抗丙肝藥物Boceprevir的中間體Ⅰ及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】。本發(fā)明提供的化合物1結(jié)構(gòu)式如下。該類化合物的制備，操作簡(jiǎn)便，收率較高。使用該類化合物可用于抗丙肝藥物Boceprevir的合成，這為抗丙肝藥物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且該類化合物分子中帶有紫外發(fā)色基團(tuán)較原有合成方法檢測(cè)更加方便，另外羥基上芐基的引入避免了縮合步驟中因羥基親核性造成的副反應(yīng)，與現(xiàn)有的合成方法相比有一定的優(yōu)勢(shì)。
【專利說明】抗丙肝藥物Boceprevi r的中間體I及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及用于抗丙肝藥物Boceprevir的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一類(IR，2S, 5S)-N-[3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)_2_取代羥基-3-氧代丙基]_3_ ((2S) -2-[ [ [(I，1-二甲基乙基)-氨基]擬基]氨基]-3，3- 二甲基_1-氧代丁基]-6，6- 二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]全球范圍內(nèi)，丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)的感染率約為3%，感染的總?cè)藬?shù)約為2億。由于HCV的高感染率并可導(dǎo)致如肝硬化、肝癌等嚴(yán)重的潛在并發(fā)癥，因而HCV是人類生命健康的一個(gè)嚴(yán)重的威脅。按照Simmonds命名系統(tǒng)，HCV可分為6個(gè)主要基因型即1-VI，各型又可分為若干個(gè)亞型(如1&、讓、11&、1113、111&、11113等)。我國(guó)的HCV感染者約4000萬，其中69%為I型感染(以Ib型為主)。目前治療慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素(PEG-1FNa )和利巴韋林(RBV)聯(lián)合用藥，此種療法在HCV I型患者中約50%的患者不能產(chǎn)生持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且有不良反應(yīng)，因而亟需開發(fā)有效的治療藥物。由于這種需要，抗HCV新藥研發(fā)十分活躍，目前有50余種抗HCV候選藥物正在或已獲批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在這些藥物中，Victrelis (boceprevir)于2011年5月13日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)
與聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)用治療成人慢性丙型肝炎。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.如下的通式化合物1:
2.如權(quán)利要求1所述的通式化合物1，其特征在于:R在對(duì)位。
3.如權(quán)利要求1或2所述的通式化合物I，其特征在于:R為氫或C1-C3的烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的通式化合物1，其特征在于:R為氫。
5.權(quán)利要求1-4任意所述化合物I的應(yīng)用，其特征在于:用于制備下式的化合物2
6.如權(quán)利要求5所述的化合物I的應(yīng)用，其特征在于:化合物2通過將化合物I氫化還原得到:
7.權(quán)利要求1-4任意所述化合物I的制備方法，該方法是，在有機(jī)溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使下式化合物F與化合物G-1縮合得到:
8.如權(quán)利要求7所述化合物I的制備方法，其特征在于:所述堿選自三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N, N- 二異丙基乙胺、4- 二甲氨基吡啶。
9.如權(quán)利要求8所述化合物I的制備方法，其特征在于:所述堿為N-甲基嗎啉或N, N-二異丙基乙胺。
10.如權(quán)利要求7所述化合物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合劑選自EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU 和 HBTU 和 DCC。
11.如權(quán)利要求10所述化合物I的制備方法，其特征在于:所述的縮合劑為EDC1、B0P、PyBOP 或 HATU。
12.如權(quán)利要求7所述化合物I的制備方法，其特征在于:加入添加劑HOBt或Η0ΑΤ。
13.如權(quán)利要求1-4任意所述化合物I的制備方法，包括如下步驟: a)在有機(jī)溶劑中，堿及縮合劑存在條件下，使化合物F與化合物G-2縮合得到化合物F-1
14.如權(quán)利要求13所述化合物I的制備方法，其特征在于:步驟a)使用的堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
15.如權(quán)利要求13所述化合物I的制備方法，其特征在于:步驟a)使用的縮合劑包括EDC1、BOP、PyBOP、CD1、HATU、HBTU 和 DCC。
16.如權(quán)利要求13所述化合物I的制備方法，其特征在于:步驟a)加入添加劑HOBT或HOAT。
17.如權(quán)利要求13所述化合物I的制備方法，其特征在于:步驟b)使用的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
18.如權(quán)利要求13所述化合物1的制備方法，其特征在于:步驟c)使用的堿包括三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶和N-甲基嗎啉。
19.如權(quán)利要求13所述化合物1的制備方法，其特征在于:步驟c)使用的縮合劑包括EDCi、BOP、PyBOP、CDi、HATU、HBTU 和 DCC。
20.如權(quán)利要求13所述化合物1的制備方法，其特征在于:步驟c)加入添加劑HOBT或HOAT。
21.如權(quán)利要求7-13任意所述的化合物1的制備方法，其特征在于:化合物F由化合物E在有機(jī)溶劑中，酸性條件下脫除保護(hù)基得到

22.如權(quán)利要求21所述的化合物1的制備方法，其特征在于:所說的酸包括鹽酸、硫酸和三氟乙酸。
23.如權(quán)利要求21所述的化合物1的制備方法，其特征在于:化合物E是化合物D在有機(jī)溶劑中，堿存在條件下，與氯甲酸乙酯反應(yīng)后直接與濃氨水反應(yīng)得到
24.如權(quán)利要求23所述的化合物1的制備方法，其特征在于:所說的堿包括三乙胺、N, N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
25.如權(quán)利要求23所述的化合物1的制備方法，其特征在于:所說的濃氨水質(zhì)量濃度為 28-35%。
26.如權(quán)利要求23所述的化合物1的制備方法，其特征在于:化合物D是在有機(jī)溶劑中，堿作用下，使化合物C水解得到
27.如權(quán)利要求26所述的化合物I的制備方法，其特征在于:所說的堿包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰。
28.如權(quán)利要求26所述的化合物I的制備方法，其特征在于:化合物C由下式的化合物B，在有機(jī)溶劑中，催化劑作用下，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)后再經(jīng)水合肼作用得到
29.如權(quán)利要求28所述的化合物I的制備方法，其特征在于:所說的催化劑是4-二甲氨基吡啶、三乙胺、丁基鋰或氫氧化鈉。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物I的制備方法，其特征在于:化合物B由下式的化合物
31.如權(quán)利要求28所述的化合物I的制備方法，其特征在于:所說的堿包括叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉、雙(三甲基硅基)氨基鉀、二異丙基氨基鋰和丁基鋰。
【文檔編號(hào)】C07K5/023GK103936818SQ201310019983
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月18日
【發(fā)明者】姚旻, 袁哲東, 楊玉雷, 張浩宇 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院