基酯。還原是指使用例如二硼烷等硼類還原劑、氫化鋁鋰、Red-Al、氫化二異丁基鋁等含鋁還原劑在酸性、中性或堿性條件下的還原。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將由一般制造方法1或2得到的化合物(20)與化合物(21)在惰性溶劑中縮合，形成化合物(22)，將化合物(22)的酰胺基在惰性溶劑中還原，可以得到本發(fā)明化合物(23)。
此處所說的縮合例如是指經(jīng)由酰氯或酰溴等酰鹵的酰胺化，經(jīng)由使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等的混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、二苯基磷?；B氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等縮合劑的酰胺化。還原是指例如使用二硼烷等硼類還原劑、氫化鋁鋰、Red-Al、氫化二異丁基鋁等含鋁還原劑在酸性、中性或堿性條件下的還原。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將由一般制造方法1或2得到的化合物(20)與化合物(24)在惰性溶劑中在酸的存在下用還原劑進(jìn)行處理，可以得到本發(fā)明化合物(23)。
此處所說的酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸類，對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有機(jī)酸類。還原劑是指硼氫化鈉、氰基硼氫鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鋰等硼類還原劑。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將由一般制造方法1或2得到的化合物(20)與化合物(25)或化合物(26)在酸的存在下在惰性溶劑中與甲醛衍生物反應(yīng)，可以得到本發(fā)明化合物(27)和本發(fā)明化合物(28)。
此處所說的甲醛衍生物例如有甲醛、多聚甲醛、1，3-二氧雜戊環(huán)等。酸是指例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸以及磷酸等無機(jī)酸類，對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸等有機(jī)酸類。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將由一般制造方法2得到的化合物(17)與化合物(21)在惰性溶劑中縮合得到化合物(29)，通過將化合物(29)的酰胺基在惰性溶劑中還原，可以得到本發(fā)明化合物(30)。
此處所說的縮合是指例如經(jīng)由酰氯或酰溴等酰鹵的酰胺化，經(jīng)由使用氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等的混合酸酐的酰胺化，或使用1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、二苯基磷酰基疊氮化物、氰基磷酸二乙酯或羰基二咪唑等縮合劑的酰胺化。還原是指例如使用二硼烷等硼類還原劑、氫化鋁鋰、Red-Al、氫化二異丁基鋁等含鋁還原劑在酸性、中性或堿性條件下的還原。惰性溶劑是指例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將由一般制造方法1或2得到的化合物(31)在惰性溶劑中與鹵化劑反應(yīng)得到化合物(32)，通過將化合物(32)環(huán)化可以得到本發(fā)明化合物(33)。
此處所說的鹵化劑例如氯、溴、碘、N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺等。環(huán)化是指在堿存在或不存在下，通過例如與乙酰胺、脲、硫脲、乙脒和苯脒等試劑反應(yīng)形成雜環(huán)。堿是指例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化鈉等無機(jī)堿類。惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。

將由一般制造方法1和2記載的方法得到的化合物(31)與吡咯烷和二甲基甲酰胺二甲醇縮醛在惰性溶劑中反應(yīng)得到化合物(34)，通過將化合物(34)環(huán)化，可以得到本發(fā)明化合物(33)或本發(fā)明化合物(35)。
此處所說的環(huán)化是指在堿存在或不存在下，通過例如與甲酰胺、甲酸銨、脲、硫脲、胍或肼等試劑反應(yīng)形成雜環(huán)。堿是指例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫化鈉等無機(jī)堿類。惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
將消旋體的本發(fā)明化合物(9)、(19)、(23)、(28)、(30)、(33)或(35)自身用酸性手性拆分劑進(jìn)行一般的光學(xué)拆分，或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分，可以得到具有旋光性的本發(fā)明化合物(9)、(19)、(23)、(28)、(30)、(33)或(35)。另外，將消旋體的合成中間體(6)或(7)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法1記載的方法可以合成旋光性化合物(9)。再有，將消旋體的合成中間體(15)、(16)、(17)或(18)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法2記載的方法可以合成旋光性化合物(19)。將消旋體的合成中間體(20)或(22)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法3或4記載的方法可以合成旋光性化合物(23)。將消旋體的合成中間體(20)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法5記載的方法可以合成旋光性化合物(27)或(28)。將消旋體的合成中間體(17)或(29)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法6記載的方法可以合成旋光性化合物(30)。將消旋體的合成中間體(31)或(32)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法7或8記載的方法可以合成旋光性化合物(33)。將消旋體的合成中間體(31)用酸性手性拆分劑或使用手性固定相通過HPLC進(jìn)行光學(xué)拆分后，按照一般制造方法5記載的方法可以合成旋光性化合物(35)。
此時(shí)所說的酸性手性拆分劑是指(+)或(-)-二對甲苯?；剖?、(+)或(-)-二苯甲?；剖?、(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-苦杏仁酸、(+)或(-)-樟腦酸、及(+)或(-)-樟腦磺酸等具有旋光性的有機(jī)酸類。
此時(shí)所說的手性固定相是指纖維素酯、纖維素氨基甲酸酯、直鏈淀粉氨基甲酸酯、冠醚或聚甲基丙烯酸酯等衍生物。

在惰性溶劑中將化合物(1)進(jìn)行不對稱還原可以得到具有旋光性的醇(36)。將化合物(36)在堿存在或不存在下通過在惰性溶劑中處理進(jìn)行環(huán)氧化后，與化合物(2)在惰性溶劑中反應(yīng)，可以合成具有旋光性的化合物(4)。以下，按照一般制造方法1中從化合物(4)得到化合物(9)的同樣步驟，可以從具有旋光性的化合物(4)得到具有旋光性的本發(fā)明化合物(9)。
此時(shí)所說的不對稱還原，是指使用(R)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷并-1，3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷、(S)-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷并-1，3，2-氧氮硼雜環(huán)戊烷等氧氮硼雜環(huán)戊烷類作為不對稱輔助基、利用硼烷-四氫呋喃配位化合物進(jìn)行的還原，使用(R)-B-3-蒎烷基-9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷、(S)-B-3-蒎烷基-9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷、(-)-氯二松莰烷基硼烷、(+)-氯二松莰烷基硼烷、(R，R)-2，5-二甲基硼雜環(huán)戊烷、(S，S)-2，5-二甲基硼雜環(huán)戊烷、(R)-BINAL-H、(S)-BINAL等旋光性金屬氫化物的還原，或使用旋光性的BINAP-釕配位化合物等旋光性金屬催化劑的不對稱加氫反應(yīng)。所說的堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等有機(jī)胺類，碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉等無機(jī)堿類，二異丙基氨基鋰、六甲基二硅氮烷鋰、六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀等氨基金屬類，氫化鈉、氫化鉀等金屬氫化物。惰性溶劑例如甲醇、乙醇等醇類，乙醚、四氫呋喃等醚類，甲苯、苯等烴類，氯仿、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，二甲基甲酰胺、乙腈、水或它們的混合溶劑等。
從一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法3的同樣步驟，可以得到旋光性的本發(fā)明化合物(39)。
從一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法4的同樣步驟，可以得到旋光性的本發(fā)明化合物(39)。
從一般制造方法10得到的旋光性化合物(7)，按照一般制造方法4的同樣步驟，可以得到旋光性的本發(fā)明化合物(40)或本發(fā)明化合物(41)。
從一般制造方法10得到的化合物(42)，按照一般制造方法7的同樣步驟，可以得到旋光性的本發(fā)明化合物(44)。
從一般制造方法10得到的化合物(42)，按照一般制造方法8的同樣步驟，可以得到旋光性的本發(fā)明化合物(44)或(46)。
本發(fā)明相關(guān)的化合物可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑、錠劑、軟膏劑、霜劑、乳劑、懸濁劑、栓劑、注射劑等，可以用任一種慣用的制劑技術(shù)(例如第14版修訂日本藥局方中規(guī)定的方法等)制備。這些給藥劑型根據(jù)患者的癥狀、年齡以及治療的目的不同可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。在制備各種劑型的制劑時(shí)，可以根據(jù)需要添加常用的賦形劑(例如微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露糖醇等)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如羧甲基纖維素鈣等)等。
本發(fā)明的化合物在成人治療時(shí)給藥量為1日1～2000mg，一日一次或分?jǐn)?shù)次給藥。給藥量根據(jù)患者的年齡、體重以及癥狀等不同可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑鰷p。
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例11-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基-丙基)哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物1)的合成(1)將2-氯-4’-氟苯乙酮8.6g和1-乙氧羰基哌嗪16.0g溶解在氯仿60ml中，加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液減壓濃縮，加入濃氨水溶液，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，得到1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪。將此時(shí)得到的1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]哌嗪溶解在乙醇80ml中，加入溶解了硼氫化鈉2.0g和5％氫氧化鈉水溶液1滴的水10ml，在50℃下加熱1小時(shí)。反應(yīng)液減壓下濃縮后，加水用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤?M氯化氫/乙酸乙酯溶液，減壓下濃縮，將所得到的固體用乙醚洗滌，得到1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌嗪鹽酸鹽18.0g。
(2)在1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-羥基乙基]哌嗪鹽酸鹽10.0g中加入苯30ml、亞硫酰氯3.3ml，在50℃下攪拌10分鐘。將反應(yīng)液減壓下濃縮，加入25％氨水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，得到1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪10.0g。
(3)將1-乙氧羰基-4-[2-氯-2-(4-氟苯基)乙基]哌嗪10.0g溶解在苯50ml中，加入1-異丙基哌嗪二鹽酸鹽12.1g、二異丙基乙胺21.3ml，在65℃下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。將殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪9.6g。
(4)將1-乙氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪6.2g溶解在乙醇15ml中，加入氫氧化鉀6.2g，加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，加水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，減壓下濃縮，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪粗品5.7g。
(5)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.30g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入3-聯(lián)苯基-2-基丙酸0.24g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽0.21g、1-羥基苯并三唑1水合物0.18g以及三乙胺0.14g，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙?；?哌嗪0.34g。
(6)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙酰基)哌嗪0.30g溶解在四氫呋喃2.5ml中，加入氫化鋁鋰21mg，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫后加入25％氨水1ml，用硅藻土過濾除去生成的沉淀。將濾液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪0.19g。
(7)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪0.19g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪四鹽酸鹽0.20g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例21-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基烯丙基)哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物39)的合成(1)將由實(shí)施例1的(4)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.33g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入2-(3-溴丙烯基)聯(lián)苯0.33g以及二異丙基乙胺0.19g，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基烯丙基)哌嗪0.15g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基烯丙基)哌嗪0.15g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基烯丙基)哌嗪四鹽酸鹽0.14g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例31-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物21的合成)(1)將由實(shí)施例1的(4)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪0.67g溶解在二氯甲烷5ml中，加入2’-(3-氧丙基)聯(lián)苯基-4-甲腈0.57g、乙酸0.66g以及三乙酰氧基硼氫化鈉0.51g，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪0.75g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪0.75g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽0.74g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例41-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲酰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物22的合成)(1)由實(shí)施例3的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氰基聯(lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在叔丁醇1.5ml中，加入氫氧化鉀50mg加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和食鹽水，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲?；?lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲?；?lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪0.10g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氨基甲?；?lián)苯基-2-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽0.10g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例51-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲?；?4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物85)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在飽和氨水/乙醇溶液5ml中，靜置一夜。將反應(yīng)液減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.1 5g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲酰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.13g溶解在4ml乙醇中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基甲?；?4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽0.15g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例61-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中化合物81)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.14g溶解在乙醇5ml中，加入1M氫氧化鈉水溶液0.28ml，加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液3ml攪拌一夜。將反應(yīng)液減壓下濃縮，在殘?jiān)屑尤?M氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪90mg。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪90mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽95mg。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例71-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羥甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中化合物83)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙氧羰基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.15g溶解在甲醇3ml中，加入硼氫化鈉21mg攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羥甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羥甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪0.10g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-羥甲基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽0.11g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例81-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五鹽酸鹽(表1中的化合物94)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣方法得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪2.50g溶解在二甲基甲酰胺7ml中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛7ml以及吡咯烷7ml，加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯?；?5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪2.95g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯?；?5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪0.50g溶解在乙醇5ml中。在該溶液中邊過濾邊添加胍鹽酸鹽91mg以及氫氧化鉀54mg的乙醇溶液5ml。將反應(yīng)液在室溫下攪拌3日后，加熱回流9小時(shí)。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.20g。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.20g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五鹽酸鹽0.19g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例91-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五鹽酸鹽(表1中化合物9 3)的合成(1)在實(shí)施例8的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-苯?；?5-吡咯烷-1-基戊-4-烯基)哌嗪0.50g中加入甲酸銨0.55g、甲酰胺5ml以及水0.1ml，在180℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.16g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪0.16g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4-苯基嘧啶-5-基)丙基]哌嗪五鹽酸鹽0.15g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例101-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物84)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.20g溶解在氯仿∶乙酸＝2∶1的混合溶劑8ml中。在該溶液中用10分鐘滴加溶解了47mg溴的氯仿∶乙酸＝2∶1的混合溶劑2ml。將反應(yīng)液減壓下濃縮，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-溴-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.22g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-溴-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.20g溶解在乙醇2ml中，加入硫脲19mg，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪7 0mg。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪70mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽70mg。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例111-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羥基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物92)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-(4-乙氧羰基-5-氧代-5-苯基戊基)哌嗪0.13g溶解在乙醇2ml中，加入肼一水合物0.12g，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羥基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪0.11g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羥基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪0.11g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(3-羥基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)丙基]哌嗪四鹽酸鹽0.10g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例121-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物60)的合成(1)在按照實(shí)施例1的(5)同樣的步驟得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(2-乙?；交?丙?；鵠哌嗪0.55g中加入25％溴化氫/乙酸溶液1.3ml以及氯仿5ml，攪拌10分鐘。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后減壓濃縮。將殘?jiān)芙庠谝掖?0ml中，加入硫脲0.25g，加熱回流30分鐘。反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入飽和碳酸氫鈉水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙?；鶀哌嗪0.44g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙?；鶀哌嗪0.34g溶解在四氫呋喃5ml中，加入氫化鋁鋰23mg，加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫，加入25％氨水1ml用硅藻土過濾生成的沉淀。減壓下濃縮濾液，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪0.22g。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪0.19g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-{3-[2-(2-氨基噻唑-4-基)苯基]丙基}哌嗪四鹽酸鹽0.20g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例131-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物46)的合成(1)將實(shí)施例1的(4)得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪5.7g溶解在乙醇40ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液20ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，將得到的固體用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪四鹽酸鹽5.3g。
(2)在1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]哌嗪四鹽酸鹽0.50g中加入2-乙?；?4’-氟聯(lián)苯0.27g、濃鹽酸0.1ml、1，3-二氧雜戊環(huán)3ml以及二甘醇5ml，在150℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入甲苯，用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1以及WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪四鹽酸鹽65mg。
實(shí)施例141-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪三鹽酸鹽(表1中的化合物29)的合成(1)將二異丙基胺48.3ml溶解在四氫呋喃200ml中，在0℃下滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液137ml。在反應(yīng)液中滴加對氟苯基乙酸25.2g的四氫呋喃溶液100ml，加入六甲基磷酸三酰胺(HMPA)28.4ml，升溫至室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮32.5g的四氫呋喃溶液100ml，升溫至室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。水層加入硫酸氫鉀使之成為酸性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓下濃縮。在殘?jiān)屑尤胍颐?，在室溫下攪拌。濾取析出的結(jié)晶后用乙醚洗滌，得到粉末狀的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基哌啶30.0g。
(2)將1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基哌啶30.0g在氯仿60ml中懸浮，0℃下滴加濃硫酸60ml。將反應(yīng)液加熱回流3小時(shí)后，冷卻至0℃，加入4M氫氧化鈉水溶液400ml、1，4-二氧雜環(huán)己烷200ml以及二叔丁基二碳酸酯22.2g。在室溫下攪拌30分鐘后，在反應(yīng)液中加入硫酸氫鉀使之呈酸性，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝10∶1)純化，得到油狀的1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氫-2H-吡啶28.3g。
(3)將1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]-3，6-二氫-2H-吡啶28.3g溶解在甲醇300ml中，加入氫氧化鈀/碳2.80g，在氫氣氣氛下濃縮，得到1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶的粗品28.0g。
(4)將1-叔丁氧羰基-4-[羧基-(4-氟苯基)甲基]哌啶9.2g溶解在二甲基甲酰胺100ml中，加入1-芐氧羰基哌嗪6.6g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽6.3g、1-羥基苯并三唑1水合物6.3g以及三乙胺4.5ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chroma torexNH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-芐氧羰基-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙?；鵠哌嗪11.0g。
(5)將1-芐氧羰基-4-[2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-2-(4-氟苯基)乙酰基]哌嗪10.6g溶解在甲醇100ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液50ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓下濃縮，殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?，?M氫氧化鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。將殘?jiān)芙庠诙谆柞０?00ml中，加入2-碘丙烷2.95ml以及碳酸鉀8.1g，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-芐氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙?；鵠哌嗪6.2g。
(6)將1-芐氧羰基-4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙?；鵠哌嗪6.1g溶解在甲醇60ml中，加入氫氧化鈀/碳0.60g，在氫氣氣氛下室溫?cái)嚢枰灰?。用硅藻土濾除催化劑，將濾液減壓濃縮，得到油狀的2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮4.8g。
(7)將2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮0.30g溶解在二甲基甲酰胺5ml中，加入3-聯(lián)苯基-2-基丙酸0.22g、1-(3，3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽0.20g、1-羥基苯并三唑一水合物0.20g以及三乙胺0.14ml，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到油狀的3-聯(lián)苯基-2-基-1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}丙烷-1-酮0.30g。
(8)將3-聯(lián)苯基-2-基-1-{4-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙?；鵠哌嗪-1-基}丙烷-1-酮0.28g溶解在四氫呋喃5ml中，加入氫化鋁鋰40mg，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫，加入25％氨水1ml，用硅藻土濾除生成的沉淀，減壓濃縮濾液。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪0.20g。
(9)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪0.18g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(3-聯(lián)苯基-2-基丙基)哌嗪三鹽酸鹽0.20g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例151-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-環(huán)辛基-4-氧代丁基)哌嗪三鹽酸鹽(表1中的化合物101)的合成(1)將實(shí)施例1 4的(6)中得到的2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)-1-哌嗪-1-基乙基酮4.1g溶解在四氫呋喃40ml中，加入氫化鋁鋰0.45g，加熱回流30分鐘。冷卻至室溫，加入25％氨水5ml，用硅藻土濾除生成的沉淀，減壓濃縮濾液。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、氯仿∶甲醇＝50∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪3.4g。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪0.30g溶解在N，N-二甲基甲酰胺3ml中，加入4-溴-1-環(huán)辛基丁烷-1-酮0.35g以及二異丙基乙胺0.31ml，在70℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-環(huán)辛基-4-氧代丁基)哌嗪0.29g。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-環(huán)辛基-4-氧代丁基)哌嗪0.29g溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-(4-環(huán)辛基-4-氧代丁基)哌嗪三鹽酸鹽0.28g。
實(shí)施例161-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪三鹽酸鹽(表1中的化合物47)的合成(1)將實(shí)施例15的(1)中得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪3.4g溶解在甲醇40ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液10ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽3.6g。
(2)在1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]哌嗪三鹽酸鹽0.50g中加入2-乙酰基-4’-氟聯(lián)苯0.27g、濃鹽酸0.1ml、1，3-二氧雜戊環(huán)3ml以及二甘醇5ml，在150℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后加入甲苯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝10∶1以及WAKO Gel C200、氯仿∶甲醇＝20∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg。
(3)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基]-4-[3-(4’-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-氧代丙基]哌嗪三鹽酸鹽75mg。
實(shí)施例171-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物104)的合成(1)將按實(shí)施例2同樣得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-甲氧羰基丁基]哌嗪0.50g溶解在濃鹽酸20ml中，加熱回流一夜。將反應(yīng)液減壓下濃縮，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪四鹽酸鹽0.44g。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。
實(shí)施例181-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪四鹽酸鹽(表1中的化合物105)的合成(1)將實(shí)施例17得到的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-羧基丁基]哌嗪0.20g溶解在亞硫酰氯5ml中，加入二甲基甲酰胺0.1ml，在80℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓下濃縮，殘?jiān)芙庠谒臍溥秽?ml中，加入濃氨水5ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮，殘?jiān)ㄟ^硅膠柱色譜法(chromatorex NH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到油狀的1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪80mg。
(2)將1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-氨基甲?；』鵠哌嗪80mg溶解在乙醇4ml中，加入4M氯化氫/1，4-二氧雜環(huán)己烷溶液1ml。減壓濃縮反應(yīng)液后，殘?jiān)靡宜嵋阴?甲醇結(jié)晶。濾取結(jié)晶后用乙酸乙酯洗滌，得到1-[2-(4-氟苯基)-2-(4-異丙基哌嗪基)乙基]-4-[4，4-雙-(4-氟苯基)-4-氨基甲酰基丁基]哌嗪四鹽酸鹽7 5mg。
本化合物以及同樣方法得到的化合物的結(jié)構(gòu)以及物性數(shù)據(jù)在表1中給出。












*1關(guān)于表1中的縮寫iPr＝[異丙基]。MeOH＝甲醇。EtOH＝乙醇。AcOEt＝乙酸乙酯*2異丙酸*3馬來酸鹽*4化合物551H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.2Hz)1.42-1.55(m，2H)1.94-2.83(m，23H)3.49(t.3H，J＝6.4Hz)6.92-7.01(m，2H)7.10-7.46(m，11H，)7.79-7.88(m，2H)ESIMS(Positive)579(M+H)+*5化合物741H-NMR(300MHz，CDCl3)1.01(d，6H，J＝7.5Hz)1.40(m，2H)1.98(m，2H)2.10-2.90(m，21H)3.53(t，1H，J＝7.2Hz)3.86(t，1H，J＝7.8Hz)6.80-7.03(m，8H)7.10-7，24(m，4H)ESIMS(Positive)579(M+H)+*6化合物871H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.4Hz)1.70-1.88(m，2H)2.30-3.05(m，24H)3.59(t，1H，J＝7.0Hz)6.92-7.68(m，9H)ESIMS(Positive)535(M+H)+*7化合物881H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(d，6H，J＝6.4Hz)1.72-1.82(m，2H)2.25-2.93(m，23H)3.54(t，1H，J＝6.4Hz)6.97(t，2H，J＝8.7Hz)7.15-7.38(m，7H)8.97(brs，1H)10.17(brs，1H)ESIMS(Positive)579(M+H)+
*8化合物1041H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.22(d，6H，J＝7.5Hz)1.46(m，2H)222(m，1H)2.38(m，2H)2.70(m，1H)3.1-3.8(m，18H)4.18(m，1H)4.56(m，1H)7.18(m，4H)7.30(m，6H)7.40(m，2H)10.34(brs，1H)11.68(brs，1H)ESIMS(Positive)623(M+H)+*9化合物1051H-NMR(300MHz，CDCl3)1.00(d，6H，J＝7.5Hz)1.26(m，2H)2.2-2.7(m，22H)2.38(m，2H)2.82(dd，1H，J＝11.0，5.0Hz)3.52(t，1H，J＝5.0Hz)5.38(brs，1H)6.00(brs，1H)6.9-7.1(m，5H)7.18(m，2H)7.2-7.3(m，5H)ESIMS(Positive)622(M+H)+*10化合物1071H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.20(m，8H)2.16(m，1H)2.36(m，2H)2.62(m，1H)3.0-3.7(m，18H)4.10(m，1H)4.46(m，1H)7.10(m，4H)7.2-7.4(m，8H)ESIMS(Positive)601(M+H)+*11化合物1081H-NMR(300MHz，CDCl3)0.9-1.0(m，8H)1.8-2.6(m，22H)2.98(dd，1H.J＝11.0，5.0Hz)3.48(t，1H，J＝5.0Hz)5.18(brs，1H)5.50(brs，1H)6.9-7.3(m，12H)ESIMS(Positive)600(M+H)+試驗(yàn)例[MC4受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)]按照Pharmnacology & Toxicology，79，161-165，1996中記載的方法進(jìn)行MC4受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。由Bioorinks公司購入使人MC4受體在HEK-293細(xì)胞中表達(dá)而得到的人MC4受體表達(dá)細(xì)胞膜。將細(xì)胞膜在含有2mM乙二胺4乙酸、10mM氯化鈣和100μm苯基甲基磺酰氟的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行均化。將均化物在48,000×g、4℃下進(jìn)行20分鐘離心分離。重復(fù)該操作2次。將沉淀物用含有2mM乙二胺4乙酸、10mM氯化鈣、100μM苯基甲基磺酰氟及0.1％牛血清白蛋白的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)懸浮，使蛋白質(zhì)濃度達(dá)到100μg/ml，作為粗膜標(biāo)品用于結(jié)合實(shí)驗(yàn)。使粗膜標(biāo)品(0.25ml、25μg蛋白)與[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH(最終濃度0.2nm)在25℃下反應(yīng)120分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，使用受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)用細(xì)胞收集器，將反應(yīng)液吸引過濾在GF/C玻璃纖維濾紙(用含有0.5％牛血清的50mM Tris-鹽酸緩沖液(pH7.4)浸2小時(shí))上。用γ計(jì)數(shù)器測定濾紙上的放射活性。以1μM的Nle4-D-Phe7-α-MSH存在下的結(jié)合量作為非特異結(jié)合量，以從1μM的Nle4-D-Phe7-α-MSH非存在下的結(jié)合量(總結(jié)合量)減去非特異結(jié)合量得到的差作為特異性結(jié)合量。被檢藥品溶于100％DMSO，與[125I]Nle4-D-Phe7-α-MSH同時(shí)添加到膜標(biāo)品上。由10-9～10-5濃度下的抑制曲線算出IC50。結(jié)果為例如表1中化合物86的IC50值為162nm。
產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用本發(fā)明化合物具有MC4受體拮抗劑作用，作為抑郁癥及焦慮神經(jīng)癥的治療藥物有用。
權(quán)利要求
1.下式表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。 式中，n表示1～8的整數(shù)，R1表示氫原子或C1-10烷基，A表示CH或氮原子，Ar1表示苯基、或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基，Y表示Y1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，式中，Y1-Y2表示單鍵、氧原子、C(＝O)、CH＝CH、C(＝O)-N(R2)或N(R2)-C(＝O)(式中，R2表示氫原子或C1-10烷基)，Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán)， 式中，D、E以及G可以相同或不同，表示CH或氮原子，X1表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲?；?、C1-5烷硫基或苯基，Ar3表示苯基、萘基、苯氧基、被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基、萘基或苯氧基、或下式表示的基團(tuán)， 式中，L、M和P可以相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X2表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、羥基、氨基、氨基甲?；1-5烷硫基或苯基，Ar2還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，I、J和K相同或不同，表示CH、NH、氮原子、氧原子或硫原子，X1與上述含義相同，Ar4表示苯基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基，Y還可以為下式表示的基團(tuán)， 式中，Y3-Y4表示CH2-C(Ra)[式中Ra表示氫原子、式CO2Rb或式CON(Rb)Rc表示的基團(tuán)(式中Rb及Rc相同或不同，表示氫原子或C1-10烷基)]、CH＝C或C(＝O)-CH，Ar5及Ar6相同或不同，表示苯基、或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基、或與鄰接的碳原子一起形成下式表示的基團(tuán)， 式中，Rd以及Re分別表示從氫原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、芳烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-5烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；氨交腥我膺x擇的基團(tuán)，Ra與上述含義相同，o以及p分別表示1～3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中Ar2表示鄰苯二甲酰亞胺-1-基、二苯并呋喃基、C3-10環(huán)烷基、C2-9氧雜環(huán)烷基、C2-9內(nèi)酰胺-1-基、1H-喹唑啉-2，4-二酮-1-基、或下式表示的基團(tuán)中的任意一個(gè)， 式中，Ar3以及Ar4與上述含義相同，R3表示氫原子、C1-10烷基、羥基、氨基、氨基甲?；1-5烷硫基或苯基，X3表示氫原子、鹵素原子、C1-10烷基或C1-10烷氧基。
3.權(quán)利要求2記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，Ar2表示下式。 式中，X3以及Ar3與上述含義相同。
4.權(quán)利要求3記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示1～4的整數(shù)，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y1-Y2表示單鍵、C(＝O)或CH＝CH，Ar2表示下式所示的基團(tuán)， Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基。
5.權(quán)利要求3記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示1～3的整數(shù)，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y1-Y2表示CH2-CH2或CH＝CH，Ar2表示下式所示的基團(tuán)， Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基。
6.權(quán)利要求3記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示2～5的整數(shù)，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y1-Y2表示單鍵，Ar2表示下式所示的基團(tuán)， Ar3表示苯基、萘基、苯氧基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、硝基、氨基、一個(gè)或二個(gè)C1-6烷基取代的氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、氨基甲?；约氨交腥我膺x擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基。
7.權(quán)利要求3記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示1～3的整數(shù)，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y1-Y2表示C(＝O)，Ar2表示下式所示的基團(tuán)， Ar3表示苯基、或被1～3個(gè)鹵素原子所取代的苯基。
8.權(quán)利要求3記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示3，A表示氮原子，R1表示C1-4烷基，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y1-Y2表示單鍵，Ar2表示下式所示的任一基團(tuán)， Ar4表示苯基，R3表示氫原子、C1-10烷基、羥基、氨基、氨基甲酰基、C1-5烷硫基或苯基。
9.權(quán)利要求2記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示4，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，Y1-Y2表示單鍵，Ar2表示C3-10環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求2記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示3，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y表示式Y(jié)1-Y2-Ar2表示的基團(tuán)，Y1-Y2表示C(＝O)，Ar2表示C3-10環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求1記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示1～3的整數(shù)，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y表示下式所示的基團(tuán)， Y3-Y4表示CH2-CH或CH＝C，Ar5以及Ar6相同或不同，表示苯基或被從C1-10烷基、C1-10烷氧基、鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基以及氨基甲酰基中任意選擇的1～3個(gè)基團(tuán)所取代的苯基。
12.權(quán)利要求1記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽，其中n表示2，R1表示C1-4烷基，A表示氮原子，Ar1表示被1～3個(gè)鹵素原子取代的苯基，Y表示下式所示的基團(tuán)， Y3-Y4表示C(＝O)-CH，Ar5以及Ar6相同或不同，表示苯基或被1～3個(gè)鹵素原子所取代的苯基。
13.權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽作為MC4受體拮抗劑的用途。
14.焦慮神經(jīng)癥和抑郁癥的治療藥物，以權(quán)利要求1～12任一項(xiàng)記載的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽作為有效成分。
全文摘要
式(1)表示的哌嗪衍生物或其醫(yī)藥上允許的鹽。式中n表示1～8的整數(shù)，R
文檔編號A61P25/24GK1608050SQ0282587
公開日2005年4月20日 申請日期2002年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者中里篤郎, 石井孝明, 野澤大 申請人:大正制藥株式會社