專利名稱：新的4－苯基取代的四氫異喹啉類化合物及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于治療各種神經和心理性疾病的化合物、組合物和方法。具體而言，本發(fā)明涉及新的4-苯基取代的四氫異喹啉衍生物、含有這些化合物的組合物以及采用這些化合物的治療方法。
背景技術：
對各種神經和精神性疾病如注意力缺乏-活動過度疾病(“ADHD”)進行治療的特征是這些治療方法具有多種副作用，據認為這些副作用是由于用于治療的化合物的選擇性不足所致，如用于治療的化合物不能在對其他的物質不產生影響的同時對某些影響神經系統(tǒng)的化學物質選擇性阻斷。例如，ADHD困擾3-6％的學齡兒童，并且在成人中也占相當?shù)谋壤?。除妨礙學生學習和成人工作外，ADHD也是一個誘發(fā)焦慮性疾病、抑郁、行為障礙和藥物濫用的一個高風險因素。由于目前的治療方案需要精神刺激劑并且還由于大量的患者(30％)對刺激劑產生抵抗或者不能忍受刺激劑的副作用，所以人類需要新的治療ADHD并且不產生抗性或副作用的藥物或新類型的藥物。此外，目前采用的治療ADHD的藥物哌甲酯誘發(fā)多種副作用，包括厭食、失眠和神經過敏、抽搐，以及由于交感神經活動引起的血壓升高和心率加快。哌甲酯也對多巴胺轉運蛋白比對去甲腎上腺素轉運蛋白具有更高的選擇性(DAT/NT Ki比為0.1)，這容易導致成癮性并且每日需要多次給藥以獲得最佳效能。
本發(fā)明提供治療此類疾病的新方法，在本發(fā)明中采用了新的4-苯基四氫異喹啉衍生物，目前這些化合物已在本領域中的多種文獻中述及。如，在U.S.專利號3,947,456(即’456專利)中，描述了下式的4-苯基取代的四氫異喹啉類化合物 其中，R為羥基或低級烷氧基；但是所述’456專利沒有描述該位上的任何其他基團，更沒有提及本申請?zhí)峁┑幕衔锏腞4位上的可以存在的取代基。Mondeshka等(Il Farmaco，1994，49pp.475-481)也描述了苯基-取代的四氫異喹啉類化合物。但是，在上述文獻中描述的化合物與本發(fā)明提供的化合物不同。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供以下式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1-R13與本文中定義相同。在一個實施方案中，R1為C1-C6烷基；R2為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基；R3相互獨立，選自H、鹵素、C1-C6烷基或被1-3個OR8或NR8R9取代的C1-C6烷基；R4、R5和R6相互獨立為H，或選自鹵素、-OR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR8、-NR8R9和任選被選自下列的取代基取代1-3次的苯基鹵素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR8或-NR8R9；或者R5和R6可以為-O-C(R11)2-O-；且R7-R13、n和X與本文中定義相同。
本發(fā)明提供的化合物可以以一定的選擇性阻斷去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺的攝取，如對去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)比對多巴胺轉運蛋白(DAT)或5-羥色胺轉運蛋白(SERT)具有更高的選擇性。因此，這些化合物可以選擇性治療各種神經和心理性疾病。
本發(fā)明還提供藥物組合物，該組合物包括藥學上可接受的載體和治療有效量的式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物。另外，本發(fā)明還提供治療患有神經或心理性的哺乳動物下列疾病的方法注意力缺乏-活動過度性疾病、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后緊張性疾病、核上癱瘓、進食障礙、強迫觀念與行為、痛覺喪失、戒煙、疼痛發(fā)作、帕金森病和恐怖癥，所述方法包括給予所述動物前述的藥用組合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和芐基，其中每一個相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR8和-NR8R9；R2選自H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和C1-C6鹵代烷基；R3選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基相互獨立，任選被1-3個獨立選自OR8和NR8R9的取代基取代；R4、R5和R6相互獨立，選自H、鹵素、OR10、-NO2、NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、＝O、-CN、-OR8、-NR8R9和苯基，且其中苯基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基任選取代鹵素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR8和-NR8R9；或者R5和R6為-O-C(R11)2-O-；R7選自H、鹵素和OR10；R8和R9獨立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷氧基烷基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R12、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基任選取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基，或者R8和R9與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R10選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R12、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基；R11獨立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)，前提是R8和R9或者R10和R11中僅有一個與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R12選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和苯基；X選自O、NR13和S，前提是當化合物為式(IA)化合物時，X不為NR13；所述含有X的環(huán)選自呋喃、吡咯、噻吩、二氫呋喃、二氫吡咯和二氫噻吩；n為0、1或2；且R13選自H、C1-C6烷基、芐基和苯基，其中C1-C6烷基、芐基和苯基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基。
“烷基”指具有一定碳原子數(shù)的飽和烴鏈，包括支鏈和直鏈飽和烴鏈?！版溝┗敝妇哂兄辨溁蛑ф湗嬓颓揖哂幸粋€或多個不飽和的碳-碳鍵的烴鏈，所述碳-碳鍵可以位于該烴鏈的任何穩(wěn)定的位置，如乙烯基和丙烯基等?！叭不敝妇哂兄辨溁蛑ф湗嬓颓揖哂幸粋€或多個碳-碳三鍵的烴鏈，所述碳-碳三鍵可以位于該烴鏈的任何穩(wěn)定的位置，如乙炔基和丙炔基等。“烷氧基”指通過氧連接的具有一定數(shù)目的碳原子的烷基。“環(huán)烷基”指飽和環(huán)基團，包括一、二或多環(huán)環(huán)系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基等?！胞u代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”指具有一定碳原子數(shù)并被一個或多個鹵素取代的支鏈和直鏈烷基?！胞u代烷氧基”指被至少一個鹵原子取代的烷氧基。
“取代的”或“取代”原子指在指定的原子上的一個或多個氫被選自指定基團的取代基取代，前提是不超過所指定的原子的常價?！拔慈〈摹痹觿t具有滿足其化合價所需的氫原子數(shù)。當取代基為酮基(即C＝O)時，那么該原子上有2個氫被取代。只有在取代基和/或可變基團的組合能夠得到穩(wěn)定的化合物的情況下，此類組合才是可行的?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結構”是指該化合物具有足夠的穩(wěn)定性以能夠承受由反應混合物中分離有用的純化產物并配制為有效治療藥物的過程。
本發(fā)明的一個實施方案為這樣的化合物，即其中R1為C1-C6烷基；R2為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基；R3相互獨立，選自H、鹵素、C1-C6烷基或被1-3個OR8或NR8R9取代的C1-C6烷基；R4、R5和R6相互獨立為H，或選自鹵素、-OR10、-NR10R11、-NR10C(O)R11、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基，且其中C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基中的每一個相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR8、-NR8R9和任選被選自下列的取代基取代1-3次的苯基鹵素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR8或-NR8R9；或者R5和R6可以為-O-C(R11)2-O-；且R7-R13、n和X與上文中定義相同。
在這些實施方案中，對化合物的任何一個位置上的具體取代基的選擇并不影響該化合物的另一個位置上的取代基的選擇，也就是說，本文中的化合物在任何所述位置上可以具有任何所述取代基。例如，如前所述，R1優(yōu)選為如C1-C6烷基，如果R1選自C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，那么R2并不受此限制，而是仍然可以選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基和C1-C6鹵代烷基。更恰當?shù)刂v，如果R1選自C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基，那么R2仍然可以選自H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；C3、C4、C5或C6環(huán)烷基；和C1、C2、C3、C4、C5或C6鹵代烷基。同樣，如果R2選自H、C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基；C3、C4、C5或C6環(huán)烷基；和C1、C2、C3、C4、C5或C6鹵代烷基，那么R3的選擇也不受此限制，而是仍然可以選自它的取代基中的任何一種。
在另一個實施方案中，R1為甲基、乙基、丙基或異丙基；R2為H或C1-C6烷基，且R3為H、鹵素或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選被1-3個OR8任選取代；R4、R5和R6分別獨立選自H、鹵素、-OR10、-S(O)nR11、-NR10R11、-C(O)R11和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任選如前所述被取代；且R7-R13和X如前所述。在另一個實施方案中，R1為甲基，R2和R3為H，R4、R5和R6分別獨立選自H、F、Cl、-OH、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，R7為H、F、-OH或-OCH3，且R8-R13和X與前述相同。
在一個實施方案中，本發(fā)明包括例如(但不限于)下面表I-VIA中給出的化合物。換句話說，此類化合物包括具有下式的化合物(表1-1B)。 其中所述含氧環(huán)為飽和的或不飽和的，R4為H、Cl或F，R5為H、F或Me，且R6為H或F。
在另一個實施方案中，本發(fā)明包括具有下式的化合物(見表2-2B) 其中X為O，S或N，所述含X環(huán)為飽和的或不飽和的，R3為H、Me、Et或MeOH，R4和R6分別為H、F或Cl，R5為H、F、Cl或OMe，且如果R13存在的話，則為C1-C6烷基。在另一個實施方案中，化合物還包括具有下式的化合物(見表3-3A) 其中X為O或N，所述含X環(huán)為飽和的或不飽和的，R4、R5和R6分別為H，且如果R13存在的話，則為H或C1-C6烷基。
在再一個實施方案中，本發(fā)明包括具有下式的化合物(參見表4-4B) 其中X為O或N，所述含X環(huán)為飽和的或不飽和的，R4為H，R5為H、Cl、F或Bn，R6為H、Cl或F，且R13為H或C1-C6烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括具有下式的化合物(參見表5) 其中X為O或S，所述含X環(huán)為飽和的或不飽和的，R4為H，R5為H、Cl、F或OMe，R6為H、Cl或F，且R13為C1-C6烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括具有下式的化合物(參見表6-6A)
其中X為O，所述含X環(huán)為飽和的或不飽和的，R4為H，R5為H或F，R6為H或F。
本發(fā)明化合物的各種立體異構體形式也包括在本發(fā)明中。也就是說，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心或平面，而所有這些手性(對映體和非對映體)和外消旋物形式均包括在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物中可能也存在烯烴、C＝N雙鍵等的多種幾何異構體形式，所有此類穩(wěn)定的異構體均包括在本發(fā)明中?？梢酝ㄟ^對外消旋物進行手性層析或化學拆分來分離外消旋物形式或旋光純形式的化合物。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物的藥學上可接受的鹽。在本文中，“藥學上可接受的”是指這樣的一些化合物、物質、組合物和/或劑型，即根據正確的醫(yī)學判斷，所有上述物質適合于與人類和動物組織相接觸而不產生過度的毒性、刺激、過敏反應、其他的問題或并發(fā)癥并具有合理的利益-風險比。“藥學上可接受的鹽”是指在此公開的化合物的衍生物，這些衍生物是通過采用酸或堿將母體化合物制備為酸或堿鹽得到的。藥學上可接受的鹽的示例包括(但不限于)堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機堿鹽等。藥學上可接受的鹽包括母體化合物與如非毒性無機酸或有機酸形成的常規(guī)的非毒性鹽或季銨鹽。此類常規(guī)非毒性鹽包括下列各種鹽衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；衍生自有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸(glycolicacid)、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等的鹽。
本發(fā)明還提供本發(fā)明化合物的前體藥物。此類“前體藥物”為包括本發(fā)明的化合物以及與所述母體化合物共價相連的部分的化合物，其中所述母體化合物部分可能對患者具有毒性，而通過給予前體藥物則阻止此類毒性的發(fā)生。但是，此類前體藥物在患者體內也能夠裂解以釋放母體化合物，同時對其治療作用不產生影響。前體藥物包括其中化合物的羥基、胺或硫氫基與任何基團結合的化合物，而當給予哺乳動物患者所述化合物時，這些化合物能夠裂解分別形成游離的羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實例包括(但不限于)式I-III化合物的醇官能團以及胺官能團的乙酸酯(鹽)、甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物。
本發(fā)明還提供放射標記的化合物，即原子中的一個或多個被該原子的放射性同位素所取代(如C被14C或11C所取代，H被3H或18F所取代)。此類化合物具有多種用途，如在測定潛在藥物與神經遞質蛋白結合的能力時用作標準品和試劑，或者用于與體內或體外生物受體結合的本發(fā)明的化合物的呈像。
本發(fā)明提供含有在此描述的化合物的組合物，具體而言，包括含有治療有效量的所述化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物?！爸委熡行Я俊笔侵缚梢愿纳?、減輕、抑制或防止所治療的患者的具體疾病所需的化合物的任何量。此種量一般會隨多種因素產生變化，這是本領域普通技術人員根據本文的說明能夠決定和解釋的。這些因素包括(但不限于)具體的患者及其年齡、體重、身高、總體身體狀況和病史；所使用的具體化合物以及配制制劑所使用的載體和選定的給藥途徑；還包括所治療的疾病的性質和嚴重程度。治療有效量包括最佳劑量和亞最佳劑量，這可以由本領域普通技術人員已知的各種方式測定，如通過給予患有具體疾病的動物各種劑量的特定藥物、然后檢測該動物獲得的相對治療作用來測定。所述量通常約為0.001mg/kg體重患者-1000mg/kg體重患者，更通常分別約為0.1mg/kg體重患者-200mg/kg體重患者。該量可以由進行治療的本領域普通技術人員根據給藥方案給予。
“藥學上可接受的載體”為本領域通常接受的用于給予人類治療化合物的媒介物。此類載體通常由本領域普通技術人員根據多種因素決定的。這些因素包括(但不限于)所配制的活性物質的類型和性質；含有該物質的給藥對象；組合物的給藥途徑以及所治療的疾病。藥學上可接受的載體包括水性和非水性液體以及各種固體和半固體形式的劑型。除活性組分外，此類載體還包括各種不同的組分和添加劑，如在制劑中基于各種因素(如使所述活性物質穩(wěn)定以及本領域普通技術人員公知的其他因素)而加入的其他組分。關于適合的藥學上可接受的載體的說明以及在選擇它們時應該考慮的因素可參見各種人們容易獲得的文獻，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，在此引入該文獻的內容作參考。
例如，可以以各種水性媒介物來胃腸外給予本發(fā)明的化合物，如葡萄糖和鹽水溶液；二醇溶液也是有用的載體。用于胃腸外給藥的溶液最好含有活性組分的水可溶性鹽、適合的穩(wěn)定劑，并且在需要時，可加入緩沖劑?？寡鮿?如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，這些物質可以單獨使用也可以組合使用)是適合的穩(wěn)定劑。也可以使用檸檬酸及其鹽和EDTA。此外，胃腸外溶液可以含有防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，以及氯丁醇。
或者，以固體劑型如膠囊劑、片劑和散劑，或者以液體劑型如酏劑、糖漿劑和/或懸浮劑來給予本發(fā)明的化合物?？梢圆捎煤谢钚越M分和適合的載體的明膠膠囊劑，所述適合的載體包括(但不限于)乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物?？梢圆捎妙愃频南♂寗┲苽鋲褐破瑒Ｆ瑒┖湍z囊劑均可以制備為緩釋產物，以此可以使藥物在一段時間內連續(xù)釋放?？梢詫褐破瑒┌且禄虬ひ?，從而可以掩蓋不良味道、保護活性組分免受環(huán)境影響或者使片劑在胃腸道選擇性崩解。
相對于目前使用的用于治療類似疾病的其他化合物而言，本發(fā)明的化合物具有特別有利的治療指數(shù)。盡管不希望受任何理論的限制，但是據認為，本發(fā)明的化合物至少在部分上是由于它們對去甲腎上腺素轉運蛋白(NET)比對其他的神經遞質轉運蛋白更具有選擇性所致。結合的親和力可以通過本領域普通技術人員公知的多種方式測定，包括(但不限于)在下面的實施例部分描述的那些方式。
簡言之，例如，將自細胞如HEK293細胞(表達轉運蛋白)中提取的含有蛋白的提取物與所述蛋白的放射標記的配體一起孵育。在其他蛋白配體如本發(fā)明的化合物的存在下，上述放射配體與上述蛋白的結合是可逆的，該種可逆性(將在下面描述)為人們提供了一種測定化合物與蛋白結合的親和力(Ki)的方法。如果一種化合物具有較高的Ki值，那么則表明與具有較低的Ki值的化合物相比，該化合物與蛋白結合的親和力較?。环粗?，較低的Ki值則表示具有較大的結合親和力。
因此，化合物對蛋白的Ki越低，表示該化合物對蛋白的選擇性越強，化合物對蛋白的Ki越高，表示該化合物對蛋白的選擇性越弱，表明化合物對蛋白的選擇性差異。所以，化合物對蛋白A與對蛋白B的Ki值的比值越大，表示化合物對蛋白B的選擇性比對蛋白A的選擇性越強(對該化合物而言，對蛋白A的Ki值較高，對蛋白B的Ki值較低)。由于本發(fā)明的化合物對于去甲腎上腺素轉運蛋白具有強的選擇性(這可以由它們與NET結合的Ki值與它們與其他轉運蛋白(如多巴胺轉運蛋白即DAT和5-羥色胺轉運蛋白即SERT)結合的Ki值的比值看出)，因此，在治療劑量內它們幾乎無副作用，總的來說，本發(fā)明的化合物的DAT/NET的Ki比值約≥2∶1；本發(fā)明的化合物的SERT/NET的Ki比值約≥5∶1。
此外，還通過測定化合物阻止丁苯喹嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的能力來評價它們體內對NE和DA轉運蛋白的活性(參見，例如G.Stille，Arzn.Forsch.1964，14，534-537；在此引入該文獻的內容作參考)。給予小鼠隨機和編號劑量的受試化合物，然后給予一定劑量的丁苯喹嗪。接著在給予藥物后特定的時間間隔內，檢測藥物對丁苯喹嗪誘導的動物探索活動喪失和下垂的拮抗作用。如，可以通過將動物置于圓圈中心、然后測定該動物活動至圓圈邊界所需的時間來評價探索活動，通常來講，動物至圓圈邊界所需的時間越長表示其探索活動的喪失越嚴重。此外，如果動物的眼簾閉合至少50％，那么則認為該動物具有下垂現(xiàn)象。在對照組(即溶媒處理組)，95％以上的小鼠探索活動喪失并具有下垂現(xiàn)象；以不能對丁苯喹嗪的攻擊劑量產生響應的小鼠百分比來計算化合物的活性，治療越有效的化合物越能更有效減少探索行為的降低和下垂的發(fā)生。
因此，通過給予患者一定劑量的本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療該患者的各種神經和精神性疾病。所述疾病包括(但不限于)注意力缺乏-活動過度性疾病、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后緊張性疾病、核上癱瘓、進食障礙、強迫觀念與行為、痛覺喪失、戒煙、疼痛發(fā)作、帕金森病和恐怖癥。本發(fā)明的化合物特別可用于治療各種疾病，這至少在部分上是由于它們與某些神經化學物質的轉運蛋白選擇性結合、并且其親和力大于與其他的神經化學物質的親和力所致。
合成可采用下面描述的方法以及有機化學合成領域已知的各種方法或者本領域技術人員可以理解的上述方法的變通方法來合成本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括(但不限于)下面所述的方法。
可以通過下面一般流程(流程1-4)所述的方法，制備本發(fā)明的式I-IIIB的新的四氫異喹啉類再攝取抑制劑。流程1中的式(V)的R1-取代的N-芐基胺類化合物可獲自商業(yè)，或者可通過簡單的還原胺化得到。因此，可以在低級烷基醇溶劑(優(yōu)選甲醇或乙醇)中、在室溫或室溫以下，用H2N-R1處理含有羰基的式(IV)化合物。產生的亞胺更通常用堿土金屬硼氫化物(優(yōu)選硼氫化鈉)還原，從而得到所需的胺中間體，所述還原反應適合在室溫或室溫以下進行。
用式(VII)的親電子中間體處理式(V)的芐基胺中間體，得到式(VIII)的烷基化產物。該烷基化反應可以在有機合成領域技術人員熟悉的各種條件下進行。通常采用的溶劑包括乙腈、甲苯、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷，低級烷基醇包括乙醇。該反應可以在0℃-采用的溶劑的沸點之間的溫度范圍內進行。反應進展情況可以通過標準的色譜和光譜法監(jiān)測。該烷基化反應任選在加入非親核有機堿的條件下進行，所述非親核有機堿例如(但不限于)吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺，反應一般在1小時至數(shù)日內即可完成。
上述式(VII)的親電子中間體可便利地購自商業(yè)，或者通過用普通的溴化劑處理任選取代的式(VI)的乙酰苯制備可以容易地獲得所需的式(VII)的溴代乙酰苯，所述溴化劑如(但不限于)溴、NBS或四丁基三溴化銨。這些反應適合在乙酸或二氯甲烷中進行，并采用甲醇作為上述三溴化物的助溶劑，反應溫度為室溫或室溫以下。該方法的另一種實施方案包括采用式(VII)的氯代乙酰苯化合物。
同樣，式(VI)的乙酰苯化合物也可以獲自商業(yè)，或者通過各種公知的方法方便地獲得，包括用兩個化學計算當量的甲基鋰處理相應的苯甲酸中間體(參見，例如Jorgenson，M.J.(Organic Reactions，1970，18，pg.1))?；蛘?，用烷基-格利雅(如MeMgBr)或烷基-鋰(如MeLi)親核試劑處理相應的苯甲醛、隨后按常規(guī)方法氧化為酮(參見，例如Larock，R.C.(Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，1989，p.604))。
式(VIII)化合物還原為式(IX)的芐基醇的反應可以采用多種還原劑進行，包括，例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼烷、二異丁基氫化鋁和氫化鋰鋁。該還原反應可以在室溫或高溫-采用的溶劑的回流溫度下進行1小時至3天。如果采用硼烷，那么可以采用配合物，如(但不限于)硼烷-甲基硫配合物、硼烷-哌啶配合物或硼烷-四氫呋喃配合物。本領域技術人員可以理解所需的各種還原劑的最佳組合和反應條件，或者參考Larock，R.C.(見上述)的描述。
通過用強酸進行短暫處理，可以使式(IX)化合物環(huán)化為其中R7＝H的本發(fā)明的式(Ib)的四氫異喹啉化合物。適當?shù)乃岚?但不限于)濃硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。這些反應可以以純品形式進行，或者任選在助溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷存在下進行。環(huán)化反應可以在0℃至所采用的溶劑的回流溫度下進行。雜環(huán)化學領域的技術人員可以容易地理解這些反應條件，并可參考Mondeshka等的教導(IlFarmaco，1994，49，475-480)或Venkov等的教導(Synthesis，1990，253-255)。環(huán)化反應也可以通過采用強路易斯酸如通常在鹵化溶劑(如二氯甲烷)中采用三氯化鋁處理式(IX)化合物。本領域技術人員熟悉Kaiser等(J.Med.Chem.，1984，27，28-35)和Wyrick等(J.Med.Chem.，1981，24，1013-1015)的教導。
通過采用本領域技術人員熟知的手性鹽進行結晶可以獲得對映體純(R)和(S)形式的式(I-III)化合物，或者，采用可獲自商業(yè)的手性柱通過手性HPLC分離獲得對映體純(R)和(S)形式的式(I-III)化合物。
根據Kihara等(Tetrahedron，1992，48，67-78)和Blomberg等(Synthesis，1977，p.18-30)的教導，可以制備流程1、3和4中的R7＝OH的本發(fā)明的式(I-III)化合物。因此，在經歷環(huán)化反應的芳環(huán)上具有正碘化物的式(VIII)的酮化合物可以用強堿如(但不限于)低級烷基(C1-6)鋰堿(優(yōu)選t-BuLi或n-BuLi)處理，進行鹵素-金屬交換、隨后進行分子內Barbier環(huán)化，從而得到其中R7＝OH式(I-III)化合物。需要惰性溶劑如二烷基醚(優(yōu)選乙醚)、環(huán)醚(優(yōu)選四氫呋喃或1，4-二氧雜環(huán)己烷)等，并且反應溫度應保持低溫(-78℃至-25℃)以避免產生副產物?；蛘撸u素-金屬交換反應在零價鎳的存在下進行，在該種情況下，采用N，N-二烷基甲酰胺(優(yōu)選二甲基甲酰胺)作為溶劑比較理想。上述環(huán)化反應在X＝Br時進行最好以避免過度還原或分子間反應。另外，其中R7＝OH的式(I-III)化合物可以容易地烷基化(如上所述)，由此得到其中R7＝OR10的式(I-III)的化合物。最后，用鹵化劑、特別是氟化劑處理其中R7＝OH的式(I-III)化合物，可以容易地得到其中R7＝F的式(I-III)化合物，所述氟化劑如(但不限于)二乙氨基三氟化硫(DAST)。另外還可參見Hudlicky(Organic Reactions，1985，35，p.513-637)的綜述。
至于式(IV)的前體化合物，如那么不能得自商業(yè)的試劑，則可以由其他的商業(yè)可獲得的化合物或者本領域存在的已知的化合物通過各種合成途徑合成獲得，這些途徑對于有機合成領域的技術人員而言是顯而易見的。盡管不希望受此限制，但是，在流程2中示例了一個代表性的合成方法，其中使式(X)的烯丙基醇化合物經歷臭氧解反應、接著采用試劑如(但不限于)二甲硫進行還原處理，得到內半縮醛，然后在寬范圍的反應條件下，用溫和的酸處理，得到式(XI)苯并呋喃化合物。對于本領域技術人員而言，酯與醛的官能團互變方法是顯而易見的，該互變反應得到式(IV)的目標產物。
此外，可以以完全類似于前述流程1中制備式(IX)的預環(huán)化的氨基醇的方法來合成流程3中式(XII)和流程4中式(XIII-XIV)預環(huán)化的氨基醇。同樣，還如上所述，也可以使流程3中式(XII)和流程4中式(XIII-XIV)預環(huán)化的氨基醇環(huán)化，得到流程3中式(Ia)和流程4中式(IIa、IIb、IIIa和IIIb)的目標四氫異喹啉化合物。本領域技術人員可以容易地理解，使式(XIII-XIV)化合物進行環(huán)化，可以得到區(qū)域異構的(regiomeric)四氫異喹啉。
在本發(fā)明的另外的實施方案中，將式(I-III)的不飽和的呋喃、吲哚和噻吩四氫異喹啉化合物部分還原為相應的式(I-III)的二氫呋喃、二氫吲哚和二氫噻吩四氫異喹啉化合物。還原反應可以在氫存在下、在環(huán)境壓力或高壓下、在寬范圍的溶劑中進行，所述溶劑如(但不限于)甲醇、乙醇和乙酸乙酯。所述反應最好在金屬催化劑如(但不限于)鈀、鉑或銠存在下進行。氫化反應的最佳條件是本領域技術人員可以容易地理解的；或者，可以參考Larock，R.C.在(ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，New York，1989，p.6)中的描述。
當上述雜環(huán)的部分還原由于同時伴隨側鏈芳基取代基(如Cl)氫解而不可能發(fā)生時(其中R7＝H的式Ib化合物)，需要在合成的早期還原(流程1，中間體(V))雜環(huán)部分(即苯并呋喃、吲哚或噻吩)，然后根據與流程1中所述相同的方法引入側鏈芳基(VII)。
在此引入上述引述的公開物的內容作參考。
流程1
流程2 流程3
流程4
通過參考下面的實施例部分，可以更好地理解本發(fā)明。但是，本領域技術人員可以理解，這些實施例僅用于對所附的權利要求中定義的本發(fā)明進行說明。
實施例根據前述合成流程中所述的方法，制備下面表I-VIA中列出的化合物(實施例1-131)，這些化合物的熔點在表中給出，如果化合物為油狀或固體狀，那么指化合物本身，如果化合物為固體，那么指其鹽形式。

表I

表IB-對映體純的化合物(基于表I中的通用結構)


表II



表IIA(與表II中所示具有相同的通用結構)

表IIB-對映體純的化合物(基于表II中的通用結構，但是為(R)-或(S)-絕對構型)

混雜的-對映體A表示從手性反相HPLC柱(采用的商業(yè)獲得的柱)上洗脫的第一種立體異構體；對映體B表示第二種洗脫的化合物。

表III

表IIIA(與表III所示具有相同的通用結構)


表IV

表IVA(與表IV所示具有相同的通用結構)

表IVB-對映體純的化合物(基于表IV的通用結構)


表V


表VI

表VIA(與表VI所示具有相同的通用結構)

實施例5步驟A于氮氣氛下，將苯并呋喃-7-甲醛(4.44g，30.4mmol)、甲胺水溶液(5.5mL，63mmol)和MeOH(35mL)在25ml燒瓶中混和。在快速攪拌下，將混合物冷卻至0℃，分份用5分鐘加入硼氫化鈉(0.61g，16mmol)。在攪拌下將混合物溫熱至室溫過夜。用水(50ml)稀釋混合物，攪拌15分鐘，用二氯甲烷萃取三次。用2N HCl將合并的有機萃取物洗滌三次，用固體氫氧化鉀、水和濃氫氧化銨將酸性萃取物調至堿性。用二氯甲烷萃取堿性混合物3次。合并萃取物，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到為黃色油狀物的甲基胺產物(3.51g，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝2.3Hz，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.22-7.29(m，2H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.10(s，2H)，2.51(s，3H).
步驟B在氮氣氛下，將得自步驟A的甲基胺產物(3.50g，21.7mmol)和4’-氯苯甲酰甲基溴(6.2g，23mmol)溶于在250ml燒瓶中的二氯甲烷(45mL)中?？焖贁嚢杌旌衔?，加入三乙胺(3.0mL，22mmol)，繼續(xù)攪拌該混合物過夜。用水稀釋化合物，分離各層，用二氯甲烷萃取水層兩次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為黃色油狀物的氨基酮(4.28g，63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94-7.96(m，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.47-7.56(m，2H)，7.18-7.35(m，3H)，6.77(d，J＝2.3Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.79(s，2H)，2.42(s，3H).
步驟C在氮氣氛下，將得自步驟B的氨基酮(4.28g，l3.6mmol)溶于MeOH(30mL)中。將混合物冷卻至0℃，逐份加入硼氫化鈉(1.07g，28.2mmol)，在溫熱至室溫的同時將該混合物攪拌5小時。用水稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為黃色油狀物的氨基醇(3.14g，73％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61-7.69(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.18-7.29(m，5H)，6.78-6.83(m，1H)，4.75-4.81(m，1H)，4.35(br s，1H)，4.06(d，J＝13.2Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，2.55-2.66(m，1H)，2.34(s，3H).
步驟D在氮氣氛下，將得自步驟C的氨基醇(580mg，1.83mmol)溶于配有冷凝器的在100-mL燒瓶中的二氯甲烷(18mL)中。在攪拌下，將混合物冷卻至0℃，滴加MeSO3H(6.0mL，92mmol)。使混合物溫熱至室溫，然后加熱至回流過夜。再將混合物冷卻至室溫，緩慢加入2N NaOH和水使混合物呈堿性。用二氯甲烷萃取混合物三次，經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，用含有1％三乙胺的5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為淡黃色油狀物的實施例5的化合物(304mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.22(m，3H)，7.07-7.11(m，1H)，6.72-6.77(m，2H)，4.34(t，J＝6.2Hz，1H)，4.03(d，J＝15.5Hz，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，3.01-3.08，m，1H)，2.66(dd，J＝7.8，11.5Hz，1H)，2.50(s，3H)；CIMSm/z＝298[C18H16ClNO+H]+；C18H16ClNO-0.25 H2O的計算值C，71.52；H，5.50；N，4.63.實測值C，71.53；H，5.34；N，4.42.。也回收原料(115mg，20％)。
實施例6步驟A將實施例5，步驟A制備的胺(1.24g，7.69mmol)溶于在Parr反應器中的無水EtOH(8mL)中，加入10％Pd/C(0.61g，50％重量)，于30psi下將混合物氫化過夜。通過硅藻土過濾淤漿，用甲醇將濾墊洗滌兩次。真空濃縮濾液，得到為黃色油狀物的二氫苯并呋喃76(1.27g，定量)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.13(m，2H)，6.81(t，J＝7.4Hz，1H)，4.58(t，J＝8.7Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.18-3.27(m，3H)，2.45(s，3H).
步驟B在氮氣氛下，將上述二氫苯并呋喃胺(1.27g，7.69mmol，在步驟A中制備)、3’-氯苯甲酰甲基溴71(1.9g，8.0mmol)和二氯甲烷(15mL)在100-mL燒瓶中混和?？焖贁嚢杌旌衔?，同時加入三乙胺(1.1mL，7.9mmol)。攪拌2小時后，用水和二氯甲烷稀釋混合物，分離各層。用二氯甲烷萃取水層兩次，經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為黃色油狀物的氨基酮(1.75g，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(t，J＝1.7Hz，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.50(dt，J＝1.4，8.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，15.6Hz，2H)，6.82(t，J＝7.4Hz，1H)，4.51(t，J＝8.7Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.69(s，2H)，3.20(t，J＝8.7Hz，2H)，2.37(s，3H)；CI MS m/z＝316[C18H18ClNO2+H]+.
步驟C在氮氣氛下，將步驟B中制備的氨基酮(1.75g，5.54mmol)溶于在100-mL燒瓶中的MeOH(12mL)中。將混合物冷卻至0℃，一次性加入硼氫化鈉(440mg，11.6mmol)。使混合物溫熱至室溫，同時攪拌過夜。用水稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空干燥得到為黃色油狀物的氨基醇(1.76g，99％)，放置后固化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.23-7.36(m，3H)，7.13-7.16(m，1H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.81(t，J＝7.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.1，9.8Hz，1H)，4.60(t，J＝9.0Hz，2H)，3.75(d，J＝12.9Hz，1H)，3.50(d，J＝12.9Hz，1H)，3.23(t，J＝8.7Hz，2H)，2.49-2.62(m，2H)，2.30(s，3H).
步驟D在氮氣氛下，將步驟C中制備的氨基醇(814mg，2.56mmol)溶于在配有冷凝器的100ml燒瓶中的二氯甲烷(25mL)中。將混合物冷卻至0℃，同時快速攪拌，滴加MeSO3H(8.4mL，129mmol)。使混合物溫熱至室溫，然后加熱至回流48小時。將混合物冷卻至室溫，然后緩慢加入2N NaOH驟冷。分離各層，用二氯甲烷萃取水層三次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，用1.5％MeOH/二氯甲烷洗脫，得到實施例6的化合物(603mg，75％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.22(m，3H)，7.06-7.11(m，1H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57-4.64(m，2H)，4.19(t，J＝6.2Hz，1H)，3.69(d，J＝15.4Hz，1H)，3.50(d，J＝15.3Hz，1H)，3.18(t，J＝8.8Hz，2H)，2.91-2.98(m，1H)，2.56(dd，J＝8.0，11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)；API MS m/z＝300[C18H18ClNO+H]+；計算值C18H18ClNO-0.6 H2OC，69.60；H，6.23；N，4.51.實測值C，69.53；H，5.88；N，4.38.
實施例12步驟A將烯丙基醇X(2.0g，10.5mmol)溶于甲醇(90ml)中，冷卻至-78℃并進行臭氧解至無原料殘留(約30分鐘)。快速加入二甲硫(4ml)，使得到的混合物溫熱至室溫過夜。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶于乙醚中，然后用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機部分經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑，得到所需的內半縮醛，1.18g(58％)，為粘的黃色油狀物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56-7.59(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，6.12(dd，1H，J＝2.2，6.5Hz)，3.90(s，3H)，3.40-3.60(m，2H).
步驟B于室溫下，將得自步驟A的產物(8.0g，41.0mmol)在H3PO4(85％，50ml)中攪拌30分鐘。用水稀釋產生渾濁混合物，用乙醚萃取四次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。粗品物質經硅膠快速層析純化，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到苯并呋喃甲基酯3.87g(53％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，1H，J＝7.1Hz)，7.68-7.74(m，2H)，7.32-7.38(m，2H)，3.99(m，3H)；CI MS m/z＝177[C10H8O3+H]+.
步驟C將得自步驟B的產物(4.67g，27.0mmol)溶于無水四氫呋喃(60ml)中，然后于0℃、氮氣氛下，將其滴加至攪拌的氫化鋰鋁(2.5g，65.0mmol)在無水四氫呋喃(50ml)中的懸浮液中。攪拌灰色的淤漿，用兩小時使其溫熱至室溫。將混合物再次冷卻至0℃，然后用乙酸乙酯驟冷至停止產生氣泡，加入飽和的硫酸鈉水溶液至灰色消失。加入無水硫酸鈉去除水，過濾溶液，真空去除溶劑。將殘留物置于減壓環(huán)境下7小時，得到為黃色油狀物的所需醇4.6g(100％)，通常不經進一步純化即可使用。部分粗品產物經硅膠快速層析純化，用10∶1、隨后用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到為白色固體的純品醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H，J＝2.3Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16(d，1H，J＝7.4Hz)，6.85-6.86(m，1H)，4.84(s，3H)，2.34(bs，1H).
步驟D于-78℃、氮氣氛下，邊滴加入二甲基亞砜(5.2ml，73.0mmol)邊攪拌草酰氯(2.9ml，33.0mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液。將產生的混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后用20分鐘滴加得自步驟C的化合物(4.5g，30.0mmol)在二氯甲烷(75ml)中的溶液。將混合物在-78℃下再攪拌20分鐘，然后快速加入三乙胺(21.0ml，150mmol)，于氮氣下使混合物溫熱至室溫并攪拌過夜。用二氯甲烷和水稀釋混合物。去除二氯甲烷層，用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑。殘留物經硅膠快速層析純化，用5∶1、隨后用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到為黃色油狀物的所需的苯并呋喃醛3.1g(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.19(s，1H)，7.79(d，1H，J＝2.1Hz)，7.73(t，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)，7.43(t，1H，J＝7.8Hz).
步驟E將得自步驟D的產物(2.91g，20mmol)在甲醇(30ml)中的溶液滴加至40％甲胺(3.4ml，40mmol)在甲醇中的溶液中。于室溫、氮氣氛下，將反應混合物攪拌過夜，然后冷卻至0℃，用兩分鐘分小份加入硼氫化鈉(0.8g，20mmol)。于室溫下將產生的混合物攪拌2.5小時，然后用水驟冷，用2N HCl萃取三次。用6N NaOH將萃取物調至堿性(pH10)，用二氯甲烷萃取產物，經無水硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，得到為淡黃色油狀物的所需的甲基胺2.88g(89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝2.3Hz)，7.42(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25(t，1H，J＝7.7Hz)，7.16-7.19(m，1H)，6.88-6.89(m，1H)，3.98(bs，2H)，2.48(bs，3H).
步驟F于室溫、氮氣氛下，將得自步驟E的產物(2.99g，19.0mmol)、2-溴代乙酰苯(3.7g，19.0mmol)和三乙胺(2.7ml，19.6mmol)在二氯甲烷(40ml)中攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋混合物，用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。過濾并真空濃縮，得到為黃-橙色油狀物的烷基化產物5.3g(99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89-7.93(m，2H)，7.38-7.61(m，4H)，7.17-7.27(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.9Hz)，3.90 (s，2H)，3.83(s，2H)，2.39(s，3H).
步驟G于0℃，向得自步驟F的產物(5.3g，18.8mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入硼氫化鈉(1.4g，37.6mmol)。于室溫下攪拌1.5小時后，用水驟冷反應物，用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠快速層析純化，用10∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯緩慢梯度洗脫，得到氨基醇，3.22g(61％)，為粘的黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.2Hz)，7.23-7.34(m，6H)，7.16(d，1H，J＝7.3Hz)，6.93-6.94(m，1H)，4.74-4.78(m，1H)，3.91-4.00(m，2H)，3.75(d，1H，J＝12.9Hz)，2.54-2.68(m，2H)，2.35(s，3H).
步驟H于室溫、氮氣氛下，攪拌得自步驟G的產物(3.2g，11.5mmol)的二氯甲烷溶液，同時用30分鐘滴加甲磺酸(17ml，260.0mmol)。于室溫、氮氣氛下攪拌反應溶液過夜，然后冷卻至0℃，用2N NaOH處理至水層的pH為12，然后用水稀釋。去除二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取兩次，用鹽水洗滌合并的有機層，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑。用10％氫氧化銨水溶液堿化反應物質。用二氯甲烷將產生的白色、渾濁的混合物萃取三次，合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾，真空去除溶劑，得到目標環(huán)化的四氫異喹啉2.0g，為淡棕色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝2.3Hz)，7.17-7.33(m，6H)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz)，6.73(d，1H，J＝2.2Hz)，4.33-4.37(m，1H)，3.96(d，1H，J＝15.2Hz)，3.79(d，1H，J＝14.5Hz)，3.04-3.10(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.50(s，3H)。
通過非常快速地加熱至回流使游離堿(2.0g，7.6mmol)和馬來酸(0.88g，7.6mmol)溶于無水乙醇(70ml)中。使溶液冷卻至室溫，在此期間形成灰白色沉淀。真空過濾分離固體，得到所需的馬來酸鹽1.45g(33％，由步驟G的產率)，為灰白色固體。
mp199-204℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H，J＝2.3Hz)，7.33-7.42(m，4H)，7.23-7.26(m，2H)，6.96-6.98(m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，6.22(s，2H)，4.82-4.88(m，1H)，4.64-4.74(m，2H)，3.84-3.90(m，1H)，3.55-3.63(m，1H)，3.13(s，3H)；IR(KBr)3448，2363，1700，1578，1456，1354，1049，869，748，703，652，576cm-1；API MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；計算值C18H17NO-C4H4O4-0.25H2OC，72.11；H，6.05；N，4.67.實測值C，71.89；H，6.01；N，4.59.
實施例13在微高于環(huán)境壓力下，將實施例12，步驟H的游離堿產物(0.029g)在無水乙醇(6ml)中用5％Pd/C(0.030g)氫化3天。過濾去除催化劑，真空去除溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到二氫苯并呋喃游離堿，0.015g(52％)，為無色膠狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.31(m，5H)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.61(t，2H，J＝8.7Hz)，4.18-4.23(m，1H)，3.64(d，1H，J＝15.1Hz)，3.47(d，1H，J＝15.3Hz)，3.08(t，2H，J＝8.5Hz)，2.97-3.03(m，1H)，2.56(dd，1H，J＝8.6，11.5Hz)，2.44(s，3H)。將游離堿(0.012，0.045mmol)和馬來酸(0.005g，0.045mmol)溶于無水乙醇(7ml)中，于氮氣氛下加熱至回流10分鐘。真空去除溶劑，使殘留物從乙醇/乙醚中重結晶，得到所需的馬來酸鹽，0.014g(79％)，為白色固體。
mp168-169℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.31-7.40(m，3H)，7.22-7.25(m，2H)，6.63(s，3H)，6.24(s，3H)，4.63(t，1H，J＝8.7Hz)，4.40-4.51(m，3H)，3.73-3.79(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.12-3.27(m，2H)，3.06(s，3H)；IR(KBr)3448，2923，2364，1578，1484，1355，1258，981，868，702，574cm-1；CI MSm/z＝266[C18H19NO+H]+.
實施例14于氮氣氛下，向采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(1.3g，4.3mmol)的無水乙醚(40mL)攪拌溶液中加入1M醚制HCl(8.7mL，8.7mmol)。過濾產生的固體，用乙醚洗滌，干燥得到為白色固體的產物的鹽酸鹽(1.4g，95％)。
mp240-243℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，7.12(s，1H)，6.99(dd，J＝1.0，2.23Hz，1H)，4.88-4.74(m，3H)，3.90(dd，J＝12.2，6.0Hz，1H)，3.62(s，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3423，2935，2547，1610；CI MS m/z＝300[C18H15F2NO+H]+；計算值C18H15F2NO-HCl-0.20 H2OC，63.70；H，4.87；N，4.13.實測值C，63.50；H，4.72；N，4.06.
實施例15根據實施例13中所示的反應條件，處理采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)牟伙柡桶?320mg，1.07mmol)。對粗品殘留物進行硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離得到為白色固體的游離胺產物(230mg，71％)。
mp86-90℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.92-7.05(m，3H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.56(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(t，J＝8.6Hz，2H)，4.12(t，J＝6.1Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.07(t，J＝8.6Hz，2H)，2.90(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，7.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2940，1609，1517cm-1；CI MS m/z＝302[C18H17F2NO+H]+；計算值C18H17F2NOC，71.75；H，5.69；N，4.65.實測值C，71.50；H，5.61；N，4.59.
實施例16于氮氣氛下，向采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(1.6g，5.4mmol)的無水乙醚(50mL)攪拌溶液中加入1M醚制HCl(10.7mL，10.7mmol)。過濾產生的固體，用乙醚洗滌，從甲醇中重結晶，得到白色固體(950mg，50％)。
mp256-258℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，6.91-6.99(m，5H)，4.75-4.84(m，3H)，3.92(dd，J＝12.5，6.0Hz，1H)，3.62(brs，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3424，2467，1624，1597cm-1；MS(API)m/z＝300[C18H15F2NO+H]+；計算值C18H15F2NO-HCl-0.20 H2OC，63.70；H，4.87；N，4.13.實測值C，63.50；H，4.72；N，4.06.
實施例17根據實施例13中所示的反應條件，處理采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)牟伙柡桶?750mg，2.51mmol)。對粗品殘留物進行硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離得到為白色固體的游離胺產物(444mg，59％)。mp107-109℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.56-6.75(m，5H)，4.61(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(t，J＝5.9Hz，1H)，3.54(d，J＝15.3Hz，1H)，3.49(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(t，J＝8.6Hz，2H)，2.91(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)3077，1626，1597cm-1；CI MS m/z＝302[C18H17F2NO+H]+；計算值C18H17F2NOC，71.75；H，5.69；N，4.65.實測值C，71.41；H，5.75；N，4.42.
實施例20將采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(2.8g，10.0mmol)溶于乙醚(20mL)中。由于部分物質不能溶解，所以將溶液從固體中傾析出來。用1M HCl/Et2O(8.2mL，8.2mmol)處理傾析的溶液。立即形成灰白色沉淀。過濾固體，得到2.0g產物，使其從甲醇/乙醚中重結晶，得到鹽酸鹽(1.4g，56％)mp190-192℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.12(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(d，J＝1.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，5.01-4.85(m，1H)，4.80-4.60(m，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.57(t，J＝12Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3422，2926，2550，1508，1224cm-1；CI MS m/z＝282[C18H16FNO+H]+；計算值C18H16FNO-HCl-0.75 H2OC，65.26；H，5.63；N，4.23.實測值C，65.51；H，5.35；N，4.14.
實施例21根據實施例13所述的反應條件，處理采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)牟伙柡桶?512mg，1.83mmol)。經硅膠層析粗品殘留物，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離得到為淡黃色固體的游離堿產物(200mg，38％)。
mp110-116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.08(m，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.16(t，J＝6.9Hz，1H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(t，J＝8.5Hz，2H)，2.92(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.43(s，3H)；IR(KBr)2874，2784，1599，1505，1217cm-1；CI MS m/z＝284[C18H18FNO+H]+；計算值C18H18FNO2C，76.30；H，6.40；N，4.94.實測值C，75.96；H，6.43；N，4.82.
實施例22于室溫下，用10分鐘向采用實施例12步驟G的方法制備的適當?shù)陌反籍a物(2.5g，7.9mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入甲磺酸(10mL，150mmol)。于氮氣氛下，使反應混合物溫熱至回流過夜。將混合物冷卻至室溫，加入2N NaOH至pH～11，用二氯甲烷萃取產生的溶液三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到油狀產物(1.2g，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.08(d，J＝5.6Hz，1H)，6.80(d，8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝1.4Hz，1H)，4.30(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(d，J＝13.0Hz，1H)，3.85(d，J＝13.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，IR(MeOH)2950，2778，1593，1432cm-1；CI MSm/z＝298[C18Hl6ClNO+H]+；計算值C18H16ClNO-HCl-0.1H2OC，64.34；H，5.16；N，4.17.實測值C，63.98；H，5.07；N，3.91.
實施例23采用實施例25所述的方法制備實施例23的產物。于室溫下，向類似的氨基醇(3.6g，11.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入甲磺酸(18mL，280mmol)。于氮氣氛下，使反應混合物溫熱至室溫過夜。使反應物冷卻至室溫，用2N NaOH調至堿性(pH～11)，用二氯甲烷萃取混合物三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例21的所需產物(1.70g，51％)，為白色粉末。
mp78-80℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(m，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16(t，J＝5.0Hz，1H)，3.57(d，J＝15.3Hz，1H)，3.50(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(t，J＝8.6Hz，2H)，2.94(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.4，7.8Hz，1H)，2.43(s，3H)；IR(CH2C12)2940，2784，1594cm-1；CI MS m/z＝300(C18H18ClNO+H)+；計算值C18H18ClNOC，72.11；H，6.05；N，4.67.實測值C，71.87；H，6.09；N，4.45，同時回收得到1.4g原料。
實施例24將采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(0.5g，3.0mmol)溶于乙醚(10mL)中，用1M鹽酸的乙醚溶液(1.7mL，1.7mmol)處理。立即形成灰白色沉淀，過濾后得到產物(320mg，60％)。
mp230-234℃；1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48-7.32(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝1.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.95-4.67(m，3H)，3.93-3.78(m，1H)，3.58(t，J＝12.2Hz，1H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3422，2926，2589，1490，1089cm-1；CI MS m/z＝298[C18H16ClNO+H]+.
實施例25步驟A于氮氣氛下，向N-甲胺(5.0g，31mmol，在實施例12，步驟E中制備)的乙醇(50mL)溶液中加入10％Pd/C(2.5g)。排空反應燒瓶中的氣體并充入氫氣，然后再排空。將該過程再重復兩次。將反應容器置于氫氣壓力為45psi的Parr振動器上，振動18小時。通過硅藻土墊過濾混合物，用甲醇洗滌硅藻土墊。真空濃縮濾液，得到為黃色油狀物的N-甲基-4-(2，3-二氫苯并呋喃基)胺(4.8g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.50(t，J＝8.6Hz，2H)，3.65(s，2H)，3.07(t，J＝8.6Hz，2H)，2.42(s，3H).
步驟B將得自步驟A的N-甲基-4-(2，3二氫苯并呋喃基)胺(2.2g，13mmol)和三乙胺(1.4mL)的二氯甲烷(25mL)溶液在冰水浴上冷卻。加入4’-氯苯甲酰甲基溴(13.8mmol)，使反應物溫熱至室溫。用水洗滌反應混合物，經硫酸鎂干燥有機層，過濾并濃縮，得到為暗橙色油狀物的所需的氨基酮(3.7g，86％，粗品)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(t，J＝8.8Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.61(s，2H)，3.16(t，J＝8.7Hz，2H)，2.37(s，3H).
步驟C將步驟B中制備的氨基酮(3.7g，12mmol)溶于甲醇(40mL)中，并在冰水浴上冷卻。逐份加入硼氫化鈉(0.44g，12mmol)。將反應物攪拌1小時。濃縮反應混合物至體積減少至原體積的一半。加入水(40mL)，用二氯甲烷萃取三次，經硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并濃縮，得到為淡黃色油狀物的所需的氨基醇(2.5g，67％，粗品)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，4H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.70(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，4.55(t，J＝8.6Hz，2H)，3.65(d，J＝12.9Hz，1H)，3.44(d，J＝12.9Hz，1H)，3.18(t，J＝8.6Hz，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.29(s，3H).
步驟D將得自步驟C的氨基醇(2.4g，7.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中攪拌，用5分鐘加入CH3SO3H(9.8mL)。于室溫下攪拌反應物至經NMR分析檢測不到原料(24h)，然后用2N NaOH水溶液將溶液調至堿性。分離各層，用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機萃取物，用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到棕色固體，經硅膠層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例23的所需產物(1.13g，50％)。
mp148-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.60(t，J＝8.7Hz，2H)，4.16(t，J＝6.5Hz，1H)，3.59(d，J＝15.2Hz，1H)，3.47(d，J＝15.2Hz，1H)，3.07(t，J＝9.0Hz，2H)，2.93(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.53(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2944，2788，1480，1253，823cm-1；CI MS m/z＝300[C18H18ClNO+H]+；計算值C18H18ClNOC，72.11；H，6.05；N，4.67.實測值C，72.03；H，6.17；N，4.56.
實施例30用1M HCl/Et2O(1.5mL，1.5mmol)處理采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(450mg，1.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的溶液。約30分鐘后形成灰白色沉淀。于室溫下，攪拌溶液1小時，真空濃縮。于50℃，將殘留物溶于甲醇(10mL)中，冷卻至室溫，加入Et2O(20mL)進行結晶。放置溶液使其結晶過夜。重復該步驟數(shù)次，得到為灰白色粉末的鹽酸鹽(106mg，30％)mp279-284℃。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91-7.90(m，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，4.85-4.73(m，3H)，3.92(dd，J＝12.1，6.1Hz，1H)，3.70-3.60(m，1H)，3.15(s，3H).IR(KBr)3424，2933，2466，1606，1590，1443，1137，860cm-1；CI MS m/z＝316[C18H15ClFNO+H]+；計算值C18H15ClFNO-HCl-0.25H2OC，60.60；H，4.66；N，3.93.實測值C，60.30；H，4.79；N，3.66.
實施例32將采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)陌樊a物(0.88g，3.0mmol)溶于乙醚(25mL)中，用1M鹽酸的乙醚溶液(3.4mL，3.4mmol)處理。立即形成灰白色沉淀，過濾后得到灰白色固體產物(795mg，80％)。
mp212-214℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝2.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，6.97-6.77(m，4H)，4.65-4.56(m，1H)，3.87-3.75(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65-3.46(m，2H)，3.17(s，3H)；IR(KBr)3424，2930，2547，1513，1030cm-1；CI MSm/z＝294[C19H19NO2+H]+；計算值C19H19NO2-HCl-0.25 H2OC，68.26；H，6.18；N，4.19.實測值C，68.01；H，6.20；N，3.93.
實施例33根據實施例13所述的條件，將采用實施例12步驟H的方法制備的適當?shù)牟伙柡桶?660mg，2.26mmol)進行處理。經硅膠層析純化粗品殘留物，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，分離得到為淡黃色固體的游離胺產物(220mg，33％)。
mp119-121℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，J＝8.4Hz，5H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.59(t，J＝8.7Hz，2H)，4.15(t，J＝6.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.61(d，J＝15.2Hz，1H)，3.43(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(t，J＝8.5Hz，2H)，2.92(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；IR(KBr)2785，2762，1610，1509，1251cm-1；CI MS m/z＝296[C19H21NO2+H]+；計算值C19H21NO2C，77.26；H，7.17；N，4.74.實測值C，76.93；H，7.31；N，4.57.
實施例34于-78℃，氮氣氛下，用n-BuLi(0.91ml，2.5M的己烷溶液，2.3mmol)處理實施例12步驟H的游離堿產物(0.3g，1.14mmol)的無水四氫呋喃溶液。攪拌2小時后，滴加碘甲烷(0.17ml，2.7mmol)。于-78℃，將產生的混合物攪拌2小時，然后使其溫熱至室溫。用水稀釋混合物，用乙醚萃取三次。合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化，采用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液緩慢梯度洗脫，得到甲基取代的苯并呋喃203mg(64％)，為黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15-7.28(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz)，6.28-6.29(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，3.86(d，1H，J＝15.2Hz)，3.70(d，1H，J＝15.2Hz)，3.00-3.05(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H).
將所述游離堿(0.23g，0.73mmol)和馬來酸(0.085g，0.073mmol)溶于無水乙醇(10ml)，于氮氣氛下加熱至回流5分鐘，然后冷卻至室溫。真空濃縮混合物至體積約為2ml，然后加入乙醚，使其結晶。真空過濾分離固體，得到灰白色固體。使固體從乙醇/乙醚中、然后從乙醇中重結晶，得到所需的馬來酸鹽0.043g(15％)，為白色晶體。
mp187-192℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.23-7.40(m，6H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.57(s，1H)，6.21(s，2H)，4.63-4.80(m，3H)，3.83-3.88(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.12(s，3H)，2.48(s，3H)；IR(KBr)3448，2548，1584，1495，1354，1270，1195，1078，936，866，808，704，656，583，510cm-1；CI MS m/z＝278[C19H19NO+H]+；計算值C19H19NO-C4H4O4-0.5H2OC，68.84；H，6.01；N，3.48.實測值C，68.49；H，5.84；N，3.41.
實施例36步驟A于-78℃，氮氣氛下，用n-BuLi(3.3ml，2.5M的己烷溶液，8.2mmol)處理實施例12步驟H的游離堿產物(1.0g，3.91mmol)的無水四氫呋喃溶液。攪拌1小時后，滴加二甲基甲酰胺(0.70ml，9.0mmol)。于-78℃，將產生的混合物攪拌2小時，然后使其溫熱至室溫。用水稀釋混合物，用乙醚萃取三次。合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑。殘留物經硅膠柱層析純化，采用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到預期的醛430mg(38％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.86(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17-7.33(m，6H)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.32-4.36(m，1H)，4.00(d，1H，J＝15.5Hz)，3.83(d，1H，J＝15.5Hz)，3.07-3.13(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.2，11.5Hz)，2.51(s，3H)；CI MSm/z＝292[C19H17NO2+H]+.
步驟B將實施例36步驟A的產物(0.07g，0.23mmol)用在冷凍的甲醇(20ml)中的硼氫化鈉(0.02g，0.46mmol)處理。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，用水驟冷，用二氯甲烷萃取三次，合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾并真空去除溶劑，得到為黃色油狀物的醇產物0.07g，(100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.32(m，6H)，6.79(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(s，1H)，4.76(s，2H)，4.33-4.38(m，1H)，3.89(d，1H，J＝15.2Hz)，3.72(d，1H，J＝15.2Hz)，3.06-3.11(m，1H)，2.63(dd，1H，J＝8.6，11.4Hz)，2.50(s，3H)；CIMSm/z＝294[C19H19NO2+H]+.
將游離堿(0.03g，0.10mmol)和鹽酸(1M的乙醚溶液，0.5ml)溶于乙醚(4ml)中。真空過濾分離產生的灰白色沉淀，減壓干燥，得到所需的鹽酸鹽，0.03g(72％)。
mp149-162℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25-7.42(m，6H)，6.78-6.86(m，2H)，4.64-4.74(m，5H)，2.85-2.91(m，1H)，3.52-3.68(m，1H)，3.15(s，3H)；IR(KBr)3375，2500，1456，1023，811，702cm-1；CI MS m/z＝294[C19H19NO2+H]+；計算值C19H19NO2-HCl-0.75H2OC，66.47；H，6.31；N，4.08.實測值C，66.13；H，6.54；N，3.82.
實施例38步驟A于室溫下，向氫化鋰鋁(1.3g，34mmol)在THF(200mL)中的混合物中滴加在THF(100mL)中的4-吲哚甲酸甲酯(3.0g，17mmol)。于室溫下，將反應混合物攪拌2小時，然后用乙酸乙酯驟冷。用水(1.3ml)、15％NaOH(1.3mL)和水(3.9mL)處理混合物，然后過濾。真空濃縮濾液，得到粗品4-(羥甲基)吲哚(2.5g，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(brs，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.16-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝7.0Hz，1H)，6.67(t，J＝1.0Hz，1H)，4.98(d，J＝4.2Hz，2H)；CI MS m/z＝147[C9H9NO+H]+.
步驟B于室溫下，將四丙基過鐐酸銨(ammonium perruthenate)(0.3g，0.85mmol)分份加至步驟A的醇產物(2.5g，17mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(3.0g，25mmol)和4分子篩(3.0g)的無水二氯甲烷(30mL)混合物中。于室溫、氮氣氛下，將混合物攪拌1小時，然后過濾。真空濃縮濾液。殘留物經硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫，得到為白色粉末的吲哚-4-甲醛(2.0g，80％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.2(s，1H)，8.52(brs，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.31-7.44(m，3H)；CI MS m/z＝146[C9H7NO+H]+。
步驟C于室溫下，用10分鐘向步驟B的醛產物(2.0g，14mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入40％甲胺的水溶液(2.27mL，27.6mmol)。于室溫、氮氣氛下將混合物攪拌過夜，然后冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.05g，27.6mmol)。使反應混合物緩慢溫熱至室溫2小時。真空去除大部分甲醇，用水稀釋殘留物，用乙醚萃取三次。用2N HCl(100ml)萃取合并的有機層。用2N NaOH將HCl層調至堿性，pH約為11，用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到為白色粉末的粗品4-(氨基甲基)-吲哚(1.95g，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，br，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝2.7Hz，1H)，7.16(t，J＝8.0，7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.64(t，J＝2.0Hz，1H)，4.06(s，2H)，2.51(s，3H)；CI MS m/z＝160[C10H12N2+H]+.
步驟D于室溫下，向步驟C的胺產物(1.0g，6.3mmol)和2-溴代乙酰苯(1.2g，6.3mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入三乙胺(0.96mL，6.9mmol)。于室溫下，將反應混合物攪4小時，并用水(20mL)處理。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層兩次。合并的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-甲基-α-氨基酮(1.5g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.32(brs，1H)，7.90-7.93(m，2H)，7.52(m，1H)，7.31-7.39(m，3H)，7.08-7.19(m，3H)，6.72(t，J＝1.0Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.81(s，2H)，2.41(s，3H).
步驟E于0℃、用5分鐘向步驟D的N-甲基-α-氨基酮產物(1.5g，5.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入硼氫化鈉(410mg，10.8mmol)。于室溫下，將反應混合物攪拌2h。真空去除大部分甲醇，用水(100mL)稀釋殘留物，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到氨基醇粗品產物(1.5g，99％)，為淡黃色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(brs，1H)，7.21-7.36(m，7H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71(t，J＝1.0Hz，1H)，4.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，4.03(d，J＝12.8Hz，1H)，3.80(d，J＝12.8Hz，1H)，2.65(dd，J＝12.4，10.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝12.4，3.4Hz，1H)，2.38(s，3H)； CI MS m/z＝281[C18H20N2O+H]+.
步驟F于室溫下，用10分鐘向得自步驟E的氨基醇產物(1.37g，4.89mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入甲磺酸(7.93mL，122mmol)。于室溫、氮氣氛下，將反應混合物攪拌24h，然后用2N NaOH調至堿性(pH～11)。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層兩次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的實施例36的吡咯稠合的四氫異喹啉產物(450mg，35％)，為白色粉末。
mp142-144℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(brs，1H)，7.16-7.27(m，6H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(t，J＝1.5Hz，1H)，4.37(t，J＝5.5Hz，1H)，4.04(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.51(s，3H)；CI MS m/z＝263[C18H18N2+H]+；IR(KBr)3410，3027，2861，2363，1600，1493cm-1；計算值C18H18N2-0.1H2OC，81.84；H，6.94；N，10.60.實測值C，81.94；H，7.10；N，10.46.
實施例39于室溫、氮氣氛下，向實施例38步驟F的吲哚產物(182mg，0.694mmol)和草酸二甲酯(90mg，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇鉀(86mg，0.76mmol)。于氮氣氛下，將反應混合物溫熱至回流30分鐘，然后冷卻至室溫。用水(50ml)稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例37的N-甲基吲哚產物，為白色固體(180mg，92％)、mp106-108℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19-7.28(m，5H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝3.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.0，＜1Hz，1H)，4.37(t，J＝6.3Hz，1H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.85(d，J＝15.1Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.08(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.50(s，3H)；CIMS m/z＝277[C19H20N2+H]+；IR(KBr)3050，2939，2783，1487，1451cm-1；計算值C19H20N2-0.1 H2OC，82.04；H，7.32；N，10.07.實測值C，82，06；H，7.50；N，9.85.
實施例40于室溫、氮氣氛下，向實施例38的吲哚產物(150mg，0.572mmol)和草酸二乙酯(92mg，0.63mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇鉀(71mg，0.63mmol)。于氮氣氛下，將反應混合物溫熱至回流1小時，然后冷卻至室溫。用水(50ml)稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例38的N-乙基吲哚(144mg，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18-7.28(m，5H)，7.09(d，J＝3.2Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，＜1Hz，1H)，4.36(t，J＝8.0，5.4Hz，1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.85(d，J＝15.1Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H).
實施例41于室溫、氮氣氛下，向實施例38的吲哚產物(150mg，0.572mmol)和草酸二芐酯(170mg，0.63mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇鉀(71mg，0.63mmol)。于氮氣氛下，將反應混合物溫熱至回流3小時，然后冷卻至室溫。用水(50ml)稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到實施例39的N-芐基-吲哚產物，(161mg，80％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.09-7.29(m，11H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.1，＜1Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.34(t，J＝8.1，5.4Hz，1H)，4.00(d，J＝15.1Hz，1H)，3.86(d，J＝15.1Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，8.1Hz，1H)，2.50(s，3H).
實施例42于室溫下，用5分鐘，向實施例38步驟F的吲哚產物(200mg，0.763mmol)的乙酸(5mL)溶液中逐份加入氰基硼氫化鈉(240mg，3.82mmol)。于氮氣氛下，將反應混合物攪拌4小時，然后真空去除大部分的乙酸。將殘留物溶于二氯甲烷(100mL)中，用2N NaOH和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用8∶1EtOAc/甲醇洗脫，得到實施例40的二氫吲哚產物，為白色固體(176mg，87％)mp84-86℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.17-7.27(m，5H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(t，J＝8.4Hz，2H)，3.44(d，J＝15.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.91(dt，J＝8.4，4.0Hz，2H)，2.54(dd，J＝11.3，8.2Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝265[C18H20N2+H]+；IR(KBr)3241，2924，2873，1611，1486cm-1；計算值C18H20N2-0.1H2OC，81.23；H，7.65；N，10.52.實測值C，80.87；H，7.46；N，10.48.
實施例43于室溫下，向實施例42的二氫吲哚產物(110mg，0.420mmol)和乙酸(0.1mL)的甲醇(4mL)溶液中滴加37％甲醛水溶液(0.04mL，0.5mmol)。于室溫、氮氣氛下，將反應混合物攪拌1小時，然后于室溫下逐份加入氰基硼氫化鈉(66mg，1.05mmol)。于室溫、氮氣氛下，將混合物攪拌3小時，然后用2N NaOH驟冷，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，用10∶1EtOAc/甲醇洗脫，得到實施例41的N-甲基-二氫吲哚產物，為白色固體(92mg，80％)。
mp88-90℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.17-7.28(m，5H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.26(d，J＝8.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.5，5.4Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.43(d，J＝15.0Hz，1H)，3.31(m，2H)，2.96(dd，J＝11.3，5.4Hz，1H)，2.82(m，2H)，2.70(s，3H)，2.54(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝279[C19H22N2+H]+；IR(KBr)3020，2940，2773，1610，1487cm-1；計算值C19H22N2-0.1 H2OC，81.45；H，7.99；N，10.00.實測值C，81.21；H，8.00；N，9.74.
實施例45在氮氣氛下，將采用實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被籍a物(174mg，0.550mmol)溶于在配有冷凝器的50ml燒瓶中的二氯甲烷(11mL)中。在快速攪拌下將混合物冷卻至0℃，滴加甲磺酸(1.8mL，28mmol)，將混合物攪拌30分鐘，同時溫熱至室溫，然后加熱至回流48小時。使混合物冷卻至室溫，用2N NaOH中和，然后用乙酸乙酯萃取三次，經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用30-45％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到所需的吲哚產物(19mg，12％)，為橙色固體。
mp164-169℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(brs，1H)，7.15-7.24(m，2H)，6.92-7.10(m，3H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50-6.54(m，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.92(d，J＝4.8Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H).
同時，還回收得到55mg(32％)原料?；诨厥盏脑嫌?，實施例45化合物的產率為17％。
實施例46在氮氣氛下，將實施例47的N-甲基二氫吲哚產物(70mg，0.22mmol)溶于在配有冷凝器的50ml燒瓶中的甲苯(9mL)中。加入MnO2(199mg，2.3mmol)，將混合物加熱至回流1.5小時。將混合物冷卻至rt，用大量的MeOH將硅藻土和墊洗滌數(shù)次。真空濃縮濾液，殘留物經硅膠層析純化，用25-35％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到為橙色油狀物的N-甲基吲哚產物(39mg，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-7.11(m，5H)6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.84-3.96(m，2H)，3.77(s，3H)，2.99(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.3，6.7Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI MS m/z＝313[C19H18F2N2+H]+.
實施例47步驟A于氮氣氛下，將采用實施例38步驟E的方法獲得的適當?shù)陌被籍a物(730mg，2.31mmol)溶于在100ml燒瓶中的冰乙酸(23ml)中。一次性加入NaBH3CN(0.76g，12mmol)，將該混合物攪拌2小時，然后將其傾至快速攪拌的200ml冰水中。用濃氫氧化銨將溶液調至堿性。攪拌30分鐘后，用二氯甲烷萃取四次，經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到所需的二氫吲哚產物(434mg，59％)，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-7.23(m，4H)，6.62(dd，J＝16.2，7.7Hz，2H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，3.75-4.10(brs，2H)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.58(t，J＝8.3Hz，2H)，3.45(d，J＝12.7Hz，1H)，3.04(t，J＝8.3Hz，2H)，2.51(d，J＝7.0Hz，2H)，2.30(s，3H)；CI MS m/z＝315[C18H20F2N2O+H]+.
同時分離到70mg(10％)原料?；诨厥盏脑嫌?，二氫吲哚的產率為65％。
步驟B在氮氣氛下，將得自該實施例步驟A的二氫吲哚氨基醇(165mg，0.518mmol)溶于在50ml燒瓶中的二氯乙烷(5mL)中。一次性加入MeSO3H(1.7mL，26mmol)，快速攪拌混合物，同時使其溫熱至回流。5小時后，將混合物冷卻至室溫，傾至100ml冰水中，用10％氫氧化鈉調至堿性。攪拌30分鐘后，用二氯甲烷萃取混合物四次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用1-4％MeOH/二氯甲烷梯度洗脫，得到實施例45的化合物(81mg，52％)，為灰白色固體。
mp45-51℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96-7.08(m，2H)，6.89-6.94(m，1H)，6.52(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，1H)，3.68(brs，1H)，3.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.85-2.93(m，3H)，2.54(dd，J＝11.4，7.2Hz，1H)，2.41(s，3H)；ESI MS m/z＝301[C18Hl8F2N2+H]+；計算值C18Hl8F2N2C，71.98；H，6.04；N，9.33.實測值C，72.14；H，6.69；N，8.45.
實施例48在氮氣氛下，將得自實施例47步驟B的二氫吲哚產物(16mg，0.049mmol)溶于在25ml燒瓶中的MeOH(2mL)中。加入催化量的HOAc(1滴)和甲醛水溶液(15μL，0.15mmol)，將混合物攪拌1小時。加入NaBH3CN(16mg，0.25mmol)，將混合物再攪拌1小時，用二氯甲烷(50mL)稀釋，然后依次用0.5N NaOH(25ml)和飽和的氯化鈉水溶液(25ml)洗滌。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到N-甲基二氫吲哚產物(14mg，87％)，為橙色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-7.09(m，3H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，4.12(t，J＝5.8Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.30-3.37(m，2H)，2.91(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.82(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.56(dd，J＝11.3，7.3Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝315[C19H20F2N2+H]+.
實施例49在氮氣氛并在快速攪拌下，將采用實施例38步驟F的方法制備的適當?shù)倪胚岙a物(41mg，0.137mmol)和草酸二甲酯(21mg，0.17mmol)溶于在配有冷凝器的25ml燒瓶中的DMF(2mL)中。加入叔丁醇鉀(22mg，0.19mmol)，將混合物加熱至回流1小時，然后將其冷卻至rt，用水(100mL)稀釋，并用1∶1己烷/乙醚萃取四次。經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為黃色油狀物的N-甲基吲哚產物(20mg，47％)，放置后該產物固化mp110-112℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.3Hz，1H)，7.06(d，J＝3.1Hz，1H)，6.72-6.80(m，3H)，6.59-6.67(m，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.30(t，J＝5.9Hz，1H)，3.95(d，J＝15.3Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.00(dd，J＝11.3，5.1Hz，1H)，2.71(dd，J＝11.3，6.6Hz，1H)，2.49(s，3H)；CI MS m/z＝313[C19H18F2N2+H]+；計算值C19H18F2N2C，73.06；H，5.81；N，8.97.實測值C，72.93；H，6.08；N，8.13.
實施例50在氮氣氛下，將根據類似于實施例47步驟A的方法獲得的二氫吲哚氨基醇產物(199mg，0.625mmol)溶于在配有冷凝器的50ml燒瓶中的二氯乙烷(6mL)中。一次性加入MeSO3H(2.0mL，31mmol)，劇烈攪拌混合物并同時溫熱至回流過夜。將混合物冷卻至rt，傾至100ml快速攪拌的冰水中，用2N NaOH調至堿性。攪拌30分鐘后，用二氯甲烷萃取四次，經硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，得到實施例48的二氫吲哚產物(110mg，55％)，為灰白色固體。
mp71-75℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73-6.77(m，2H)，6.59-6.66(m，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，1H)，3.72(brs，1H)，3.61(t，J＝8.5Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.86-2.94(m，3H)，2.59(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.42(s，3H)；API MS m/z＝301[C18H18F2N2+H]+；同時還分離得到28mg(14％)原料?；诨厥盏脑嫌嫞瑢嵤├?8的化合物的產率為64％。
實施例51在氮氣氛下，將實施例50的產物(86mg，0.286mmol)溶于在25ml燒瓶中的MeOH(3mL)和催化量的HOAc(1滴)中。加入甲醛水溶液(24μL，0.32mmol)，將混合物攪拌2小時，加入NaBH3CN(29mg，0.46mmol)，再將混合物攪拌1小時，用二氯甲烷(50mL)稀釋，然后依次用1N NaOH(40mL)和飽和的氯化鈉水溶液(40ml)洗滌。經硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。粗品殘留物經硅膠層析純化，采用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到N-甲基二氫吲哚產物(72mg，80％)，為淡黃色油狀物，重復進行冷凍-融溶-充入氮氣循環(huán)后，該產物固化。
mp111-116℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73-6.77(m，2H)，6.59-6.67(m，2H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.12(t，J＝5.9Hz，1H)，3.50(s，2H)，3.30-3.36(m，2H)，2.89(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.59(dd，J＝11.3，6.9Hz，1H)，2.41(s，3H)；API MSm/z＝315[C19H20F2N2+H]+；計算值C19H20F2N2-0.1H2OC，72.18；H，6.44；N，8.86.實測值C，72.04；H，6.46；N，8.65.
實施例52于0℃，用2分鐘向采用實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被籍a物(1.20g，3.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加98％H2SO4(10mL，0.20mol)。于0℃，將反應混合物攪拌15分鐘，然后將其傾至冰和2N NaOH的混合物(300mL)中。分離有機層，用二氯甲烷將水層萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，采用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到所需的吲哚產物，為白色固體(0.55g，48％)
mp184-186℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(brs，1H)，7.08-7.22(m，6H)，7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(t，J＝1.0Hz，1H)，4.32(t，J＝7.5，5.4Hz，1H)，3.97(d，J＝15.2Hz，1H)，3.88(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，2.50(s，3H)；CI MS m/z＝297[C18H17ClN2+H]+；IR(KBr)3410，2870，2778，1594，1460，1348cm-1；計算值C18H17ClN2C，72.84；H，5.77；N，9.44.實測值C，72.83；H，5.95；N，9.28.
實施例53于室溫、氮氣氛下，向實施例52的吲哚產物(160mg，0.539mmol)和草酸二甲酯(70mg，0.59mmol)的DMF(5mL)溶液中一次性加入叔丁醇鉀(66mg，0.59mmol)。于氮氣氛下，將反應混合物溫熱至回流30分鐘，然后冷卻至室溫。用水(50ml)稀釋混合物，用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，采用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為白色固體的N-甲基吲哚產物(160mg，96％)。
mp90-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.03-7.23(m，6H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.0，＜1Hz，1H)，4.33(t，J＝7.5，5.0Hz，1H)，3.94(d，J＝15.1Hz，1H)，3.88(d，J＝15.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.01(dd，J＝11.4，5.0Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.4，7.5Hz，1H)，2.48(s，3H)；CI MS m/z＝311[C19H19ClN2+H]+；IR(KBr)2937，2766，1594，1497，1265cm-1；計算值C19H19ClN2-0.1H2OC，73.00；H，6.19；N，8.96.實測值C，72.78；H，6.09；N，8.78.
實施例54根據實施例42所述方法，對適當?shù)倪胚岙a物(200mg，0.763mmol)進行還原。分離并純化反應產物，得到為游離堿的二氫吲哚產物(239mg，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.20(m，4H)，6.53(d，J＝8.0Hz，1H)，6.43(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14(t，J＝8.4，5.4Hz，1H)，3.65(brs，1H)，3.60(t，J＝8.3Hz，2H)，3.58(d，J＝15.2Hz，1H)，3.48(d，J＝15.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.91(t，J＝8.3Hz，2H)，2.55(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.42(s，3H).
于室溫、氮氣氛下，向上述二氫吲哚游離堿(239mg，0.80mmol)的甲醇(4mL)溶液中滴加1N HCl(2.0mL，2.0mmol)的乙醚溶液。于室溫下，將反應混合物攪拌10分鐘，然后用乙醚(10mL)稀釋。過濾產生的白色固體，用無水乙醚洗滌，于60℃真空下干燥過夜，得到二鹽酸鹽(210mg，70％)。
mp236-238℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25-7.43(m，7H)，6.95(d，J＝6.4Hz，1H)，4.55-4.75(m，4H)，3.96(t，J＝7.7Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，J＝7.7Hz，2H)，3.13(s，3H)；CI MS m/z＝299[Cl8H19ClN2+H]+；IR(KBr)3410，2950，2554，1595，1482cm-1；計算值C18Hl9ClN2-2HCl-0.5 H2OC，56.78；H，5.82；N，7.36.實測值C，56.74；H，5.92；N，7.19.
實施例55根據實施例38所述方法制備適當?shù)倪胚岙a物，然后根據實施例42所述方法將其還原為二氫吲哚產物。
于0℃，向上述二氫吲哚(180mg，0.603mmol)和乙酸(0.1mL)的甲醇(5mL)溶液中滴加37％甲醛水溶液(0.054mL，0.723mmol)。于室溫、氮氣氛下，將反應混合物攪拌1小時，然后再次冷卻至0℃。于0℃，分份加入氰基硼氫化鈉(95mg，1.5mmol)。于室溫、氮氣氛下將混合物攪拌3小時，然后用2N NaOH驟冷。用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。殘留物經硅膠層析純化，采用10∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到實施例53的N-甲基二氫吲哚產物，為白色固體(140mg，74％)。
mp 63-65℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07-7.20(m，4H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，4.14(t，J＝7.9，5.0 Hz，1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，3.46(d，J＝15.0Hz，1H)，3.33(t，J＝8.2Hz，2H)，2.93(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.54(dd，J＝11.3，7.9Hz，1H)，2.42(s，3H)；CI MS m/z＝313[C19H21ClN2+H]+；IR(KBr)2940，2796，1611，1594，1489，1372，1286cm-1；計算值C19H21ClN2C，72.95；H，6.77；N，8.95.實測值C，72.70；H，6.83；N，8.78.
實施例56于0℃，將硫酸(5.0mL)加至根據實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被籍a物(500mg，1.68mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。于0℃、氮氣氛下，將反應混合物攪拌20分鐘。反應完成后，用6NNaOH將反應物調至堿性(pH-11)，用二氯甲烷萃取三次，用鹽水洗滌合并的有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到棕色油狀物，經硅膠層析，采用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為灰白色粉末(120mg，34％)。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(brs，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93-6.85(m，2H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，4.35(t，J＝6.3Hz，1H)，3.97(d，J＝15.3Hz，1H)，3.89(d，J＝15.3Hz，1H)，3.05(dd，J＝5.2，11.3Hz，1H)，2.68(dd，J＝7.5，11.3Hz，1H)，2.50(s，3H)；IR(KBr)3427，2921，2473，1617，1590，1484cm-1；CI MS m/z＝281[C18H17FN2+H]+.
實施例57用叔丁醇鉀(44mg，0.39mmol)在DMF(3mL)中處理實施例56的吲哚產物(100mg，0.36mmol)和草酸二甲酯(46mg，0.39mmol)。于回流下加熱反應物30分鐘，將反應物冷卻至室溫，用水(25mL)稀釋。用乙酸乙酯萃取三次后，用水和鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。暗色殘留物經硅膠層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，用1M HCl(1eq)的乙醚溶液處理產生的油狀物，得到為白色固體的N-甲基吲哚產物(45mg，11％)。
mp255-258℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.25(m，3H)，7.12-7.00(m，2H)，6.99(d，J＝10.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.6Hz，1H)，6.50(d，J＝3.1Hz，1H)，4.80-4.67(m，2H)，3.89(dd，J＝5.6，11.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.65-3.55(m，1H)，3.30-3.29(m，1H)，3.14(s，3H)；IR(KBr)3424，2944，2479，1590，1449cm-1；CI MS m/z＝295[C19H19FN2+H]+.
實施例59將1M HCl乙醚溶液(2.0mL，2.0mmol)滴加至采用實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被?129mg，0.459mmol)的甲醇(4mL)溶液中。真空去除溶劑和過量的HCl，得到棕色固體，使其從EtOH-Et2O中重結晶得到所需的吲哚產物(64mg，42％)，為棕色固體。
mp200-205℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36-7.23(m，4H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，4.82-4.69(m，3H)3.85(dd，J＝11.3，5.8Hz，1H)，3.56(t，J＝11.5Hz，1H)，3.14(s，3H)；IR(KBr)3238，2954，2588，1605，1509，1463，1348，1224，1160，838，740cm-1；CI MS m/z＝281[Cl8H17FN2+H]+；計算值C18H17FN2-HCl-0.75 H2OC，65.45；H，5.95；N，8.48.實測值C，65.75；H，5.94；N，8.42.
實施例61將濃硫酸(10.0mL，30.1mmol)滴加至采用實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被?1.00g，3.05mmol)的二氯甲烷(50mL)冰冷的攪拌溶液中。于0℃，將混合物攪拌20分鐘，然后于室溫下攪拌30分鐘，隨后冷卻至-10℃。分小份加入冰冷的濃氫氧化銨水溶液(200ml)至溶液的pH為12。用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機萃取物，經硫酸鎂/硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經硅膠(20g)柱層析純化，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為灰白色固體的所需的吲哚產物(302mg，32％)。
mp149-153℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.28-7.21(m，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝10.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.29(t，J＝5.2Hz，1H)，3.96(d，J＝15.2Hz，1H)，3.87(d，J＝15.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.2，5.0Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.3，6.5Hz，1H)，2.49(s，3H).IR(KBr)3409，2779，1579，1489，1424，1349，1244，1163，1060cm-1；CI MS m/z＝315[Cl8H16ClFN2+H]+；計算值C18H16ClFN2C，68.68；H，5.12；N，8.90.實測值C，68.36；H，5.13；N，8.51.
實施例62將叔丁醇鉀加至實施例61的吲哚產物(354mg，1.12mmol)和草酸二甲酯(145mg，1.23mmol)的DMF(3mL)溶液中，加熱至回流1小時。將混合物冷卻至室溫，用水(5ml)驟冷。用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鎂/硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。經硅膠(20g)柱層析純化，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為黃色粉末的N-甲基吲哚產物(163mg，44％)。
mp120-124℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27-7.24(m，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝3.1Hz，1H)，7.01(d，J＝10.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝3.1Hz，1H)，4.29(t，J＝5.8Hz，1H)，3.96(d，J＝15.2Hz，1H)，3.85(d，J＝15.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.99(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.4，6.5Hz，1H)，2.47(s，3H)；IR(KBr)3438，2943，2779，1579，1488，1422，1358，1266，1064cm-1；ESI MS m/z＝329[C19H18ClFN2+H]+.
實施例64根據類似于實施例39的方法制備N-甲基吲哚產物，然后根據下面所述的方法將其還原為二氫吲哚產物。
將氰基硼氫化鈉(63mg，1.004mmol)加至冰冷的N-甲基吲哚(110mg，0.335mmol)的冰乙酸(6mL)溶液中。使產生的混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，在冰浴上冷卻，用水(10ml)稀釋。加入冰冷的濃氫氧化銨水溶液(30ml)至溶液的pH為12。用二氯甲烷萃取兩次后，經硫酸鎂/硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮。經硅膠(10g)柱層析純化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到為棕色油狀物的N-甲基二氫吲哚產物(15mg，15％)。該物質對空氣敏感，因此需儲存于氮氣氛下。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.25(m，1H)，7.01(dd，J＝10.4，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，4.11(t，J＝5.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝13，2.0Hz，2H)，3.36-3.32(m，2H)，2.88(dd，J＝11.3，5.2Hz，1H)，2.82(t，J＝8.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.56(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.41(s，3H)；IR(KBr)3052，2925，2850，2786，1609，1422，1265，739cm-1；ESI MS m/z＝331[C19H20ClFN2+H]+.
實施例65在氮氣氛下，將采用實施例38步驟E的方法制備的適當?shù)陌被?2.00g，6.01mmol)的冷卻至0℃的二氯甲烷(50mL)溶液滴加至冷卻至0℃的濃H2SO4(20mL)中。于0℃攪拌20分鐘后，將反應混合物傾至冰水混合物(400ml)中。用6N NaOH驟冷水層至pH約為14，然后用二氯甲烷萃取水層三次。用1∶5的6N NaOH和飽和的NaCl混合物洗滌合并的二氯甲烷萃取物，然后經硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經硅膠(60g)層析，用66％EtOAc洗脫，得到產物(0.68g，36％)。使其從二氯甲烷/甲醇/己烷中重結晶，得到所需的吲哚產物(0.12g)，為灰黃色固體。
mp189-195℃；1H NMR(300MHz，5％ MeOH-D4/CDCl3)δ8.66(brs，1H)，7.28-7.20(m，2H)7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52-6.47(m，1H)，4.34(t，J＝6.5Hz，1H)，4.00(d，J＝15.2Hz，1H)，3.89(d，J＝15.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝11.1，5.8Hz，1H)，2.63(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H)，2.51(s，3H)；IR(KBr)3410，2780，1498，1461，1347，1247，1132，1059，883，824，801，736，690，560cm-1；ESI MS m/z＝315[C18H16ClFN2+H]+；計算值C18H16ClFN2-0.10H2OC，68.29；H，5.16；N，8.85.實測值C，68.17；H，4.95；N，8.68.
實施例81步驟A將甲胺(40wt％水溶液，2.0mL，23mmol)加至攪拌的5-甲?；讲⑦秽?8.2g，56mmol)的MeOH(55mL)溶液中。攪拌20分鐘后，用冰水冷卻混合物35分鐘，然后用15分鐘逐份加入硼氫化鈉(1.3g，34mmol)。攪拌30分鐘后，加入水(5mL)驟冷其余的氫化物。攪拌15分鐘后，真空去除甲醇，將殘留物溶于1N HCl中，然后用乙醚萃取兩次。通過加入過量的濃氫氧化銨將水相調至強堿性(pH11)，然后用乙醚萃取兩次。用飽和的氯化鈉洗滌有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，真空去除溶劑，得到還原烷基化產物(4.2g，理論產量＝3.8g)，為澄清的黃色液體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.25(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.74(d，J＝2.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，2.47(s，3H).
步驟B在氮氣氛下，將2-溴代乙酰苯(5.12g，26mmol)加至步驟A的甲基胺產物(4.08g，25mmol)和DIEA(5.5mL，31mmol)的無水二氯甲烷(50mL)攪拌溶液中。攪拌20小時后，用乙醚稀釋混合物，然后用1N HCl洗滌兩次。通過加入過量的濃氫氧化銨將水相調至強堿性(pH12)，然后用乙醚萃取兩次。經硫酸鈉干燥有機相，過濾，真空去除溶劑，殘留物經硅膠快速柱層析純化，用2％-14％乙酸乙酯/己烷+1％三乙胺洗脫，得到為澄清暗黃色油狀物的氨基酮(4.32g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(dd，J＝8.5，1.2Hz，2H)，7.51-7.62(m，3H)，7.38-7.47(m，3H)，7.30(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，6.72(d，J＝2.9Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.79(s，2H)，2.41(s，3H).
步驟C根據實施例10步驟G所述的方法，采用步驟B制備的氨基酮(4.31g，15.4mmol)制備為澄清黃色油狀物的氨基醇(3.61g，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22-7.48(m，6H)，6.72-6.75(m，1H)，4.76(dd，J＝10.3，3.7Hz，1H)，3.83(d，J＝12.9Hz，1H)，3.61(d，J＝12.9Hz，1H)，2.63(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.33(s，3H).
步驟D在氮氣氛下，將甲磺酸(15.5mL，239mmol)加至步驟C制備的氨基醇(3.45g，12mmol)的二氯甲烷(60mL)攪拌溶液中。然后將該混合物加熱至回流6小時，使其冷卻至室溫。真空去除二氯甲烷，將產生的CH3SO3H溶液在攪拌下傾至冰上。通過加入過量的濃氫氧化銨將混合物調至強堿性(pH12)，然后用乙醚萃取兩次。用飽和的氯化鈉洗滌有機相，經硫酸鈉干燥，過濾，真空去除溶劑，殘留物經硅膠快速柱層析純化，用5％-15％乙酸乙酯/己烷+1％三乙胺洗脫，以洗脫順序依次得到(i)化合物A(1.65g，51％)，為澄清的淡黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16-7.39(m，7H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97-6.00(m，1H)，4.47(t，J＝6.6Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.09(dd，J＝11.6，5.8Hz，1H)，2.62(dd，J＝11.7，7.5Hz，1H)，2.44(s，3H)；(ii)9∶1化合物A和B的混合物(0.44g，14％)；(iii)化合物A(0.54g，17％)，為澄清的淡黃色油狀物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19-7.37(m，6H)，6.99(s，1H)，6.66-6.69(m，1H)，4.40(dd，J＝8.8，5.8Hz，1H)，3.89(d，J＝14.3Hz，1H)，3.70(d，J＝14.3Hz，1H)，3.08(ddd，J＝11.6，5.8，1.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.6，9.2Hz，1H)，2.45(s，3H)。
步驟E將醚制HCl(1M，5mL)滴加至化合物B(0.53g，2.0mmol，得自步驟D)的MeOH(20mL)攪拌溶液中。攪拌20分鐘后，真空去除溶劑。將殘留物溶于甲醇中，再次真空去除溶劑。使殘留物從乙醇-乙醚中重結晶，得到實施例67的化合物，為白色結晶固體(405mg，68％)。
mp241-246℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.47(m，3H)，7.27-7.33(m，2H)，6.98(s，1H)，6.84-6.87(m，1H)，4.66-4.77(m，3H)，3.87(dd，J＝12.3，6.4Hz，1H)，3.60(t，J＝11.9Hz，1H)，3.10(s，3H)；IR(KBr)3432，2954，2476，1468，1275，1124，701cm-1；CI MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；計算值C18H17NO-HCl-0.1 H2OC，71.68；H，6.08；N，4.64.實測值C，71.53；H，6.04；N，4.56.
實施例123根據實施例81步驟E所述的方法，采用化合物A(0.83g，3.2mmol，得自實施例81步驟C)制備實施例123的化合物(385mg，41％)，為白色無定形固體。
mp234-240℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.50-7.60(m，2H)，7.29-7.42(m，3H)，7.20-7.28(m，3H)，5.95(brs，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.69(d，J＝15.2Hz，1H)，4.62(d，J＝15.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.4，6.7Hz，1H)，3.53(brt，J＝11.4Hz，1H)，3.09(s，3H)；IR(KBr)3424，2936，2588，1466，1431，1268，1148，1039，780，705cm-1；CI MS m/z＝264[C18H17NO+H]+；計算值C18H17NO-HCl-0.5H2OC，70.01；H，6.20；N，4.54.實測值C，70.05；H，6.06；N，4.46.
結合測定初步結合測定為評價各種化合物與NE、DA和5HT轉運蛋白的相對結合能力，開發(fā)HEK293E細胞系來表達三種人轉運蛋白。采用PCR對來自人腦文庫的含有各轉運蛋白的完整編碼區(qū)的cDNA進行擴增。對pCRII載體中所含的cDNA進行測序以鑒定它們的同一性，然后將其亞克隆于埃-巴二氏病毒基病毒質粒中(E.Shen，GM Cooke，RA Horlick，Gene 156235-239，1995)。將含有人轉運蛋白之一的編碼序列的質粒轉染入HEK293E細胞中。通過已知的再攝取阻斷劑抑制氚標的NE、DA或5HT的攝取的能力來證實是否成功轉染。
在進行結合時，首先將細胞勻化、離心，然后將其懸浮于孵育緩沖液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，pH7.4)中。接著加入適當?shù)姆派渑潴w。對于NET結合測定，加入[3H]愈苯丙胺(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)至終濃度約為5nM.。對于DAT結合測定，以15nM加入[3H]WIN35，428(84.5Ci/mmol)。對于5HTT結合測定，以1nM加入[3H]西酞普蘭(Citolapram)(85.0Ci/mmol)。然后加入各種濃度(10^-5至10^-11M)的受試化合物置換放射配體。于室溫下在96孔培養(yǎng)板中孵育1小時。孵育后，將培養(yǎng)板置于捕獲儀上，用緩沖液(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)快速洗滌4次，在此過程中含有結合的放射標記的細胞膜被捕獲于Whatman GF/B濾膜上。向濾膜中加入閃爍混和液，然后將其置于Packard TopCount中進行計數(shù)。采用GraphPad Prism2.01軟件通過非線性曲線回歸，測定受試化合物的結合能力。采用10μM氯苯咪吲哚測定非特異性結合。
TBZ測定為評價化合物對NE和DA轉運蛋白的體內活性，測定它們對丁苯喹嗪(TBZ)的鎮(zhèn)靜作用的阻止(G.Stille，Arzn.Forsch 14534-537，1964)。在試驗時，將體重為18-25g的雄性CFI小鼠(CharlesRiver Breeding Laboratories)置于小心控制的環(huán)境條件下至少06天(22.2+1.1C；50％平均濕度；12hr光循環(huán)/24hr)。在試驗前，將小鼠禁食過夜(16-22hr)。將小鼠置于透明的聚碳酸酯”鞋(shoe)”盒(17cm×28.5cm×12cm)中。經p.o.隨機給予標記劑量的受試化合物。在記錄時間前30分鐘，以45mg/kg的劑量i.p.給予丁苯喹嗪。所有化合物的給藥量均為每10g體重0.1ml。在給藥后的指定時間間隔內，對動物進行測試評價對丁苯喹嗪誘導的探索活動喪失和下垂的拮抗作用。在指定的時間間隔內，檢測小鼠探索活動和下垂的表征。通過將動物置于5英寸圓圈的中心來評價探索活動。給予動物15秒的時間觀察其運動狀況和是否運動至圓圈邊界。將這種現(xiàn)象表示為對丁苯喹嗪的拮抗作用并計分為0。如果不能離開圓圈，則認為探索活動喪失并計分為4。如果動物的眼簾至少閉合50％，則認為具有下垂現(xiàn)象，如果完全閉合，則計分為4；沒有閉合，則計分為0。預期95％以上的對照組(溶媒處理組)小鼠探索活動喪失并具有下垂現(xiàn)象。以使小鼠不能對丁苯喹嗪的攻擊劑量產生反應的小鼠的百分比表示藥物活性。
統(tǒng)計學評價根據Thompson(1947)以及Litchfield和Wilcoxon(1949)所述的方法，測定平均有效劑量(ED50)和95％可信限。
權利要求
1.式IA、IIA、IIB、IIB、IIIA或IIIB的化合物 其中R1選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和芐基，其中每一個相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、-CN、-OR8和-NR8R9；R2選自H、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基和C1-C6鹵代烷基；R3選自H、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基相互獨立，任選被1-3個獨立選自OR8和NR8R9的取代基取代；R4、R5和R6相互獨立選自H、鹵素、OR10、-NO2、NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)NR11R12、-S(O)nR11、-CN、-C(O)R11、-C(O)2R11、-C(O)NR11R12、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代C1-C3烷基、鹵素、＝O、-CN、-OR8、-NR8R9和苯基，且其中苯基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基任選取代鹵素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、-OR8和-NR8R9；或者R5和R6為-O-C(R11)2-O-；R7選自H、鹵素和OR10；R8和R9獨立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷氧基烷基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R12、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基任選取代鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基，或者R8和R9與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R10選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、-C(O)R12、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基；R11獨立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、苯基和芐基，其中苯基和芐基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基，或者R10和R11與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)，前提是R8和R9或者R10和R11中僅有一個與它們所連接的氮一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉環(huán)；R12選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和苯基；X選自O、NR13和S，前提是當化合物為式(IA)化合物時，X不為NR13n為0、1或2；且R13選自H、C1-C6烷基、芐基和苯基，其中C1-C6烷基、芐基和苯基相互獨立，任選被1-3個獨立選自下列的取代基取代鹵素、-NH2、-OH、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4鹵代烷氧基。
2.權利要求1的化合物，其中R1為C1-C6烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R1為CH3。
4.權利要求1的化合物，其中R2為H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或C1-C6鹵代烷基。
5.權利要求4的化合物，其中R2為H或C1-C6烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R2為H。
7.權利要求1的化合物，其中R3相互獨立，為H、鹵素、C1-C6烷基或被選自1-3個OR8和NR8R9的取代基取代的C1-C6烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R3為H或C1-C6烷基。
9.權利要求8的化合物，其中R3為H。
10.權利要求1的化合物，其中R1為CH3，R2為H，且R3為H。
11.權利要求1的化合物，其中R4、R5和R6獨立選自H、鹵素、C1-C6烷基和-OR10。
12.權利要求11的化合物，其中R4、R5和R6中至少一個為H。
13.權利要求12的化合物，其中R4、R5和R6分別為H。
14.權利要求12的化合物，其中R4、R5和R6中一個為鹵素。
15.權利要求1的化合物，其中R1為CH3，R2和R3分別為H，且R4、R5和R6中至少一個為H。
16.權利要求1的式(10)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(10)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(10)的化合物，其中R4為H，R5為Me且R6為H；式(10)的化合物，其中R4為Cl，R5為H且R6為H；和式(10)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H。
17.權利要求1的式(20)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(20)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(20)的化合物，其中R4為H，R5為Me且R6為H；式(20)的化合物，其中R4為H，R5為Cl且R6為H；式(20)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；和式(20)的化合物，其中R4為F，R5為H且R6為F。
18.權利要求1的式(30)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H且R6為H；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為F且R6為H；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為F；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F且R6為H；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H且R6為H；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為Cl且R6為H；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為Cl且R6為F；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F且R6為Cl；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為Cl；式(30)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為OMe且R6為H；和式(30)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為H。
19.權利要求1的式(40)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為F且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為F；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為Cl且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為Cl且R6為F；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F且R6為Cl；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H且R6為Cl；式(40)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為OMe且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為Me，R4為H，R5為H且R6為H；式(40)的化合物，其中R3為Et，R4為H，R5為H且R6為H；和式(40)的化合物，其中R3為CH2OH，R4為H，R5為H且R6為H。
20.權利要求1的式(50)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(50)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H且R6為H。
21.權利要求1的式(60)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為Me；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為Et；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為F且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為F且R13為Me；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為F且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為F且R13為Me；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H，R6為H且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H，R6為H且R13為Me；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為H且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為H且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為Cl，R6為H且R13為H；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為Cl，R6為H且R13為Me；式(60)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為F，R6為H且R13為H；和式(60)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為F，R6為H且R13為Me。
22.權利要求1的式(70)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為Et；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為H，R6為H且R13為Bn；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為F且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為F且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為F且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H，R6為H且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為H，R6為H且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為H且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為H，R6為H且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為H，R5為F，R6為H且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為Cl，R6為H且R13為H；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為F，R5為Cl，R6為H且R13為Me；式(70)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為F，R6為H且R13為H；和式(70)的化合物，其中R3為H，R4為Cl，R5為F，R6為H且R13為Me。
23.權利要求1的式(80)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(80)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(80)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；和式(80)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F。
24.權利要求1的式(90)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(90)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H。式(90)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F；和式(90)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H。
25.權利要求1的式(100)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(100)的化合物，其中R4為H，R5為H，R6為H且R13為H。
26.權利要求1的式(110)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(110)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(110)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F；式(110)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；式(110)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為Cl；式(110)的化合物，其中R4為H，R5為Cl且R6為F；式(110)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為Cl；和式(110)的化合物，其中R4為H，R5為OMe且R6為H。
27.權利要求1的式(120)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(120)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(120)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F；式(120)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；式(120)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為Cl；式(120)的化合物，其中R4為H，R5為Cl且R6為F；式(120)的化合物，其中R4為H，R5為OMe且R6為H；和式(120)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為Cl。
28.權利要求1的式(130)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(130)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；和式(130)的化合物，其中R4為H，R5為Bn且R6為H。
29.權利要求1的式(140)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(140)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為Cl；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為Cl且R6為F；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為Cl；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為OMe且R6為H；式(140)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F。
30.權利要求1的式(150)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(150)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(150)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；式(150)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為Cl；式(150)的化合物，其中R4為H，R5為Cl且R6為F；式(150)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為Cl；式(150)的化合物，其中R4為H，R5為OMe且R6為H；和式(150)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F。
31.權利要求1的式(160)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(160)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H。
32.權利要求1的式(170)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(170)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(170)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；和式(170)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F。
33.權利要求1的式(180)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(180)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H；式(180)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為H；和式(180)的化合物，其中R4為H，R5為F且R6為F。
34.權利要求1的式(190)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(190)的化合物，其中R4為H，R5為H且R6為H。
35.權利要求1的式(200)的化合物或其藥學上可接受的鹽 主要選自式(200)的化合物，其中R4為H，R5為H，R6為H且R13為H；和式(200)的化合物，其中R4為H，R5為H，R6為H且R13為Me。
36.權利要求1的化合物，選自(R)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氫-呋喃并[3，2-g]異喹啉；(S)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氫-呋喃并[3，2-g]異喹啉；(R)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-呋喃-并[2，3-h]異喹啉；(S)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-呋喃-并[2，3-h]異喹啉；(R)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，2-h]異喹啉；(S)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，2-h]異喹啉；(R)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(R)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-h]異喹啉；和(S)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吡咯并[2，3-h]異喹啉。
37.權利要求1的化合物，選自(+)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4，8，9-六氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氫-呋喃并[3，2-g]異喹啉；(-)-7-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氫-呋喃并[3，2-g]異喹啉；(+)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-4-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-2-甲基-4-苯基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-4-(4-氯-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，2-h]異喹啉；(-)-8-甲基-6-苯基-2，3，6，7，8，9-六氫-呋喃并[3，2-h]異喹啉；(+)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-4-(4-氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(-)-4-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1，2，3，4-四氫-呋喃并[2，3-h]異喹啉；(+)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氫-IH-吡咯并[2，3-h]異喹啉；和(-)-2-甲基-4-苯基-2，3，4，7-四氫-IH-吡咯并[2，3-h]異喹啉。
38.藥用組合物，包括藥學上可接受的載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
39.治療患有選自下列的神經或心理性疾病的動物的方法注意力缺乏-活動過度性疾病、焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后緊張性疾病、核上癱瘓、進食障礙、強迫觀念與行為、痛覺喪失、戒煙、疼痛發(fā)作、帕金森病和恐怖癥，所述方法包括給予所述動物權利要求38的藥用組合物。
40.權利要求39的方法，該方法用于治療注意力缺乏-活動過度性疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供這樣的化合物，即通過選擇性與神經遞質結合可以用于治療神經和心理性疾病，如ADHD。此類化合物為4－苯基取代的四氫異喹啉，它們的結構式由本申請中的式IA、IB、IIA、IIB、IIIA或IIIC表示。
文檔編號C07D495/04GK1452623SQ01815157
公開日2003年10月29日 申請日期2001年7月11日 優(yōu)先權日2000年7月11日
發(fā)明者J·P·貝克, A·D·佩楚利斯, A·E·哈姆斯 申請人:阿爾巴尼分子研究公司