專利名稱：衣糠酸和琥珀酸衍生物新的烯化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于制備某些衣糠酸和琥珀酸衍生物的新烯化方法。
在許多情況下都需要能夠大規(guī)模地有效且選擇性的方法制造式(I)的衣糠酸衍生物，和/或式(II)和/或(III)的琥珀酸衍生物 其中“R*”是立體位阻基團(tuán)。
我們特別感興趣的是提供式(IV)，(V)和(VI)，尤其是(IV)和(V)的化合物 其中R是芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-10烷基，(芳基)C1-10亞烷基，(C3-8環(huán)烷基)C1-10亞烷基，雜環(huán)基，(雜環(huán)基)C1-10亞烷基，(芳基)C3-8亞環(huán)烷基，(C3-8環(huán)烷基)亞芳基或(C1-10烷基芳基)C1-10亞烷基，其中“芳基”是含有4至10個原子的單-或雙環(huán)部分或完全不飽和碳環(huán)系，如苯基或萘基，或在環(huán)系中具有高達(dá)10個原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)部分，以及在所說的環(huán)系中有最多4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，所說的碳環(huán)系和雜環(huán)部分非強(qiáng)制性地被一個或多個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，CO2R9，苯基，C1-6烷基(非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代)，和C1-6烷氧基(非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代)，和“雜環(huán)基”是一種3-至8-員單或雙環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，具有1至4個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，每個非強(qiáng)制性地被一個或多個獨立地選自鹵素，硝基，NH2，CO2R9，苯基，C1-6烷基(非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代)，和C1-6烷氧基(非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代)取代；R1是C1-6烷氧基；R2是OH或O-M+；R9是H或C1-6烷基；而M+是諸如鈉、鋰或鉀的金屬陽離子，或者是質(zhì)子化的胺部分，如(一-、二-或三-C1-10烷基)銨，(一-，二-或三-C3-10環(huán)烷基)銨，(C1-10烷基)n1(C3-10環(huán)烷基)n2銨，苯基銨，芐基銨，三乙醇銨，或(S)-α-甲基芐基銨，其中n1和n2各自獨立地選自1或2，條件是n1和n2之和不大于3；烷基，和含有烷基部分的基團(tuán)，如烷氧基和亞烷基，如果碳原子數(shù)適當(dāng)，它們可以是直鏈或支鏈的；鹵素指氟，氯或溴；與銨部分連接的環(huán)烷基，在碳原子數(shù)適當(dāng)時可含有1、2或3個環(huán)，例如金剛烷銨。關(guān)于(IV)，(V)和(VI)化合物的生產(chǎn)已經(jīng)在先公開，例如Owton et al，SyntheticCommunications，23(15)，2119-2125(1993)；MJ Burk et al，Angew.Chem.Int.Edn.(Eng.)(1998)37，13/14，1931-1933，Monsanto；USP 4939288；和ChirotechTecbnology Ltd.的WO 99/31041。已知的烯化反應(yīng)得到與(IV)相關(guān)的體系，一般E/Z選擇性很差，(Stobbe縮合的綜述，參見Org.React.1951，6，1-73)。然而，當(dāng)選擇性被控制時，例如通過使用磷試劑來控制，取代的類型與我們在式(IV)中所要求的不同(例如Monsanto，Owten，上述文獻(xiàn))。Owten化學(xué)的產(chǎn)物以式(VII)化合物為例 我們試圖用常規(guī)化學(xué)方法水解其中的乙基酯。據(jù)我們所知，這樣使烯烴部分變成無選擇性，全部產(chǎn)生立體異構(gòu)體和區(qū)域異構(gòu)體的混合物。
使用Monsanto化學(xué)方法給出式(VIII)的產(chǎn)物 它與我們所需的取代類型不同。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種新的并有效的烯化方法，它可以被用于以良好的產(chǎn)率和反式選擇性制備式(IV)化合物，該產(chǎn)物然后通過不對稱還原，給出式(V)和(VI)化合物。該烯化反應(yīng)是堿催化的，并可以與可烯醇化的醛或醛衍生物一起使用而沒有明顯量的自身縮合產(chǎn)物。我們也出乎意料地觀察到，在堿性條件下，沒有實質(zhì)性的雙鍵遷移得到式(IV)的去共軛異構(gòu)體，可以得到其他幾何和區(qū)域異構(gòu)體，這也是與現(xiàn)有技術(shù)的烯化方法相類似的重要問題。
因此，當(dāng)需要高選擇性地生產(chǎn)式(IV)，(V)和/或(VI)的化合物時，或者當(dāng)式(IV)，(V)和/或(VI)和/或其各個異構(gòu)體的分離困難或不理想時，我們的烯化體系特別有用，例如加工制造藥物和調(diào)配用于這類產(chǎn)物的原料。
因此，本發(fā)明提供了一種制備如上定義的式(IV)化合物的方法，該方法包括式RCHO的醛或其被保護(hù)的衍生物如半縮醛或其加合物如亞硫酸氫鹽的加合物(其中R如上定義)與式(IX)的磷化合物 或其金屬羧酸鹽如其鈉，鋰或鉀羧酸鹽反應(yīng)，其中R1如上定義，和“P”是式-P(O)(OR3)(OR4)的膦酸酯部分，其中R3和R4各自獨立地選自H，C1-6烷基，芐基和苯基(非強(qiáng)制性地被一個或多個C1-6烷基取代)，或者R3和R4，一起是C2-5亞烷基，或“P”是式-(PR5R6R7)+X-的膦部分，其中R5，R6和R7各自獨立地選自C1-6烷基和苯基，而X是溴，氯或碘，該反應(yīng)是在鈉，鋰或鉀C1-6烷醇鹽堿存在下，在惰性溶劑中，并在-80℃至20℃的溫度下進(jìn)行。
優(yōu)選的反應(yīng)時間少于24小時。
優(yōu)選的R是(芳基)C1-10亞烷基或(C3-8環(huán)烷基)C1-10亞烷基。
更優(yōu)選的R是苯乙基，環(huán)己基乙基或(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基。
R1優(yōu)選的是叔丁氧基。
R2優(yōu)選的是OH，O-Li+，O-Na+，O-K+，O-環(huán)己基銨+，O-金剛烷銨+，O-三乙醇銨+或O-(S)-α-甲基芐基銨+。
該烯化反應(yīng)優(yōu)選的是用醛RCHO或其亞硫酸氫鈉加合物RCH(OH)SO3-Na+進(jìn)行。
優(yōu)選的是，“P”是P(O)(OC2H5)2，P(O)(OCH2CH2O)或鹵化三苯膦部分。
更優(yōu)選的P是P(O)(OC2H5)2。
優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀，叔丁醇鈉或甲醇鈉。
當(dāng)堿醇鹽和R1不同時，有可能在烯化反應(yīng)中發(fā)生酯交換反應(yīng)。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這對反應(yīng)過程在立體化學(xué)上的烯化中心沒有明顯的不利影響，且對用于制造產(chǎn)物方面并不重要，例如，如果將其用作中間體，并且R1部分后來脫去，例如通過置換、水解或脫保護(hù)而脫去。
烯化反應(yīng)溶劑優(yōu)選是無水四氫呋喃、無水甲苯或R1H，其中R1具有與式(IV)，(V)和(VI)化合物或其混合物中相同的意義。
更優(yōu)選的是，當(dāng)醛RCHO被用作底物時，反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃和甲苯；而當(dāng)亞硫酸氫鹽加合物被用作底物時，選自四氫呋喃/叔丁醇和甲苯。
反應(yīng)優(yōu)選在-20℃至10℃的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在-10℃至10℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)最優(yōu)選在0℃至5℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)醛RCHO被用作底物時，優(yōu)選地將磷化合物加入堿/溶劑混合物中，接著加入醛。另一種方法是，將磷化合物和醛混合，然后加入堿。還一種方法是將堿加入磷化合物，接著加入醛。
當(dāng)亞硫酸氫鹽被用作底物時，優(yōu)選地將堿加入亞硫酸氫鹽加合物和磷化合物的混合物中，或者將亞硫酸氫鹽加入磷化合物和堿的混合物中。
“亞硫酸氫鹽”或“亞硫酸氫鹽加合物”的意思是α-羥基磺酸鹽，它是醛與亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀或亞硫酸氫鋰反應(yīng)的產(chǎn)物。其他合適的亞硫酸氫鹽是本專業(yè)已知的。
專業(yè)技術(shù)人員都知道，底物和式(IX)的原料可以買到，或者通過本專業(yè)已知的方法制造，例如用下述幾種方法，和/或用這些方法與本專業(yè)已知方法配合來進(jìn)行制備。對于合成、官能團(tuán)變換、保護(hù)基的使用等合適的指南在標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)教科書中可找到，例如，“有機(jī)變換綜述(Comprehensive OrganicTransformations)”，RC Larock，VCH Publishers Inc.(1989)；J.March的“高級有機(jī)化學(xué)(Advanced Organic Chemistry)”，Wiley Interscience(1985)；SWarren的“有機(jī)合成設(shè)計(Designing Organic Synthesis)”，Wiley Interscience(1978)；S Warren的“有機(jī)合成-拆分方法(Organic Synthesis-TheDisconnection Approach)”，Wiley Interscience(1982)；RK Mackie和DMSmith的“有機(jī)合成導(dǎo)論(Guidebook to Organic Synthesis)”，Longman(1982)；TW Greene and PGM Wuts的“有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，John Wiley and Sons Inc.(1999)；和PJKocienski，“保護(hù)基(Protecting Groups)”，Georg Thieme Verlag(1994)，和這些標(biāo)準(zhǔn)著作的任何更新版本。
上述烯化方法非強(qiáng)制性地接著將其中R2是O-M+而M+是諸如鈉、鋰或鉀的金屬的式(IV)產(chǎn)物通過用質(zhì)子源處理而轉(zhuǎn)化為其中R2是OH的式(IV)化合物，它可以非強(qiáng)制性地通過用相應(yīng)的胺處理，轉(zhuǎn)化為其中R2是O-M+(其中M+是如前定義的質(zhì)子化的銨部分)的式(IV)化合物。
本發(fā)明還有一方面是式(IV)衣糠酸化合物的不對稱氫化，得到式(V)或(VI)的琥珀酸化合物。
式(IV)化合物的不對稱氫化可以用多種途徑實現(xiàn)，包括本專業(yè)已知的方法。例如可以用催化氫化方法，用光學(xué)活性的二膦或二次膦酸酯化合物的手性銠或釕配合物，該二膦或二次膦酸酯的例子有(4R，5R)-(-)-O-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-二(二苯基膦)丁烷[(R，R)-DIOP]，(R，R)-(-)-1，2-二[(O-甲氧基苯基)(苯基)膦]乙烷[(R，R)-DIPAMP]，(-)-(R)-N，N-二甲基-1-((S)-1’，2-二(二苯基膦)二茂鐵)乙胺[(R)-(S)-BPPFA]，(-)-(2S，4S)-2-二苯基膦甲基-4-二苯基膦-1-叔丁氧羰基吡咯烷[(S，S)-BPPM]，(2S，3S)-(-)-二(二苯基膦)丁烷[(S，S)-CHIRAPHOS]，R-(+)-1，2-二(二苯基膦)丙烷[(R)-PROPHOS]，(2R，3R)-(-)-2，3-二(二苯基膦)雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯[(R，R)-NORPHOS]，(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘[(R)-BINAP]，(R)-1，2-二(二苯基膦)-1-環(huán)己基乙烷[(R)-CYCPHOS]，(2R，4R)-(+)-二(二苯基膦)戊烷[(R，R)-BDPP]，N-芐基-(3R，4R)-3，4-二(二苯基膦)吡咯烷[(R，R)-DEGPHOS]，(-)-1，2-二((2R，5R)-2，5-二甲基膦)苯[(R，R)-Me-DUPHOS]，(-)-1，2-((2R，5R)-2，5-二乙基膦)苯[(R，R)-Et-DUPHOS]，N，N’-二[(R)-(+)-α-甲基芐基]-N，N’-二(二芐基膦)乙二胺[(R)-PNNP]，(R)-(-)-2，2’-二(二環(huán)己基膦)-6，6’-二甲基-1，1’-聯(lián)苯[(R)-BICHEP]，(1R，2S，4R，5S)-2，5-二甲基-7-磷雜二環(huán)[2.2.1]庚烷[(R，S，R，S)-Me-PENNPHOS]，(2S，2’S)-二(二苯基膦)-(1S，1’S)-雙環(huán)戊烷[(S，S)-BICP]，1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵[(S，S)-Et-FerroTANE]，(R，R)-1，2-二(二叔丁基甲基膦)甲烷[(R，R)-叔丁基miniPHOS]，(R)-(+)-2，2’-二(二甲苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘[(R)-tol-BINAP]，(R)-(+)-2-(二苯基膦)-2’-甲氧基-1，1’-聯(lián)萘[(R)-MOP]，(R)-(+)-1-(2-二苯基膦-1-萘基)異喹啉[(R)-QUINAP]，甲基α-D-吡喃萄糖苷-2，6-二苯甲酸基-3，4-二(二(3，5-二甲基苯基)次膦酸酯)(CARBOPHOS)，(R)-(-)-14(S)-2-(二苯基膦)二茂鐵]乙基二環(huán)己基膦[(R)-(S)-JOSIPHOS]，(R)-(-)-4，12-二(二苯基膦)-[2.2]-二聚二甲苯一羧酸[(R)-PHANEPHOS]，(R)-(6，6’-二甲氧基聯(lián)苯-2，2-二基)-二(二苯基膦)[(R)-MeO-BIPHEP]，(R)-(6-氯-6’-甲氧基聯(lián)苯-2，2-二基)-二(二苯基膦)[(R)-Cl-MeO-BIPHEP]或2，2’-二(二苯基膦)-4，4’，6，6’-四(三氟甲基)-1，1’-聯(lián)苯(BIFUP)，這些化合物在不對稱氫化領(lǐng)域是已知的。
其他的例子包括相關(guān)的結(jié)構(gòu)，如具有別的烷基取代基的結(jié)構(gòu)，以及上述例子的立體異構(gòu)體，這些都是人們所熟悉的。
一些催化劑在實施例中提到，而另一些可以使用的合適的催化劑在下列公開出版物和其參考文獻(xiàn)中提到，所有這些都在此引用，這些文獻(xiàn)如下美國專利4,939,288(Monsanto)；國際專利申請WO 98/02445(Chiroscience Ltd)；國際專利申請WO 99/31041(Chirotech Technolohy Ltd)；歐洲專利申請0 673 911 A1(Takasago International Corporation)；國際專利申請WO 00/27855(Chiroscience Technology Ltd)；X.Zhang，對映異構(gòu)體(1999)，4(6)，541；H.Tye，JCS Perkin I，(2000)(3)275-298；J.M.Brown，不對稱催化劑I-III綜述(1999)，1，121-182；M.J.Burk，光譜化學(xué)(1998)18(2)58-59，62；
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專業(yè)技術(shù)人員都知道，使用這類手性催化劑的某一種對映體將會得到一種對映體(V)或(VI)，而使用它們的另一種對映體將得到其他對映體。
一些合適的催化劑一般可以由式P*-cat-P**定義，其中“cat”是金屬如銠或釕，而P*和P**各自獨立地表示非強(qiáng)制性連接的手性膦部分。
優(yōu)選的是，用于還原其中R2是O-M+的式(IV)化合物的催化劑是含釕的，如BINAP和其衍生物的釕配合物，如氯化[(S)-2，2-二(二苯基膦-1，1’-聯(lián)萘]氯(對異丙基苯甲烷)釕。
優(yōu)選的是，用于還原其中R2是OH的式(IV)化合物的催化劑是含銠的，如Rh-DUPHOS(1，2-二[(2S，5S)-2，5-二乙基膦]苯-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽)或Rh-Ferrotane(1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽)。
酸(IV，R2是OH)的氫化適宜的是可以在堿如碳酸氫鈉，環(huán)己基胺，異丙基胺，叔丁基胺，金剛烷胺，或(S)-α-甲基芐基胺存在下進(jìn)行。氫化也可以在預(yù)先形成的鹽(IV，R2是O-M+)上進(jìn)行。
反應(yīng)適合在惰性溶劑如含水的C1-3醇，例如含水甲醇，或C1-3醇，例如甲醇中進(jìn)行。其他合適的惰性溶劑包括，但不限于，四氫呋喃，乙酸乙酯，叔丁基甲基醚，α，α，α-三氟甲苯，二氯甲烷或甲苯。反應(yīng)非強(qiáng)制性地在升高的溫度，在氫氣正壓下進(jìn)行。
對于產(chǎn)率高和選擇性好的釕催化氫化的合適溫度為大約60℃，而對于銠-催化的反應(yīng)大約20℃。
熟練的化學(xué)家還認(rèn)識到，式(IV)化合物的具體氫化的合適條件可以通過改變上述的方法來進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面是式(IV)，(V)和(VI)的新化合物，和新方法，包括在本發(fā)明由下列實施例和制備例說明，但不限于這些例子。制備例13-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯 在0至5℃之間，氯氣中，于30分鐘內(nèi)將三乙基膦?；宜狨?12.0kg，53.5mol)加入攪拌的叔丁醇鉀(7.20kg，64.2mol)的THF(118L)溶液中。將混合物溫?zé)嶂?5-30℃，攪拌1小時，然后在0至5℃之間，氮氣中，于45分鐘內(nèi)加到溴代乙酸叔丁基酯(11.5kg，59.0mol)的THF(28L)溶液中?；旌衔镌?-5℃攪拌1小時，然后加入軟化水(6.IL)和乙醇(30L)。然后在-5和0℃之間，2小時內(nèi)加氫氧化鉀(4.2kg，75.0mol)在軟化水(84L)中的溶液?；旌衔镌?10℃攪拌16小時，然后加檸檬酸(16.5kg，85.8mol)在軟化水(32L)中的溶液?；旌衔镌谡婵諠饪s至180L的體積，然后加乙酸乙酯(90L)。分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯(30L)再萃取。合并的有機(jī)相用水(30L)洗滌，然后反萃取，并通過在大氣壓下蒸餾用環(huán)己烷置換，體積恒定在72L。加叔丁基甲基醚(18L，混合物在20-25℃攪拌12小時，然后過濾。殘余物用環(huán)己烷(16L)和叔丁基甲基醚(3.6L)的混合物洗滌，然后真空干燥16小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(10.0kg，60％產(chǎn)率，HPLC測定的純度為98％)。1H-NMR(CDCl3)δ4.20-4.10(4H，m)，3.49-3.36(1H，m)，3.00-2.85(1H，m)，2.72-2.60(1H，m)，1.20(9H，s)，1.37-1.27(6H，m)實施例1(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸 在-10至-5℃之間，氮氣中，于15分鐘內(nèi)將3-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯(100g，0.32mol)的THF(300ML)溶液滴加到攪拌的叔丁醇鉀(110g，0.98mol)的THF(300ML)溶液中。混合物在-10℃攪拌15分鐘，然后在-13至-8℃之間，于15分鐘內(nèi)滴加氫化肉桂醛(46.8g，0.35mmol)的THF(100ML)溶液?；旌衔镌?10℃攪拌30分鐘，然后加檸檬酸(111g，0.58mol)在軟化水(500ML)中的溶液和乙酸乙酯(500ML)。用氫氧化鈉水溶液(50％)將pH調(diào)節(jié)至4，分開各相。含水的級分用乙酸乙酯(500ML)洗滌，合并的有機(jī)級分用飽和碳酸氫鈉溶液(500ML)，檸檬酸溶液(10％，500ML)和軟化水(500ML)，然后真空濃縮。產(chǎn)生的固體在環(huán)己烷(470ML)中漿化1小時，然后將混合物過濾。殘余物用環(huán)己烷(2×50ML)洗滌，真空干燥，給出標(biāo)題化合物無色固體(76g，81％產(chǎn)率，HPLC測定的純度為99％)。MS289[(M-H)]-1H-NMR(CDCl3)δ7.33-7.16(5H，m)，7.05(1H，br t)，3.20(2H，s)，2.89(2H，br t)，2.50(2H，br dd)，1.41(9H，s)實施例2(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸 將(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(5.8g，20mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽(7.4mg，10μmol)的甲醇(10ML)溶液在20-25℃，氫氣(4大氣壓，60psi)中攪拌24小時。然后將混合物真空濃縮，給出化合物黃色油狀物(5.8g，98％轉(zhuǎn)化，對映體過量＝97％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.17(5H，m)，2.85-2.78(1H，m)，2.66-2.58(3H，m)，2.37(1H，br dd)，1.75-1.51(4H，m)，1.40(9H，s)實施例3(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸環(huán)己基胺鹽 將環(huán)己基胺(266ML，2.32mol)，(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基1-5-苯基-2-戊烯酸(688g，2.37mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-聯(lián)萘]氯(對異丙基苯甲烷)釕(4.4g，4.7mmol)的甲醇(6.9L)在氫氣(60psi)中于60℃加熱47小時，然后冷卻至20-25℃(對映體過量＝88％)?；旌衔锿ㄟ^助濾劑Celite過濾，然后除去溶劑，并通過在大氣壓下蒸餾而用丙酮置換，恒定在4.2L的體積。產(chǎn)生的懸浮液被冷卻至20-25℃，攪拌4小時然后過濾。殘余物用丙酮(2×1L)洗滌，然后于45℃真空干燥16小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(590g，64％產(chǎn)率，對映體過量＝98.9％，HPLC測定的純度為97％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.23-7.09(5H，m)，3.05-2.98(1H，m)，2.64-2.56(3H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.00-1.97，(2H，m)，1.85-1.81(2H，m)，1.72-1.20(10H，m)，1.40(9H，s)實施例4(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸鈉鹽 將碳酸氫鈉(28.6ML，0.34mol)，(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸(100g，0.34mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-聯(lián)萘]氯(對異丙基苯甲烷)釕(0.63g，0.68mmol)的甲醇(750ML)在氫氣(60psi)中于60℃加熱24小時，然后冷卻至20-25℃(對映體過量＝87％)?；旌衔锿ㄟ^助濾劑Celite，然后除去溶劑，并通過在大氣壓下蒸餾而用乙腈置換，恒定在500ML的體積。產(chǎn)生的懸浮液被冷卻至20-25℃，攪拌24小時然后過濾。殘余物用乙腈(3×25ML)洗滌，然后于45℃真空干燥3小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(65g，61％產(chǎn)率，對映體過量＝94.3％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CD3OD)δ7.23-7.10(5H，m)，2.62-2.58(3H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.6Hz)，2.22(1H，dd，J 15.2，7.6Hz)，1.74-1.42(4H，m)，1.40(9H，s)實施例5(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基-2-戊烯酸環(huán)己基胺鹽 在0℃，氮氣中，于10分鐘內(nèi)將叔丁醇鉀(20.2g，0.18mol)分批加到3-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯(25.4g，82mmol)的THF(115ML)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌40分鐘，然后冷卻至-20℃。在-20至-5℃之間，氮氣中于10分鐘內(nèi)滴加3-環(huán)己基丙-1-醛(11.5g，82mmol)的THF(60ML)溶液。混合物在-20至-5℃之間攪拌3小時，然后加檸檬酸水溶液(10％，250ML)和乙酸乙酯(200ML)。分出有機(jī)相，含水的級分用乙酸乙酯(200ML)洗滌。合并的有機(jī)級分用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ML)，檸檬酸溶液(10％，100ML)和軟化水(100ML)洗滌，然后真空濃縮。產(chǎn)生的固體溶于乙酸乙酯(150ML)，并在20-25℃之間，于5分鐘內(nèi)滴加環(huán)己基胺(9.4ML，82mmol)?；旌衔镌?0-25℃之間攪拌16小時，然后過濾。殘余物在40℃真空干燥4小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(21.7g，67％產(chǎn)率，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CD3OD)δ6.70(1H，t，J 7.2Hz)，3.26(2H，s)，3.10-3.00(1H，m)，2.76-2.63(2H，m)，2.19-0.90(23H，m)，1.41(9H，s)實施例6(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-環(huán)己基戊酸 將(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-環(huán)己基-2-戊烯酸(0.74g，2.5mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽(18mg，25μmol)的甲醇(2.5ML)溶液在20-25℃，氫氣(4大氣壓，60psi)中攪拌24小時。然后將混合物真空濃縮，給出標(biāo)題化合物黃色油狀物(0.74g，98％轉(zhuǎn)化，對映體過量＝95％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.82-2.76(1H，m)，2.60(1H，br dd)，2.37(1H，br dd)，1.70-1.60(6H，m)，1.51-1.30(3H，m)，1.42(9H，s)，1.23-1.11(6H，m)，0.96-0.80(2H，m)實施例7(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-環(huán)己基戊酸
將(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸(2.2g，7.5mmol)和5％Rh/C(0.22g)的甲醇(220ML)溶液在20-25℃，氫氣(10大氣壓，150psi)中攪拌24小時，然后濾過硅藻土。將濾液真空濃縮，給出標(biāo)題化合物油狀物(2.0g，89％產(chǎn)率，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.82-2.76(1H，m)，2.60(1H，br dd)，2.37(1H，br dd)，1.70-1.60(6H，m)，1.51-1.30(3H，m)，1.42(9H，s)，1.23-1.11(6H，m)，0.96-0.80(2H，m)實施例8(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-環(huán)己基戊酸環(huán)己基胺鹽 將(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戌酸環(huán)己基胺鹽(691g，1.77mol)和乙酸乙酯(7.0L)加入檸檬酸水溶液(10％，6.3L)中，分出有機(jī)相，用水(7.0L)洗滌并真空濃縮為黃色油狀物。該油狀物和5％Rh/C(51.6g)的甲醇(7.0L)溶液在20-25℃，氫氣(10大氣壓，150psi)中攪拌48小時，然后濾過硅藻土。往濾液中加環(huán)己基胺(202ML，1.77mol)，并將甲醇溶液用甲乙酮在大氣壓下蒸餾而進(jìn)行反萃取和置換，至體積為5.5L?；旌衔锉焕鋮s至20-25℃，將其攪拌48小時，然后過濾。殘余物用甲基乙基酮(2×500ML)洗滌，然后在45℃真空干燥4小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(495g，71％產(chǎn)率，NMR測定的純度為99％)。1H-NMR(CD3OD)δ3.06-2.99(1H，m)，2.63-2.56(1H，m)，2.53(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 15.2，7.2Hz)，2.02-1.97(2H，m)，1.77-1.15(21H，m)，1.43(9H，s)，0.93-0.82(2H，m)實施例9(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-環(huán)己基戊酸鈉鹽 將(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-苯基戊酸環(huán)己基胺鹽(6.8g，17mol)和乙酸乙酯(100ML)加到檸檬酸水溶液(10％，100ML)中，分出有機(jī)相，用水(100ML)洗滌。加入異丙醇(20ML)和5％Rh/氧化鋁(51.6g)，混合物在20-25℃，氫氣(10大氣壓，150psi)中攪拌48小時，然后濾過硅藻土。往濾液中加入氫氧化鈉(0.67g，17mmol)水溶液，混合物用乙腈在大氣壓下蒸餾而反萃取和置換，至體積為30ML?；旌衔锉焕鋮s至20-25℃，將其攪拌24小時?；旌衔锉焕鋮s至0℃，然后過濾。殘余物用乙腈(2×10ML)洗滌，然后在45℃真空干燥2小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(3.8g，69％產(chǎn)率，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CD3OD)δ2.62-2.57(1H，m)，2.53(1H，dd，J 14.8，7.2Hz)，2.23(1H，dd，J 14.8，7.2Hz)，1.76-1.18(15H，m)，1.44(9H，s)，0.93-0.82(2H，m)制備例21-羥基-3-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1-丙磺酸鈉 在氮氣中，將4-溴-2-甲基-1，1’-聯(lián)苯(20g，81mmol)，烯丙醇(14ML，0.20mol)，氯化四丁基銨(22g，81mmol)，碳酸氫鈉(17g，0.20mol)，醋酸鈀(II)(0.91g，4.0mmol)和三甲苯基膦(2.5g，8.1mmol)的乙腈(200ML)溶液加熱回流1小時，然后冷卻。加入乙酸乙酯(200ML)，混合物用水(2×200ML)，檸檬酸水溶液(10％，100ML)和鹽水(100ML)洗滌。加入硫酸鎂(20g)和木炭(2g)，混合物被過濾并真空濃縮為油狀物。將該油狀物溶于甲醇(100ML)，在10分鐘內(nèi)滴加偏亞硫酸氫鈉(11.2g)的水(20ML)溶液。產(chǎn)生的混合物在20-25℃攪拌16小時，然后過濾，殘余物用乙酸乙酯(3×20ML)洗滌并真空干燥，給出標(biāo)題化合物固體(15.9g，產(chǎn)率42％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(DMSO)δ7.49-7.30(5H，m)，7.11-7.04(3H，m)，5.26(1H，br d)，3.84-3.78(1H，m)，2.81-2.70(1H，m)，2.20(3H，s)，2.12-1.99(1H，m)，1.85-1.74(1H，m)實施例10(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸環(huán)己基胺鹽 在-5至0℃之間，氮氣中，攪拌下，于1小時內(nèi)將叔丁醇鉀(6.6kg，59mol)的THF(22ML)溶液加入1-羥基-3-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1-丙磺酸鈉(4.55kg，13.8mol)和3-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯(4.94kg，15.9mol)的THF(5.2L)和叔丁醇(18.3L)溶液中?；旌衔镌?5至0℃攪拌4小時，然后一次性加入檸檬酸(12.0kg，62mol)在軟化水(28L)中的溶液。用氫氧化鈉水溶液(40％)將pH調(diào)節(jié)至4-5，分出有機(jī)層。有機(jī)相被真空濃縮至體積為大約25L，然后與水相再合并。加入乙酸乙酯(28L)，分出有機(jī)相，然后用碳酸氫鈉(3.18kg)在軟化水(45L)中的溶液洗滌。加入軟化水(15L)，通過加入檸檬酸(2.27kg)在軟化水(23L)中的溶液將pH調(diào)節(jié)至4-5。分出有機(jī)相，用軟化水(14L)洗滌，然后通過在大氣壓下蒸餾而共沸干燥，體積恒定為56L。將反應(yīng)冷卻至35至40℃，一次性加入環(huán)己基胺(1.1kg，11.1mol)。混合物被冷卻至20-25℃并攪拌18小時。然后將混合物冷卻至0℃，攪拌2小時然后過濾。殘余物用乙酸乙酯(5L)洗滌，在40-45℃真空干燥，給出標(biāo)題化合物無色固體(4.1kg，61％產(chǎn)率，HPLC測定的純度為89％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.30(5H，m)，7.16(1H，d，J 7.6Hz)，7.15-7.05(2H，m)，6.83(1H，t，J 7.2Hz)，3.29(2H，s)，2.50-2.43(2H，m)，2.26(3H，s)，2.03-1.98(2H，m)，1.78-1.71(2H，m)，1.61-1.57(1H，m)，1.44(9H，s)，1.30-1.10(5H，m)實施例11(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸金剛烷胺鹽 將三代磷酸鉀(160g，0.762mol)在軟化水(500ML)中的溶液于15分鐘內(nèi)加入攪拌的1-羥基-3-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1-丙磺酸鈉(125g，0.381mol)在甲苯(1500ML)和軟化水(1000ML)中的漿狀物?；旌衔镌?0至25℃攪拌16小時。分出有機(jī)相，水相用甲苯(100ML)萃取。合并的有機(jī)萃取液用軟化水(1000ML)洗滌，溶液通過在減壓下于40℃蒸餾而共沸干燥。溶液體積被減少至250ML并冷卻至20-25℃。在此期間，在氮氣中，于-10℃，10分鐘內(nèi)將3-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯(112g，0.360mol)分批加入叔丁醇鈉(114g，1.175mol)的甲苯(1120ML)溶液中?；旌衔镌?10℃攪拌30分鐘。在-10℃和0℃之間，于45分鐘內(nèi)加入前面制備的甲苯溶液?；旌衔镌?10℃攪拌1小時并加檸檬酸水溶液(10％w/v，1000ML)。兩相混合物在20-25℃攪拌16小時。分出有機(jī)相并用軟化水(1000ML)洗滌。有機(jī)相通過在減壓下于40℃蒸餾而共沸干燥，溶液體積恒定為1330ML。溶液保持在40-45℃，一次性加入金剛烷胺(53g，0.350mol)的甲苯(665ML)溶液?；旌衔锉焕鋮s至20-25℃，攪拌16小時。過濾收集沉淀，用甲苯(150ML)洗滌，并在50℃真空干燥，給出標(biāo)題化合物無色固體(153g，產(chǎn)率76％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.05(8H，m)，6.91(1H，t，J 7.2Hz)，3.29(2H，s)，2.79-2.71(2H，m)，2.52-2.43(2H，m)，2.25(3H，s)，2.08(3H，s)，1.81(6H，s)，1.65(6H，s)，1.42(9H，s)，實施例12(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸鈉鹽 在-5至0℃之間，氮氣中，于1小時內(nèi)將叔丁醇鉀(7.25g，64.6mmol)的THF(24ML)溶液加到攪拌的1-羥基-3-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-1-丙磺酸鈉(5.0g，15.2mmol)和3-(二乙氧基磷?；?琥珀酸1-叔丁基酯(5.5g，17.7mmol)的THF(6mL)和叔丁醇(30mL)溶液中?；旌衔镌?5至0℃攪拌4小時，然后一次性加入檸檬酸(13.2g)在軟化水(132mL)中的溶液。加氫氧化鈉水溶液(40％)將pH調(diào)節(jié)至4-5，分出有機(jī)層。有機(jī)相被真空濃縮，然后與水相再合并。加入乙酸乙酯(55mL)，分出有機(jī)相，然后用碳酸氫鈉(3.5g)在軟化水(50mL)中的溶液洗滌。分出有機(jī)相，用檸檬酸(5.0g)的軟化水(50ML)溶液，軟化水(50ML)洗滌，然后真空干燥為橙色油狀物。將油狀物溶于乙腈(30ML)，加入碳酸氫鈉(0.65g，4.1mmol)在軟化水(5ML)中的溶液。該溶液通過蒸餾而共沸干燥至乙腈的體積恒定，混合物在20-25℃成粒過夜。將混合物過濾，殘余物在45℃真空干燥，給出標(biāo)題化合物白色固體(2.6g，43％產(chǎn)率，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.21(5H，m)，7.10(1H，d J 7.6Hz)，7.05(1H，s)，7.02(1H，d J 7.2Hz)，6.89(1H，t，J 7.2Hz)，3.30(2H，s)，2.70-2.65(2H，m)，2.47-2.41(2H，m)，2.19(3H，s)，1.40(9H，s).實施例13(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊酸
將(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸(3.8g，10mmol)和1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽(7.8mg，10μmol)的甲醇(10ML)溶液在20-25℃，氫氣(60psi)中攪拌24小時。然后將混合物真空濃縮，給出化合物黃色油狀物(3.8g，98％轉(zhuǎn)化，對映體過量＝95％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.30(5H，m)，7.18-7.03(3H，m)，2.94-2.82(1H，m)，2.70-2.62(3H，m)，2.41(1H，br dd)，3.23(3H，s)，1.80-1.59(4H，m)，1.43(9H，s)實施例14(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸環(huán)己基胺鹽 將(E)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊烯酸環(huán)己基胺鹽(1.1kg，2.3mol)和氯化[(S)-2，2’-二(二苯基膦-1，1’-聯(lián)萘]氯(對異丙基苯甲烷)釕(2.2g，2.4mmol)的甲醇(8.2L)和水(2.8L)溶液在60℃，氫氣(60psi)中攪拌40小時，然后冷卻至20-25℃(對映體過量＝88％)。將混合物真空濃縮至體積為3L，然后加入乙酸乙酯(5L)?；旌衔锉徽麴s至乙酸乙酯的體積恒定，直至水滴出現(xiàn)在餾出物中。將混合物冷卻至20-25℃，然后加入軟化水(2.9L)和檸檬酸(485g，2.5mol)。分出有機(jī)相并用軟化水(1.1L)洗滌，然后通過在8.25L的恒定體積蒸餾而共沸干燥。加入甲基乙基酮(8.25L)，混合物被溫?zé)嶂?0℃。一次性加入環(huán)己基胺(228g，2.28mol)，混合物被冷卻至20-25℃，然后攪拌16小時。將混合物過濾，殘余物用乙酸乙酯(55ML)和甲基乙基酮(55ML)洗滌，然后在45℃真空干燥，給出標(biāo)題化合物無色固體(0.71kg，產(chǎn)率65％，對映體過量＝98.6％，HPLC測定的純度為99％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.42-7.25(5H，m)，7.11(1H，d，J7.6Hz)，7.08-7.00(2H，m)，2.90-2.82(1H，m)，2.67-2.58(4H，m)，2.30(1H，br dd)，2.23(3H，s)，2.00-1.86(2H，m)，1.80-1.50(7H，m)，1.41(9H，s)，1.38-1.09(5H，m)實施例15(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)戊酸(S)-α-甲基芐基胺鹽 將(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊酸可以對映異構(gòu)化精選為(S)-α-甲基芐基胺鹽。因此，(R)-2-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-5-(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)-2-戊酸環(huán)己基胺鹽(50g，0.10mol，對映體過量72％)在乙酸乙酯(750ML)和檸檬酸水溶液(10％，750ML)之間分配。分出有機(jī)相，用水(500ML)洗滌，然后通過在恒定的體積蒸餾而共沸干燥。在40℃于5分鐘內(nèi)滴加(S)-α-甲基芐基胺(13.2ml，0.10mol)，將混合物冷卻至20-25℃，然后攪拌24小時。將混合物過濾，殘余物用乙酸乙酯(100ML)洗滌，然后于45℃真空干燥2小時，給出標(biāo)題化合物無色固體(41.0g，91％產(chǎn)率，對映體過量＝96.4％，NMR測定的純度為95％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.22(10H，m)，7.12(1H，d，J 7.6Hz)，7.06-7.02(2H，m)，4.22-4.18(1H，m)，2.80-2.76(1H，m)，2.63-2.59(3H，m)，2.34(1H，dd，J 16.4，5.6Hz)，2.24(3H，s)，1.77-1.70(3H，m)，1.61-1.56(1H，m)，1.47(3H，d，J 6.8Hz)，1.40(9H，s)
權(quán)利要求
1.制備式(IV)，(V)或(VI)化合物的方法 其中R是芳基，C3-8環(huán)烷基，C1-10烷基，(芳基)C1-10亞烷基，(C3-8環(huán)烷基)C1-10亞烷基，雜環(huán)基，(雜環(huán)基)C1-10亞烷基，(芳基)C3-8亞環(huán)烷基，(C3-8環(huán)烷基)亞芳基或(C1-10烷基芳基)C1-10亞烷基，其中“芳基”是含有4至10個原子的單-或雙環(huán)部分或完全不飽和碳環(huán)系，如苯基或萘基，或在環(huán)系中具有高達(dá)10個原子的部分或完全不飽和的單或雙環(huán)雜環(huán)部分，以及在所說的環(huán)系中有最多4個各自獨立地選自N、O和S的雜原子，所說的碳環(huán)系和雜環(huán)部分非強(qiáng)制性地被一個或多個獨立地選自鹵素，硝基，氨基，CO2R9，苯基，非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，和非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，和“雜環(huán)基”是一種3-至8-員單或雙環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，具有1至4個獨立地選自N、O和S的環(huán)雜原子，每個非強(qiáng)制性地被一個或多個獨立地選自鹵素，硝基，NH2，CO2R9，苯基，非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基，和非強(qiáng)制性地被一個或多個鹵素取代的C1-6烷基取代；R1是C1-6烷氧基；R2是OH或O-M+；R9是H或C1-6烷基；而M+是諸如鈉、鋰或鉀的金屬陽離子，或者是質(zhì)子化的胺部分，如(一-、二-或三-C1-10烷基)銨，(一-、二-或三-C3-10環(huán)烷基)銨，(C1-10烷基)n1(C3-10環(huán)烷基)n2銨，苯基銨，芐基銨，三乙醇銨，或(S)-α-甲基芐基銨，其中n1和n2各自獨立地選自1或2，條件是n1和n2之和不大于3；該方法包括式RCHO的醛，或其被保護(hù)的衍生物如半縮醛或其加合物如亞硫酸氫鹽，其中R如上定義，與式(IX)的磷化合物 或其金屬羧酸鹽如其鈉、鋰或鉀羧酸鹽，在鈉、鋰或鉀C1-6烷醇鹽堿存在下，在惰性溶劑中，并在-80℃至20℃的溫度下反應(yīng)，式(IX)中R1如上定義，和“P”是式-P(O)(OR3)(OR4)的膦酸酯，其中R3和R4各自獨立地選自H，C1-6烷基，芐基和苯基非強(qiáng)制性地被一個或多個C1-6烷基取代，或者R3和R4一起是C2-5亞烷基，或“P”是式-(PR5R6R7)+X-的膦部分，其中R5，R6和R7各自獨立地選自C1-6烷基和苯基，而X是溴，氯或碘，接著，所說的方法非強(qiáng)制性地將其中R2是O-M+而其中M+是諸如鈉、鋰或鉀的金屬的式(IV)產(chǎn)物通過用質(zhì)子源處理而轉(zhuǎn)化為其中R2是OH的式(IV)化合物，它可以非強(qiáng)制性地通過用相應(yīng)的胺處理，轉(zhuǎn)化為其中R2是O-M+(其中M+是如前定義的質(zhì)子化的銨部分)的式(IV)化合物，如果需要式(V)或(VI)化合物，接著非強(qiáng)制性地將式(IV)化合物不對稱還原，給出式(V)或(VI)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)行烯化的時間少于24小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中R是(芳基)C1-10亞烷基或(C3-8環(huán)烷基)C1-10亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中R是苯乙基，環(huán)己基乙基或(2-甲基-1，1’-聯(lián)苯-4-基)乙基。
5.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中R1是叔丁氧基。
6.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中R2是OH，O-Li+，O-Na+，O-K+，O-環(huán)己基銨+，O-金剛烷銨+，O-三乙醇銨+或O-(S)-α-甲基芐基銨+。
7.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中烯化反應(yīng)是用醛RCHO或其亞硫酸氫鈉加合物RCH(OH)SO3-Na+進(jìn)行。
8.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中“P”是P(O)(OC2H5)2，P(O)(OCH2CH2O)或鹵化三苯膦部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中“P”是P(O)(OC2H5)2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中堿是叔丁醇鉀，叔丁醇鈉或甲醇鈉。
11.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中烯化反應(yīng)溶劑是無水四氫呋喃，無水甲苯或無水R1H，或它們的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中當(dāng)醛RCHO被用作底物時，反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃和甲苯，而當(dāng)亞硫酸氫鹽加合物被用作底物時，溶劑選自四氫呋喃、叔丁醇和甲苯。
13.根據(jù)前面任一項權(quán)利要求的方法，其中烯化反應(yīng)是在-20℃至10℃的溫度下進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中該反應(yīng)是在-10℃至10℃的溫度下進(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中該反應(yīng)在0℃至5℃的溫度下進(jìn)行。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在該烯化反應(yīng)中，醛RCHO被用作底物，且反應(yīng)通過將磷化合物加到堿和溶劑的混合物中，接著加入醛進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在該烯化反應(yīng)中，醛RCHO被用作底物，且該反應(yīng)通過磷化合物和醛混合接著加堿而進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在該烯化反應(yīng)中，醛RCHO被用作底物，且該反應(yīng)通過加堿到磷化合物中，接著加醛而進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在該烯化反應(yīng)中，亞硫酸氫鹽被用作底物，且該反應(yīng)通過將堿加到亞硫酸氫鹽加合物和磷化合物的混合物中而進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在該烯化反應(yīng)中，亞硫酸氫鹽被用作底物，且該反應(yīng)通過將亞硫酸氫鹽加到磷化合物和堿的混合物中而進(jìn)行。
21.制備式(V)或(VI)化合物的方法，該方法包括如權(quán)利要求1中定義的式(IV)化合物的不對稱氫化。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中用于還原其中R2是O-M+的式(IV)化合物的催化劑是含釕的。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或22的方法，其中所用的催化劑是BINAP或其衍生物的釕配合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1或23的方法，其中所用的催化劑是氯化[(S)-2，2-二(二苯基膦-1，1’-聯(lián)萘]氯(對異丙基苯甲烷)釕。
25.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中用于還原其中R2是OH的式(IV)化合物的催化劑是含銠的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1或25的方法，其中所用的催化劑是Rh-DUPHOS(1，2-二[(2S，5S)-2，5-二乙基膦]苯-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽)或Rh-Ferrotane(1，1’-二[(2S，4S)-2，4-二乙基膦]二茂鐵-(1，5-環(huán)辛二烯)-銠(I)四氟硼酸鹽)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中酸(IV，R2是OH)的氫化可以在堿存在下進(jìn)行。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中堿是碳酸氫鈉，環(huán)己基胺，異丙基胺，叔丁基胺，金剛烷胺，或(S)-α-甲基芐基胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中氫化也可以在預(yù)先形成的鹽(IVR2是O-M+)上進(jìn)行。
30.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中氫化反應(yīng)是在惰性溶劑中，在氫氣的正壓下進(jìn)行。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中溶劑是含水的C1-3醇或C1-3醇，例如甲醇中進(jìn)行。
32.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中該反應(yīng)用含釕催化劑進(jìn)行，而反應(yīng)溫度為大約60℃。
33.根據(jù)權(quán)利要求1或21的方法，其中該反應(yīng)是用含銠-催化劑進(jìn)行，而反應(yīng)溫度大約20℃。
34.本發(fā)明實施例中公開的每種方法。
35.本發(fā)明實施例中公開的每種化合物。
全文摘要
一種由衣糠酸衍生物的不對稱氫化而大規(guī)模地有效和選擇性的制備右式(IV)衣糠酸衍生物、和右式(V)和/或(VI)的琥珀酸衍生物的方法,式(IV－)－(VI)中R,R
文檔編號C07C67/30GK1349971SQ0113705
公開日2002年5月22日 申請日期2001年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月16日
發(fā)明者安德魯·M·德里克, 尼古拉斯·M·湯姆森 申請人:美國輝瑞有限公司