專(zhuān)利名稱(chēng)：異吲哚啉-1-酮葡糖激酶激活劑的制作方法
葡糖激酶(GK)是在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer編輯)Academic Press，New York，NY，第1-48頁(yè)，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步，即將葡萄糖轉(zhuǎn)化成葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶具有有限的細(xì)胞分布，其主要被發(fā)現(xiàn)于胰β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中。此外，GK是這兩類(lèi)細(xì)胞中葡萄糖代謝的限速酶，已報(bào)道這兩類(lèi)細(xì)胞對(duì)整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡起重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderman，N.B.Joslin′s糖尿病(C.R.Khan.和G.C.Wier編輯)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115頁(yè)，1994]。在GK顯示出最高活性的一半時(shí)，葡萄糖的濃度大約為8mM。而當(dāng)葡萄糖在很低濃度(＜1mM)時(shí)，另外三種己糖激酶即被飽和。因此，當(dāng)進(jìn)食含碳水化合物餐后，隨著血中葡萄糖濃度從禁食(5mM)增加至餐后(約等于10-15mM)水平，通過(guò)GK途徑的葡萄糖流量提高[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.，Afzn.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick編輯)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496頁(yè)，1993])。這些發(fā)現(xiàn)得益于10年前的假設(shè)GK在β-細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中起到葡萄糖傳感器的作用(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F(xiàn).M.Amer.生理學(xué)雜志(J.Physiol.)246，E1-E13，1984)。近年來(lái)，在轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中的研究已經(jīng)證實(shí)GK確實(shí)在整個(gè)身體的葡萄糖體內(nèi)平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。不表達(dá)GK的動(dòng)物在出生后幾日內(nèi)死于嚴(yán)重的糖尿病，而過(guò)度表達(dá)GK的動(dòng)物已經(jīng)改善了葡萄糖耐受(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，細(xì)胞(Cell)83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F(xiàn).等，F(xiàn)ASEB J.，10，1213-1218，1996)。葡萄糖暴露的增加通過(guò)β-細(xì)胞中的GK與增加的胰島素分泌偶聯(lián)，通過(guò)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中的GK與增加的糖原沉積以及或許降低的葡萄糖產(chǎn)生偶聯(lián)。
發(fā)現(xiàn)II型青年成熟期突發(fā)型糖尿病(MODY-2)是由GK基因突變后功能喪失而引起，表明GK在人體中也起葡萄糖傳感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，生物化學(xué)雜志(Biochem.J.)309，167-173，1995)。通過(guò)鑒定表達(dá)突變型GK并伴隨增加的酶活性的患者，提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持GK在人的葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)中扮演重要的角色。這些患者表現(xiàn)出與不正常提高的血漿胰島素水平相關(guān)的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。盡管在大多數(shù)II型糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)GK基因的突變，能激活GK并由此增加GK傳感器系統(tǒng)的敏感性的化合物仍然被用于治療所有II型糖尿病的高血糖癥狀。葡糖激酶激活劑能增加β-細(xì)胞和肝細(xì)胞中的葡萄糖代謝的流量，其會(huì)伴隨著增加的胰島素分泌。這些藥物將用于治療II型糖尿病。
本發(fā)明提供了一種含有下式酰胺的化合物 其中A為未取代的苯基，或被鹵素單-或二-取代的苯基，或被低級(jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷硫基或硝基單-取代的苯基；R1為具有3到9個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有2到4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R2為未取代的或單取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)可以是單環(huán)或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自下列基團(tuán)的取代基單取代鹵素，低級(jí)烷基，硝基，氰基，全氟代-低級(jí)烷基；羥基，-(CH2)n-OR3，-(CH2)n-C(O)-OR3，-(CH2)n-C(O)-NH-R3，-C(O)C(O)-OR3，或-(CH2)n-NHR3；其中R3為氫或低級(jí)烷基；n為0，1，2，3或4；或其藥用鹽或其N(xiāo)-氧化物。
R2優(yōu)選為五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與式I中所示的胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰。該環(huán)可以是單環(huán)或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合。按照本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，含氮雜芳環(huán)中的相鄰的氮可以形成N-氧化物，其中與環(huán)碳原子相鄰的氮被轉(zhuǎn)化為N-氧化物。另一方面，式I的化合物可以形成藥用鹽。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物在體外激活葡糖激酶。在II型糖尿病的治療中葡糖激酶激活劑用于增加胰島素分泌。
本發(fā)明還涉及含有式I化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。另外，本發(fā)明還涉及這些化合物作為治療活性物質(zhì)的用途，以及它們?cè)谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法。此外，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，其包括對(duì)人或動(dòng)物給藥式I化合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種化合物，其包括上述式I的酰胺或上述式I的酰胺的N-氧化物，以及其藥用鹽。
在式I化合物中，＂*＂表示在該化合物中的不對(duì)稱(chēng)碳原子。式I化合物可以在所示不對(duì)稱(chēng)碳原子上呈現(xiàn)為外消旋體。然而，優(yōu)選該酰胺在不對(duì)稱(chēng)碳原子上為“S”構(gòu)型的“S”對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)苯環(huán)A被低級(jí)烷基磺酰基、硝基或低級(jí)烷硫基單取代時(shí)，優(yōu)選它在式I所示的5-或6-位上被取代。因此，當(dāng)A為硝基取代的苯基時(shí)，優(yōu)選該取代在5或6位，例如5-硝基苯基和6-硝基苯基。
在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，上述R2環(huán)為單一的、或單環(huán)(未稠合環(huán))。當(dāng)R2為單環(huán)時(shí)，優(yōu)選為取代的或未取代的吡啶。在式I的另一個(gè)實(shí)施方案中，上述R2環(huán)是雙環(huán)，即與苯基稠合。
本申請(qǐng)通篇使用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”包括具有1-10，優(yōu)選3-9個(gè)碳原子，特別是2-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烷基，例如丙基，異丙基，庚基。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指3-到9-元環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選5-到8-元環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，或環(huán)辛基。
本申請(qǐng)使用的“全氟代-低級(jí)烷基”指其中低級(jí)烷基的所有氫都被氟取代或置換的任何低級(jí)烷基。優(yōu)選的全氟代-低級(jí)烷基為三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。
本申請(qǐng)使用的＂低級(jí)烷硫基＂是指上述定義的低級(jí)烷基基團(tuán)，其通過(guò)硫基基團(tuán)中的硫原子結(jié)合到該分子的其余部分上。
本申請(qǐng)使用的＂低級(jí)烷基磺酰基＂是指上述定義的低級(jí)烷基基團(tuán)，其通過(guò)磺?；鶊F(tuán)中的硫原子結(jié)合到該分子的其余部分上。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)＂鹵素＂可與＂鹵代＂相互替換使用，除非另有說(shuō)明，其表示所有四種鹵素，即氟，氯，溴和碘。
本申請(qǐng)使用的術(shù)語(yǔ)“N-氧化物”指帶負(fù)電荷的氧原子，其與雜芳環(huán)中帶正電荷的氮原子共價(jià)連接。
本申請(qǐng)使用的“雜芳環(huán)”指五或六元不飽和的碳環(huán)(carbacyclic ring)，其中一個(gè)或多個(gè)碳被雜原子例如氧、氮或硫置換。雜芳環(huán)可以是單環(huán)，也可以是雙環(huán)，即通過(guò)兩個(gè)環(huán)稠合而成。
R2定義的雜芳環(huán)可以是未取代的或單取代的、具有1-3個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示酰胺基團(tuán)的胺基連接。其中至少一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰。如果有，其它的雜原子可以是硫、氧或氮。R2定義的環(huán)可以是單環(huán)。該雜芳環(huán)包括，例如，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，異噁唑基，異噻唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，和咪唑基。R2定義的環(huán)可以是雙環(huán)，即可以在其兩個(gè)游離環(huán)碳原子上與苯基稠合。這類(lèi)環(huán)的實(shí)例為苯并咪唑基，苯并噻唑基，quinolynyl，苯并噁唑基，等。R2定義的環(huán)經(jīng)環(huán)碳原子與酰胺基連接，形成式I的酰胺。經(jīng)酰胺連接形成式I化合物的雜芳環(huán)中的環(huán)碳原子不能包含任何取代基。當(dāng)R2為未取代或單-取代的五-元雜芳環(huán)時(shí)，優(yōu)選的環(huán)是其中含有的氮雜原子與連接的環(huán)碳原子相鄰，第二雜原子與連接的環(huán)碳原子相鄰。
本申請(qǐng)使用的-C(O)OR3代表 等。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”包括與無(wú)機(jī)或有機(jī)藥用酸形成的任何鹽，無(wú)機(jī)或有機(jī)藥用酸為例如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來(lái)酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對(duì)-甲苯磺酸等。術(shù)語(yǔ)“藥用鹽”還包括任何藥用堿鹽，如胺鹽，三烷基胺鹽等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)可以很容易地形成這些鹽。
式I化合物的前藥也是本發(fā)明的一部分。前藥指藥物的代謝前體，當(dāng)施用給患者后，其降解成為藥物和可接受的副產(chǎn)品。本發(fā)明的化合物可以被制成任何常規(guī)前藥。本發(fā)明的一個(gè)特別的前藥是上述N-氧化物。本發(fā)明的每一個(gè)化合物通常都可以得到前藥。
在以下反應(yīng)路線和討論中提供的反應(yīng)過(guò)程中，多個(gè)官能團(tuán)例如游離羧酸或羥基基團(tuán)可以通過(guò)可水解的常規(guī)酯或醚保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。本文使用的術(shù)語(yǔ)＂可水解的酯或醚保護(hù)基團(tuán)＂是指任何常規(guī)用于保護(hù)羧酸或醇的酯或醚，其可以水解分別產(chǎn)生羥基或羧基基團(tuán)。用于該目的的酯基基團(tuán)的例子有?；糠盅苌诘图?jí)鏈烷、芳基低級(jí)鏈烷、或低級(jí)鏈烷二羧酸的那些。其中，可以用于形成這些基團(tuán)的活化的酸有酸酐、?；u，優(yōu)選衍生于芳基或低級(jí)鏈烷酸的?；然蝓；?。酸酐的例子有衍生于單羧酸的酸酐，如乙酸酐，苯甲酸酐，和低級(jí)鏈烷二羧酸酐，例如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，例如優(yōu)選三氯，乙基氯甲酸酯。醇的適當(dāng)?shù)拿驯Ｗo(hù)基的例如為四氫吡喃基醚，如4-甲氧基-5，6-二羥基-2H-吡喃基醚。其它的為芳?；谆?，如芐基，二苯甲基或三苯甲基醚或α-低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚。
同樣，術(shù)語(yǔ)＂氨基保護(hù)基團(tuán)＂是指可以裂解產(chǎn)生游離氨基的任何常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)為用于肽合成的常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的為在pH2.0-3的中等酸性條件下可裂解的那些氨基保護(hù)基團(tuán)。尤其優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)為叔丁基氨基甲酸酯(BOC)，芐基氨基甲酸酯(CBZ)，和9-芴基甲基氨基甲酸酯(FMOC)。
在式I的優(yōu)選化合物中，R1為具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R2為未取代或單-取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1到2個(gè)選自硫、氧和氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)可以是單環(huán)，或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自鹵素或低級(jí)烷基的取代基單取代(式AB)。在式AB中所述R2可以是單環(huán)(式A)，或者可以是通過(guò)與苯基稠合形成的雙環(huán)(式B)。在式A的化合物中，R2特別優(yōu)選為取代的或未取代的吡啶。還優(yōu)選R1為環(huán)己基。苯基A優(yōu)選未被取代。
在式I的一個(gè)優(yōu)選化合物中，R1為環(huán)己基，R2為單環(huán)(式A-1)。在式A-1的化合物中，優(yōu)選苯基A是未取代的。特別優(yōu)選R2為取代的或未取代的吡啶。
在式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為未取代的吡啶，在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為單-取代的吡啶。取代基優(yōu)選是鹵素例如溴、氟或氯，或者低級(jí)烷基例如甲基。
在式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為單-取代的嘧啶。取代基優(yōu)選為低級(jí)烷基例如甲基，苯基A是未取代的。式A-1的R2還可以是未取代的嘧啶。優(yōu)選地，苯基A是未取代的，或在4或7位被低級(jí)烷基磺?；〈?br> 在式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為未取代的噻唑。在優(yōu)選的該化合物中，A為未取代的苯基，或在5和6位被氯取代的苯基，或在5或6位被硝基取代的苯基，或在4或7位被鹵素或低級(jí)烷基磺?；〈谋交?。
在式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為單-取代的噻唑。優(yōu)選取代基為鹵素，A為未取代的苯基，或在5和6位被氯取代的苯基，或在5或6位被硝基取代的苯基，或在4或7位被鹵素或低級(jí)烷基磺?；〈谋交?br> 在式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為未取代的吡嗪。A優(yōu)選為未取代的苯基，或在4或7位被鹵素或低級(jí)烷基磺?；〈谋交?。
在R1為環(huán)己基和R2為單環(huán)的式A-1的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為未取代的咪唑，和苯基和A優(yōu)選為未取代的苯基。
在式I或式A的另一個(gè)實(shí)施方案中，苯基A為未取代的，R2為單環(huán)，優(yōu)選R2為取代的或未取代的噻唑(式A-2)。在式A-2的一些化合物中，R1為環(huán)戊基，另一些R1為環(huán)庚基，再一些R1為環(huán)辛基。
在式I的一類(lèi)優(yōu)選化合物中，R2為通過(guò)在其兩個(gè)環(huán)碳原子與苯基稠合而成的雙環(huán)雜芳環(huán)，R1為環(huán)己基(式B-1)。在式B-1的化合物中，優(yōu)選苯基A是未取代的。進(jìn)一步優(yōu)選R2為苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噁唑，或喹啉，優(yōu)選均為未取代的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，A為未取代的苯基，或者在4或7位被氟、低級(jí)烷基磺?；虻图?jí)烷基硫基取代的苯基，或者在5或6位或5和6位被氯取代的苯基，或者在5或6位被溴或硝基取代的苯基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A為未取代的苯基，或者被鹵素單-或二-取代的苯基，或者被低級(jí)烷基磺?；蛳趸鶈?取代的苯基。最優(yōu)選A為未取代的苯基，或被鹵素，優(yōu)選被氟單取代的苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為具有3-9，優(yōu)選5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基。最優(yōu)選R1為環(huán)戊基或環(huán)己基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為未取代或單-取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1到2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)是單環(huán)，或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自鹵素或低級(jí)烷基的取代基單取代。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為選自噻唑基，喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基，所述雜芳環(huán)任選地被鹵素，優(yōu)選溴或氯，或低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基單取代。更優(yōu)選殘基R2選自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基，所述雜芳環(huán)任選地被鹵素，優(yōu)選溴或氯，或低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基單取代。最優(yōu)選殘基R2為未取代的雜芳環(huán)，其選自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基，或者單取代的雜芳環(huán)，其選自氯取代的噻唑基，或氯、溴或低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基取代的吡啶基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自下組(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基丙酰胺，3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺酰基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，(S)-N-3-環(huán)己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基--2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，3-環(huán)庚基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)庚基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，3-環(huán)辛基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-喹啉-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，和(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物選自下組3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，和(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)下列反應(yīng)路線制備，其中苯基A，R1，R2，和R3如式I中所述。反應(yīng)路線反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線2 Ra＝鹵素，Rb＝H或鹵素Ra＝硝基，Rb＝HRa＝低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷基磺?；?，Rb＝H反應(yīng)路線3
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)如下方法得到，使取代的鄰亞苯基二醛1或1′與氨基酸衍生物2或2′在適當(dāng)?shù)娜軇├缫译嬷蟹磻?yīng)，以得到羧酸衍生物3或3′。然后在形成酰胺鍵以得到式I化合物的常規(guī)反應(yīng)條件下，3或3′可以與適當(dāng)?shù)碾s芳胺H2N-R2偶聯(lián)。
其中苯基A被鹵素(從鹵代鄰苯二甲酸得到)或硝基取代的式I化合物如前面反應(yīng)路線2所述得到，其中4為適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)可獲得的取代的鄰苯二甲酸。取代的鄰亞苯基二醛1或1′可以通過(guò)將鄰苯二甲酸4還原為二醇中間體，然后氧化得到1′來(lái)制備。
其中苯基A被低級(jí)烷基磺?；〈氖絀化合物可以從Ra為氟和Rb為氫的鄰苯二甲酸開(kāi)始經(jīng)過(guò)以下多步反應(yīng)制備a)用在甲醇中的硫酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二甲酯；b)用硫代甲醇鈉在適當(dāng)?shù)娜軇├缍讈嗧恐羞M(jìn)行氟的親核置換，得到其中Ra為低級(jí)烷硫基的4；c)還原得到的其中Ra為低級(jí)烷硫基的鄰苯二甲酸4，得到二醇，然后氧化成為相應(yīng)的其中Ra為低級(jí)烷硫基的鄰亞苯基二醛1；d)使其中Ra為低級(jí)烷硫基的鄰亞苯基二醛1與氨基酸2在回流的乙腈中反應(yīng)，得到低級(jí)烷硫基，低級(jí)烷硫基羧酸異構(gòu)體3的混合物；和e)與H2N-R2偶聯(lián)，形成其中Ra為低級(jí)烷硫基的式I化合物。
其中Ra為低級(jí)烷基磺?；蚏b為氫的式I化合物可以通過(guò)以下方法得到，首先用過(guò)氧化氫氧化上述步驟(d)的低級(jí)烷基異構(gòu)體，形成式3的低級(jí)烷基磺酰基羧酸(Ra為低級(jí)烷基磺?；?，Rb為氫)，然后使得到的式3的羧酸與H2N-R2偶聯(lián)，得到其中Ra為低級(jí)烷基磺酰基的式I的化合物。
R1為C3-C9環(huán)烷基或C2-C4烷基(R型，S型，或外消旋型)的式I的化合物如上述得到，其中2或2′為適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)可獲得的氨基酸。氨基酸2或2′還可以按照反應(yīng)路線3從5得到。5按照文獻(xiàn)方法(參見(jiàn)O′Donnell，M.J.；Polt，R.L.J.Org.Chem.1982，47，2663-2666)制備，5可以在堿性條件下與適當(dāng)?shù)木哂兴鑂1的鹵代烷試劑反應(yīng)，經(jīng)酸水解后得到任何氨基酸2。鹵代烷試劑可以從商業(yè)途徑得到，也可以用常規(guī)方法制備。
在使胺與酸反應(yīng)的常規(guī)條件下，其中R2為如式I所述的式I化合物可以通過(guò)使所需雜芳胺(其為商業(yè)可獲得的或可以通過(guò)常規(guī)方法制備)與羧酸衍生物3或3偶聯(lián)得到。雜芳胺的N-氧化物(例如2-氨基吡啶-N-氧化物)可以偶聯(lián)于3或3′，或者用獲得N-氧化物的已知方法，氧化未取代的R2環(huán)可以得到式I的相應(yīng)化合物。
如果需要產(chǎn)生式I化合物的R或S異構(gòu)體，可以用常規(guī)物理或化學(xué)方法將這些化合物拆分成它們的異構(gòu)體。一種用于拆分的物理方法包括用裝備有填充了手性試劑的色譜柱的高效液相色譜裝置將式I化合物的對(duì)應(yīng)體對(duì)分開(kāi)。優(yōu)選的化學(xué)方法是使中間體羧酸3或3′與旋光的堿反應(yīng)。任何常規(guī)的旋光的堿可以用于進(jìn)行該拆分。其中優(yōu)選的旋光的堿為旋光的胺堿，如α-甲基芐基胺，奎寧，脫氫樅胺，和α-甲基萘胺。應(yīng)用旋光的有機(jī)胺堿拆分有機(jī)酸的任何常規(guī)技術(shù)可以用于進(jìn)行該反應(yīng)。
在拆分步驟中，3或3′與旋光的堿在惰性有機(jī)溶劑介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，以產(chǎn)生3或3′的具有兩種R和S異構(gòu)體的旋光的胺的鹽。在形成這些鹽當(dāng)中，溫度和壓力并不重要，該鹽的形成可以在室溫和大氣壓力下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法如分級(jí)結(jié)晶分離R和S鹽。結(jié)晶后，通過(guò)用酸水解可以將每種鹽轉(zhuǎn)化成分別具有R和S構(gòu)型的3或3′。其中優(yōu)選的酸為稀的酸水溶液，即從約0.001N-2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或鹽酸水溶液。在整個(gè)反應(yīng)路線中可用通過(guò)該拆分方法制備的3或3′的構(gòu)型進(jìn)行反應(yīng)，以制備所需的式I或II的R或S異構(gòu)體。通過(guò)3或3′的任何低級(jí)烷基酯衍生物的酶促酯水解，也可以獲得R和S異構(gòu)體的分離(參見(jiàn)例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，Tetrahedron Lett，1989，7053)，其導(dǎo)致形成相應(yīng)的手性酸和手性酯。通過(guò)從酯中分離酸的常規(guī)方法分離該酯和酸。另一種優(yōu)選的化合物3或3′的外消旋體的拆分方法是通過(guò)形成相應(yīng)的非對(duì)映的酯或酰胺。這些非對(duì)映的酯或酰胺可以通過(guò)3或3′的羧酸與手性醇或手性胺偶合進(jìn)行制備?？梢酝ㄟ^(guò)羧酸與醇或胺的常規(guī)偶合方法進(jìn)行該反應(yīng)。然后，3或3′的羧酸衍生物的相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體可以應(yīng)用任何常規(guī)的方法進(jìn)行分離，例如HPLC。然后可以水解得到的純的非對(duì)映異構(gòu)體的酯或酰胺，以產(chǎn)生相應(yīng)的純的R或S異構(gòu)體。該水解反應(yīng)可以應(yīng)用沒(méi)有外消旋化的水解酯或酰胺的常規(guī)已知方法進(jìn)行。
根據(jù)它們激活葡糖激酶的能力，上述式I化合物可以用作治療II型糖尿病的藥物。因此，如上所述，含有式I化合物的藥物也是本發(fā)明的一個(gè)目的，以及制備該藥物的方法，該方法包括將一種或多種式I化合物和，必要時(shí)，一種或者多種其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)制成蓋侖(galenical)給藥劑型，例如，通過(guò)將式I化合物與藥用載體和/或輔劑組合。
該藥物組合物可以口服給藥，例如以片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬或者軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或者混懸劑的形式。給藥也可以通過(guò)直腸進(jìn)行，例如使用栓劑；局部給藥或者經(jīng)皮膚給藥，例如使用軟膏劑，霜?jiǎng)?，凝膠劑或者溶液劑；或者胃腸外給藥，例如使用可注射溶液的靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、鞘內(nèi)或經(jīng)皮給藥。并且，給藥可以是舌下給藥或作為氣溶膠例如噴霧劑的形式。為了制備片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可以與藥學(xué)惰性的，有機(jī)或無(wú)機(jī)賦形劑一起混合。合適的片劑，包衣的片劑，糖錠劑，硬明膠膠囊的賦形劑的實(shí)例包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其鹽。軟明膠膠囊的合適的賦形劑包括例如植物油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇等；但是，根據(jù)該活性成分的性質(zhì)，可能有軟明膠膠囊根本不需要任何賦形劑的情況。為了制備溶液劑和糖漿劑，可以使用的賦形劑包括例如水，多元醇，糖類(lèi)，轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。為了制備注射溶液，可以使用的賦形劑包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。為了制備栓劑和局部給藥或經(jīng)皮膚給藥用劑，可以使用的賦形劑包括例如天然或者硬化油，蠟，脂肪，半固體或者液體多元醇。該藥物組合物還可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑或者抗氧化劑。如上所述，它們也可以含有其它的治療上有價(jià)值的活性劑。先決條件是用于制備該制劑的所有輔劑都是非毒性的。
使用的優(yōu)選劑型為靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或口服給藥，最優(yōu)選口服給藥。式I化合物的有效量的給藥劑量根據(jù)特殊活性成份的性質(zhì)、患者的年齡和要求以及施用方式來(lái)確定。通常，考慮大約1-100mg/kg體重/天的劑量。
通過(guò)下列實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，其目的是為了舉例說(shuō)明，而不是為了限制后附的權(quán)利要求所限定的本發(fā)明。合成實(shí)施例實(shí)施例1(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 步驟A(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(S)-(+)-α-氨基環(huán)己烷丙酸水合物(5.00g；29.2mmol)和鄰苯二甲醛(鄰苯二甲醛)(4.21g；31.3mmol)的混合物在乙腈中(120mL)在氮?dú)鈮合禄亓?0h。將混合物冷卻到室溫，進(jìn)一步冷卻到0℃。過(guò)濾出固體，用冷乙腈(50mL)洗滌一次，得到6.54g(78％)白色固體狀(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-丙酸EI-HRMS m/e C17H21NO3(M+)的計(jì)算值為287.1521，實(shí)際值287.1521。步驟B(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺在0℃下，向(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(步驟A中制備的，286mg；1.0mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(BOP，500mg；1.1mmol)和2-氨基噻唑(125mg；1.2mmol)在無(wú)水二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加N，N-二異丙基乙胺(0.55mL；3.1mmol)。將混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。然后用水分配混合物，用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗殘留物?？焖偕V(Biotage 40S；洗脫液3％甲醇/二氯甲烷)純化得到325mg(75％)淺棕色泡沫狀(S)-3-環(huán)己基2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺EI-HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)的計(jì)算值為369.1511，實(shí)際值為369.1513。實(shí)施例2(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺 如下方法制備該化合物，按照類(lèi)似于實(shí)施例1，步驟B中描述的制備(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1中的步驟A制備；120mg；0.42mmol)和2-氨基-5-氯噻唑鹽酸鹽(90mg；0.51mmol)，得到白色固體狀N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，產(chǎn)率59％EI-HRMS m/eC20H22ClN3O2S(M+)的計(jì)算值為403.1121，實(shí)際值為403.1124。實(shí)施例3(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺 向(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1中制備的；21mg；0.06mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(11mg；0.06mmol)在無(wú)水四氯化碳(1.0mL)中的懸浮液中加入過(guò)氧化苯甲酰(1mg；0.004mmol)。將混合液在95℃密封管中攪拌。1.5h后，加入N-溴琥珀酰亞胺(2mg)和過(guò)氧化苯甲酰(1mg)，將混合液攪拌30min。然后，將混合液冷卻到室溫，抽真空除去溶劑。將殘?jiān)糜谝宜嵋阴?，用水洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)萃取相，通過(guò)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和真空濃縮。通過(guò)快速色譜(Biotage 12S，洗脫液20％乙酸乙酯/己烷)純化粗殘?jiān)?，得?5mg(58％)灰色泡沫狀N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺EI-HRMS m/e C20H23BrN3O2S(M+)的計(jì)算值為447.0616，實(shí)際值為447.0623。實(shí)施例4(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺 步驟A4，5-二氯-1，2-二-羥基甲苯在氮?dú)夥障拢蚶鋮s到0℃的硼烷四氫呋喃復(fù)合物的攪拌溶液(45mL在四氫呋喃/二乙醚中的1.5M溶液)中，在20分鐘內(nèi)滴加四氫呋喃(35mL)中的4，5-二氯鄰苯二甲酸(5.013g；21.1mmol)溶液。滴加完全后，將混合液在0℃攪拌2.5h。緩慢加入甲醇淬滅混合液，直到停止產(chǎn)生氣體。將混合液在室溫下攪拌30分鐘，真空揮發(fā)溶劑。將殘?jiān)糜谝宜嵋阴?，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽水溶液洗滌。干燥有機(jī)萃取相(硫酸鈉)，過(guò)濾和真空濃縮，得到4.41g(100％)白色固體狀4，5-二氯-1，2--二-羥基甲苯ES-LRMS C8H7Cl2O2(M+-1)的計(jì)算值為205，實(shí)際值為205。步驟B4，5-二氯鄰苯-1，2-二甲醛(4，5-dichlorophthalic-1，2-dicarboxaldehyde)在氮?dú)夥铡?78℃下，向攪拌中的無(wú)水二氯甲烷(35mL)中的草酰氯(2.6mL；29.2mmol)溶液中滴加二甲亞砜(4.2mL；59.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。將該溶液攪拌10分鐘，然后滴加溶解于16mL 1∶1二氯甲烷/二甲亞砜中的4，5-二氯-1，2-二-羥基甲苯(2.50g；12.1mmol)溶液。得到的混合液在-78℃下攪拌2h。在15分鐘內(nèi)緩慢加入三乙胺(30mL；17.6mmol)，使混合液回溫到室溫，保持2h。用冰水(150mL)稀釋混合液，用二氯甲烷萃取。用1N HCI洗滌萃取液，通過(guò)硫酸鈉干燥，濃縮得到2.58g黃色固體狀4，5-二氯鄰苯-1，2-二甲醛ES-LRMS C8H3O2(M+-1)的計(jì)算值為201，實(shí)際值為201。步驟C(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(S)-(+)-α-氨基環(huán)己烷丙酸水合物(1.05g；5.83mmol)和4，5-二氯鄰苯二甲醛(步驟B中制備的；1.25g；5.86mmol)在乙腈中(35mL)的混合液在在氬氣下回流72h。然后使混合液冷卻，在室溫下靜置2h。過(guò)濾出固體，用冷乙腈洗滌一次，得到1.33g(64％)淺棕色固體狀(S)-3-環(huán)己基-2(5，6-二的計(jì)算值為355.0742，實(shí)際值為355.0747。步驟D(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺按照類(lèi)似于制備(S)-3環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(步驟C中制備的；248mg；0.70mmol)和2-氨基噻唑(91mg；0.88mmol)，得到米色泡沫狀(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，產(chǎn)率35％EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O2S(M+)的計(jì)算值為437.0731，實(shí)際值為437.0725。實(shí)施例5(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-丙酰胺 該化合物的制備按照類(lèi)似于制備(S)-3環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例4，步驟C中制備；250mg；0.70mmol)和2-氨基-5-氯噻唑鹽酸鹽(154mg；0.88mmol)，得到米色固體N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，產(chǎn)率37％EI-HRMS m/eC20H20Cl3N3O2S(M+)的計(jì)算值為471.0342，實(shí)際值為471.0345。實(shí)施例6(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-丙酰胺 該化合物的制備按照類(lèi)似于制備(S)-3環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例4，步驟C中制備；248mg；0.70mmol)和2-氨基-5-溴噻唑鹽酸鹽(154mg；0.89mmol)，得到米色固體N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，產(chǎn)率40％EI-HRMS m/eC20H20BrCl2N3O2S(M+)的計(jì)算值為514.9837，實(shí)際值為514.9836。實(shí)施例7(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺
該化合物的制備按照類(lèi)似于制備(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例9，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1，步驟A中制備，287mg；1.0mmol)和2-氨基-苯并咪唑(119mg；1.0mmol)，得到粗N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺。粗產(chǎn)品經(jīng)反相HPLC(Rainin Dynamax SD-1設(shè)備)，用10％乙腈/水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈的梯度，在C18柱上純化粗產(chǎn)品。含有產(chǎn)品的混合組分經(jīng)濃縮除去大多數(shù)乙腈，然后用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液(硫酸鈉)，真空濃縮，得到240mg(60％)N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺白色固體EI-HRMS m/e C24H26N4O2(M+)的計(jì)算值為402.2056，實(shí)際值為402.2056。實(shí)施例8(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺 該化合物的制備按照類(lèi)似于制備(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例9，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1，步驟A中制備，144mg；0.5mmol)和2-氨基-苯并噻唑(81mg；0.55mmol)，得到粗N-苯并噻唑-2yl-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，洗脫液35％乙酸乙酯/己烷)純化，得到185mg(44％)N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺白色固體EI-HRMS m/eC24H25N3O2S(M+)的計(jì)算值為419.1667，實(shí)際值為419.1661。實(shí)施例9(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺 步驟A(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸使(R)-(+)-a-氨基環(huán)己烷丙酸鹽酸鹽(2.69g；15.7mmol)和鄰苯二甲醛(2.50g；14.6mmol)在乙腈中(60mL)的混合液在氮?dú)庀禄亓?2h。使混合液冷卻到室溫，進(jìn)一步冷卻到0℃。過(guò)濾出固體，用冷乙腈洗滌一次，得到2.65g(63％)(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-丙酸白色固體EI-HRMS m/e C17H21NO3(M+)的計(jì)算值為287.1521，實(shí)際值為287.1523。步驟B(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺在室溫下，向(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(步驟A中制備的，144mg；0.5mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(BOP，268mg；0.55mmol)和2-氨基噻唑(50mg；0.5mmol)在無(wú)水二氯甲烷(3mL)中的溶液中滴加N，N-二異丙基乙胺(0.20mL；1.15mmol)。攪拌混合液物1h。然后用二氯甲烷稀釋混合液，并用水洗滌。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，過(guò)濾，真空濃縮，得到粗殘留物?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，洗脫液30％乙酸乙酯/己烷)純化得到150mg(81％)乳白色泡沫狀(R)-3環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺EI-HRMS m/e C20H23N3O2S(M+)的計(jì)算值為369.1511，實(shí)際值為369.1511。實(shí)施例10(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺 該化合物的制備按照類(lèi)似于制備(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1，步驟A中制備，288mg；1.0mmol)和2-氨基喹啉(180mg；1.2mmol)，得到3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺白色固體，產(chǎn)率99％EI-HRMS m/e C26H27N3O2(M+)的計(jì)算值為413.2103，實(shí)際值為413.2103。
按照類(lèi)似于制備(R)-3-環(huán)己基-2(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例9，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1步驟A中制備的；287mg；1.00mmol)和2-氨基吡啶(94mg；1.00mmol)，經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，洗脫液45％乙酸乙酯/己烷)純化后，得到186mg白色泡沫狀(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺EI-HRMS m/e C22H25N3O2(M+)的計(jì)算值為363.1947，實(shí)際值為363.1935。
按照類(lèi)似于制備(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(實(shí)施例1，步驟B中描述)的方法，經(jīng)BOP偶聯(lián)(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酸(實(shí)施例1步驟A中制備的；287mg；1.00mmol)和2-氨基-4-甲基吡啶(143mg；1.32mmol)，經(jīng)快速色譜(Biotage 40S；洗脫液30％乙酸乙酯/己烷)純化后，得到344mg白色泡沫狀(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺EI-HRMS m/e C23H27N3O2(M+)的計(jì)算值為377.2103，實(shí)際值為377.2106。
在25℃下，在來(lái)自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底組織培養(yǎng)板中進(jìn)行分析，終培養(yǎng)體積為120μl。培養(yǎng)混合物含有25mM Hepes緩沖液(pH，7.1)，25mM KCI，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mMMgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫蘇糖醇，實(shí)驗(yàn)藥物或10％DMSO，1.8單位/ml G6PDH，和GK(見(jiàn)下)。所有有機(jī)試劑純度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes來(lái)自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它來(lái)自Boehringer Mannheim。將測(cè)試化合物溶解于DMSO，然后加入體積為12μl的不含GST-GK的培養(yǎng)混合物，至DMSO的終濃度為10％。將該混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度計(jì)(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控溫槽中預(yù)保溫10分鐘，使溫度平衡，然后加入20μl GST-GK起始反應(yīng)。
加入酶后，監(jiān)測(cè)10分鐘的保溫期中，340nm處的光密度(OD)的增加，作為GK活性的測(cè)量。加入足夠的GST-GK，以使含10％DMSO、而無(wú)測(cè)試化合物的孔在10分鐘的保溫期中，OD340從0.08增加到0.1單位。初步實(shí)驗(yàn)表明，GK反應(yīng)在這個(gè)時(shí)間段中呈線性，甚至在產(chǎn)生GK活性增加了5倍的激活劑存在時(shí)也如此。比較了對(duì)照孔與含測(cè)試GK激活劑的孔中的GK活性，并計(jì)算使GK活性增加50％的激活劑的濃度，即SC1.5。
除了實(shí)施例9的SC1.5為36μM，本發(fā)明合成實(shí)施例中描述的其它所有化合物的SC1.5都低于30μM。這些結(jié)果顯示GK激活劑的活性。生物活性實(shí)施例A的參考文獻(xiàn)Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F(xiàn).M.與年輕人的成熟-開(kāi)始(maturity-onset)糖尿病(MODY)有關(guān)的葡糖激酶突變對(duì)底物相互作用和酶穩(wěn)定性的關(guān)系的可變性影響(Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability ofthe enzyme).Biochem.J.309167-173，1995.Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.單體葡糖激酶動(dòng)力學(xué)緩慢改變的觀察(Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase).Biochemistry 29；770-777，1990.生物活性實(shí)施例B體內(nèi)活性葡糖激酶激活劑體內(nèi)篩選方案禁食2小時(shí)后，以50mg/kg體重的劑量通過(guò)管飼法對(duì)C57BL/6J小鼠經(jīng)口給藥葡糖激酶(GK)激活劑。在給藥后6小時(shí)研究期中，進(jìn)行血中葡萄糖測(cè)定5次。
給小鼠(n＝6)稱(chēng)重，在經(jīng)口給藥前禁食2小時(shí)。將GK激活劑濃度配制成6.76mg/ml(在Gelucire載體(乙醇Gelucire 44/14PEG400適量4∶66∶30v/w/v)中)。小鼠經(jīng)口給藥7.5μL制劑/克體重，即等于50mg/kg體重的劑量。即將給藥前，通過(guò)剪掉動(dòng)物尾部的一小部分(～1mm)，收集15μL血到涂肝素的毛細(xì)管中進(jìn)行分析，得到每劑量的(0時(shí))血糖含量。給藥GK激活劑后，在給藥后1，2，4和6小時(shí)，從相同尾部傷口得到其它的血糖含量。通過(guò)在6小時(shí)研究期間比較通過(guò)載體處理的6個(gè)小鼠和用GK激活劑處理的6個(gè)小鼠的平均血糖值，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。由于本發(fā)明的化合物在兩個(gè)連續(xù)檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)比單用載體顯示出血糖在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地(p≤0.05)降低，因此認(rèn)為本發(fā)明的化合物是有活性的。
按照生物活性實(shí)施例B描述的分析法，口服給藥后，經(jīng)測(cè)試發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、18、22、23.1、25.1、26、14、15、31、33的化合物具有優(yōu)異的體內(nèi)葡糖激酶激活劑活性。
權(quán)利要求
1.含有下式酰胺的化合物 其中A為未取代的苯基，或被鹵素單-或二-取代的苯基，或被低級(jí)烷基磺?；⒌图?jí)烷硫基或硝基單-取代的苯基；R1為具有3到9個(gè)碳原子的環(huán)烷基或具有2到4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；R2為未取代的或單取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1-3個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)可以是單環(huán)或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自下列基團(tuán)的取代基單取代鹵素，低級(jí)烷基，硝基，氰基，全氟代-低級(jí)烷基；羥基，-(CH2)n-OR3，-(CH2)n-C(O)-OR3，-(CH2)n-C(O)-NH-R3，-C(O)C(O)-OR3，或-(CH2)n-NHR3；R3為氫或低級(jí)烷基；和n為0，1，2，3或4；或其藥用鹽或其N(xiāo)-氧化物。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為所述酰胺或其藥用鹽。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中A為未取代的苯基，或在4或7位可被氟、低級(jí)烷基磺酰基或低級(jí)烷硫基取代，或在5或6位、或5和6位可被氯取代，或在5或6位可被溴或硝基取代的苯基。
4.按照權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)的化合物，其中該酰胺在所示不對(duì)稱(chēng)碳原子上為S構(gòu)型。
5.按照權(quán)利要求1、2或4任何一項(xiàng)的化合物，其中A為未取代的苯基，或可被鹵素單-或二-取代、或可被低級(jí)烷基磺酰基或硝基單-取代的苯基。
6.按照權(quán)利要求1、2或4任何一項(xiàng)的化合物，其中A為未取代的苯基，或被鹵素單取代的苯基。
7.按照權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為具有3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
8.按照權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)的化合物，其中R1為環(huán)戊基或環(huán)己基。
9.按照權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為未取代或單-取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1或2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)是單環(huán)或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單-取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自鹵素或低級(jí)烷基的取代基單取代。
10.按照權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為選自噻唑基，喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選被鹵素或低級(jí)烷基單取代。
11.按照權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為選自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基的雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)任選被鹵素或低級(jí)烷基單取代。
12.按照權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為選自噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或吡啶基的未取代雜芳環(huán)，或者為選自氯取代的噻唑基或氯、溴或低級(jí)烷基取代的吡啶基的單取代雜芳環(huán)。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A為未取代的苯基，或可被鹵素單-或二-取代、或可被低級(jí)烷基磺?；蛳趸鶈?取代的苯基；R1為具有5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2為未取代或單-取代的五-或六-元雜芳環(huán)，其通過(guò)環(huán)碳原子與所示胺基連接，該五-或六-元雜芳環(huán)含有1或2個(gè)選自硫、氧或氮的雜原子，其中一個(gè)雜原子是氮，其與連接的環(huán)碳原子相鄰，該環(huán)可以是單環(huán)或在其兩個(gè)環(huán)碳原子上與苯基稠合，所述單-取代的雜芳環(huán)在不與所述連接的碳原子相鄰的環(huán)碳原子的位置上被選自鹵素或低級(jí)烷基的取代基單取代。
14.權(quán)利要求1-13任何一項(xiàng)的化合物，選自下組(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-4-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基-丙酰胺，3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，(S)-N-3-環(huán)己基-N-(2-甲基-嘧啶-4-基)-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(R)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5，6-二氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(5-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(6-硝基-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-甲基磺?；?1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-N-(1H-咪唑-2-基)-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，3-環(huán)庚基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)庚基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，3-環(huán)辛基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-N-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基-丙酰胺，(S)-N-苯并噁唑-2-基-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-喹啉-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-(1-氧基-吡啶-2-基)-丙酰胺，和(S)-3-環(huán)己基-2-(7-氯-1-氧代-1，3二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
15.權(quán)利要求1-13任何一項(xiàng)的化合物，選自下組3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-環(huán)戊基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-氯-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(4-氟-1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，(S)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-N-5-甲基-吡啶-2-基丙酰胺，和(R)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-環(huán)己基-2-(1-氧代-1，3-二氫-異氮雜茚-2-基)-丙酰胺。
16.含有權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥物組合物。
17.制備按照權(quán)利要求16的藥物組合物的方法，其包括將按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的式I化合物與藥用載體和/或輔劑組合。
18.按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
19.按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防II型糖尿病的用途。
20.按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防II型糖尿病的藥物中的用途。
21.一種用于預(yù)防或治療II型糖尿病的方法，其包括對(duì)人或動(dòng)物給藥權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物。
22.制備按照權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括在形成酰胺鍵的常規(guī)反應(yīng)條件下，將式3的化合物 其中A和R1如權(quán)利要求1所定義；與式H2N-R2的適當(dāng)?shù)碾s芳胺偶聯(lián)，其中R2如權(quán)利要求1所定義；得到式I化合物 其中*，A，R1和R2如權(quán)利要求1所定義。
23.按照權(quán)利要求22的方法制備的化合物。
24.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
異吲哚啉－1－酮取代的丙酰胺葡糖激酶激活劑，其在治療II型糖尿病中能增加胰島素分泌。
文檔編號(hào)C07D277/42GK1481382SQ01820610
公開(kāi)日2004年3月10日 申請(qǐng)日期2001年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月13日
發(fā)明者凱文·理查德·格廷, 凱文 理查德 格廷 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司