專(zhuān)利名稱(chēng)：1,2,3－噻二唑類(lèi)化合物及其制備方法和生物活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻二唑類(lèi)化合物的制備，它可以應(yīng)用于治療和/或預(yù)防乙型肝炎以及農(nóng)業(yè)中用于植物病毒的防治。
背景技術(shù)：
乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus；HBV)是一個(gè)相當(dāng)大的公眾健康問(wèn)題，因?yàn)榇瞬《居幸鸺毙院吐愿腥镜哪芰ΑＢ訦BV感染可導(dǎo)致肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。盡管乙肝病毒疫苗已經(jīng)問(wèn)世多年，然而目前還沒(méi)有能成功的控制慢性HBV感染的有效治療手段。全世界仍有3億人口感染HBV，其中中國(guó)占75％，他們無(wú)法中現(xiàn)有的商品疫苗中受益?，F(xiàn)有的HBV治療手段功效還不夠，或者是有嚴(yán)重的毒副作用，如公認(rèn)有明確療效的干擾素僅有25％至40％的有效率，同時(shí)還有10％至40％的病人產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。因此治療HBV的有效手段是當(dāng)務(wù)之急。
植物病毒也是農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的一大危害，幾乎所有農(nóng)作物和經(jīng)濟(jì)作物都受到2～3種病毒危害，有“植物癌癥”之稱(chēng)，由于防治困難，給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成了極大的損失，例如，1983年日本因植物病毒造成的農(nóng)業(yè)損失達(dá)800億日元。
為了防治植物病毒，人們進(jìn)行了多方面研究，從20世紀(jì)70年代，Schuster發(fā)現(xiàn)三嗪類(lèi)化合物(DHT)對(duì)植物病毒有較好的抑制作用以來(lái)，迄今為止化學(xué)家已發(fā)現(xiàn)多種化合物具有較好的抑制植物病毒活性，如栗疫菌素、病毒唑、桔霉素、嘌呤和嘧啶、植物激素和一些天然抗病毒物質(zhì)，然而他們也存在不同的問(wèn)題，限制了他們的應(yīng)用。如栗疫菌素沒(méi)有內(nèi)吸性，不能被組織吸收；病毒唑則存在持效期短、藥害嚴(yán)重和成本高的缺點(diǎn)；嘧啶和嘌呤同樣存在藥害嚴(yán)重的問(wèn)題，并且有時(shí)完全無(wú)效；而植物激素類(lèi)藥物主要是刺激作物生長(zhǎng)，對(duì)病毒的增殖不起作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物，它可以用于對(duì)抗乙型肝炎病毒和對(duì)抗植物病毒。
本發(fā)明是下述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中R1是氫、鹵素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)；R2是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)；R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基；X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’；R’是氫、烷基或芳基；Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’；Y也可以是含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選類(lèi)組是結(jié)構(gòu)(II)的化合物 其中Y是氧、硫、NH、NR’、SO或SO2；R’是氫、烷基或芳基R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基；一些結(jié)構(gòu)(II)化合物的例子及其物化常數(shù)示于表1中。
此處所用的“芳基”一詞指的是包括或者由一個(gè)或多個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成的任何化合物，芳香環(huán)可以是碳環(huán)、雜環(huán)或假芳香性的，并且可以是單或多環(huán)系統(tǒng)，而且優(yōu)選含有3-20個(gè)碳原子。芳香環(huán)也可含有一個(gè)或多個(gè)選擇自N、S、O和P的雜原子。適宜環(huán)的例子包括，但并不限于，苯、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、四聯(lián)苯、萘、四氫化萘、1-芐基萘、蒽、二氫化蒽、苯并蒽、二苯并蒽、菲、吡啶、4-苯基吡啶、3-苯基吡啶、噻吩、苯并噻吩、苯并吡喃、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、三嗪、吲哚、異吲哚、嘌呤、喹啉、異喹啉、喹喔啉、蝶啶、咔唑、菲啶、吩嗪、呋喃、噻吩、吡咯、異噻唑、異噁唑、三唑、噻二唑、噁二唑等，也包括上述任意兩種芳香環(huán)直接相連或通過(guò)C、O、N等原子相連的情況，每種都可選被取代?！凹俜枷阈浴币辉~指的是一種環(huán)系統(tǒng)，雖然其芳香性不嚴(yán)格，但卻因電子的離域化而得以穩(wěn)定，并且與芳香環(huán)的行為相似。假芳香環(huán)的例子包括但并不限于呋喃、噻吩、吡咯等。
烷基指的是直C1-30烷基或支鏈C1-30烷基以及支化或非支化的C3-30環(huán)烷基，這些基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的。
烷氧基指的是直C1-30烷氧基或支鏈C1-30烷氧基以及支化或非支化的C3-30環(huán)烷氧基，這些基團(tuán)可以是飽和的或不飽和的。
本發(fā)明的基本制備方法描述如下 a、α-氯代二羰基化合物(1)溶于溶劑甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、、乙醚、二丙醚、DMF或DMSO中，溫度在0℃至80℃之間加入肼基甲酸乙酯或?qū)妆交酋ｋ拢瑴囟仍?℃至80℃之間繼續(xù)反應(yīng)0.5至20小時(shí)后，真空脫去部分溶劑，重結(jié)晶，得粘稠液體或固體目標(biāo)產(chǎn)物(2)。
b、在反應(yīng)瓶中加入1～20倍量的二氯亞砜或二氯化硫，溫度在-15℃至35℃之間，攪拌下將上步產(chǎn)物(2)分批加入到反應(yīng)瓶中，加畢，升至0℃至120℃反應(yīng)5～48小時(shí)，傾入堿(如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等)的水溶液中，有大量固體析出，抽濾，用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物(3)。
c、將含羥基、氨(胺)基、巰基的化合物溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(甲醇、乙醇、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中，加入0.8至5倍量的堿(可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3等無(wú)機(jī)堿，也可以是三乙胺、三正丁安、吡啶、DMAP等有機(jī)堿)，溫度在0℃至80℃之間加入0.8～3倍量的化合物(3)，反應(yīng)完畢后，真空蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上減壓淋洗，得固體目標(biāo)產(chǎn)物(4)。當(dāng)Y是氧、硫、氮等在原子或是五員或六員雜環(huán)上的氮時(shí)都可以用類(lèi)似的方法合成。
d、當(dāng)Y是S時(shí)，結(jié)構(gòu)式(4)化合物溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、丙酮、丁酮、DMF或DMSO)中，加入0.9～5倍量的氧化劑，在-15℃至60℃之間反應(yīng)1～48小時(shí)，脫去溶劑后，用適當(dāng)?shù)娜軇┲亟Y(jié)晶，可以得到Y(jié)是SO的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。在5℃至100℃之間反應(yīng)0.5～24小時(shí)，則可以得到Y(jié)是SO2的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防乙型肝炎病毒感染和農(nóng)業(yè)中防治植物病毒。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的鹽及其藥理許用的衍生物的用途和在防治農(nóng)業(yè)病毒方面的用途。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物在抗乙型肝炎檢驗(yàn)中顯示出相當(dāng)高的活性。同時(shí)這些化合物在抗煙草花葉病毒檢驗(yàn)中顯示出相當(dāng)高的活性。
本發(fā)明化合物進(jìn)一步可用于制造治療或預(yù)防HBV的藥物。因此，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物的鹽優(yōu)選是藥理許用的，但是要知道其非藥理許用的鹽也是屬于本發(fā)明范圍之內(nèi)的，因?yàn)樗鼈冊(cè)谒幚碓S用鹽的制備過(guò)程中是有用的中間體。藥理許用的鹽包括化合物的常見(jiàn)無(wú)毒鹽或季銨鹽，比如可制備自有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿.酸加合鹽的例子包括，但并不限于，來(lái)自于藥理許用的例如乙酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、甲磷酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水楊酸、抗壞血酸、鹽酸、正磷酸、硫酸和氫溴酸、堿鹽包括，但并不限于，來(lái)自于藥理許用的陽(yáng)離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、氨和烷胺。以適當(dāng)?shù)慕饘贇溲趸锾幚斫Y(jié)構(gòu)式(I)的化合物對(duì)其進(jìn)行制備，借助一些試劑，比如低級(jí)鹵代烷如氯代、澳代和碘代的甲烷、乙烷、丙烷和丁烷；硫酸二烷酯如硫酸二甲酯和二乙酯；及其它也可將含氮的堿性基團(tuán)季銨化。
本發(fā)明化合物可以是晶態(tài)或溶劑化物(比如水合物)，兩種狀態(tài)都?xì)w屬與本發(fā)明范圍。溶劑化方法在現(xiàn)有技術(shù)中是廣為人知的。
藥理許用的衍生物可包括任何藥理許用的鹽、水合物。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物具有不對(duì)稱(chēng)結(jié)構(gòu)，并因此會(huì)存在著超過(guò)一個(gè)的立體異構(gòu)體。本發(fā)明涵蓋了這些異構(gòu)體的每種形式及其混合物，包括外消旋物。異構(gòu)體一般可借助色譜法或者利用拆解試劑進(jìn)行分離?？蛇x地，各個(gè)異構(gòu)體的制備可通過(guò)應(yīng)用了手性中間體或酶的不對(duì)稱(chēng)合成。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物進(jìn)一步可用于防治植物病毒的制劑或混劑。
結(jié)構(gòu)式(I)或結(jié)構(gòu)式(II)化合物除具有良好的抗煙草花葉病毒活性外，還同時(shí)具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性和對(duì)植物安全的特性，這是其它大多數(shù)農(nóng)用抗病毒藥劑所不能同時(shí)具備的。
本發(fā)明1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物易于合成，成本低，對(duì)動(dòng)物病毒和植物病毒都有較好的抑制作用，且結(jié)構(gòu)新穎，在目前已知的對(duì)病毒有較好抑制作用的化合物中未見(jiàn)有含1，2，3-噻二唑環(huán)的報(bào)道。本發(fā)明從設(shè)計(jì)、生產(chǎn)到應(yīng)用都符合環(huán)境友好和綠色化學(xué)的要求。
具體實(shí)施例方式
為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，提供了實(shí)施例。特定的物質(zhì)及所用的條件是旨在說(shuō)明本發(fā)明的，并不對(duì)其合理的范圍構(gòu)成限制。
未提到的試劑從市面購(gòu)得并以原樣應(yīng)用，除非另有說(shuō)明。
所有的溫度都是攝氏度。
方案 實(shí)施例1α-氯代乙酰乙酰甲胺-N-乙氧羰基腙的合成將α-氯代乙酰乙酰甲胺21g(90％)(0.125mol)溶于60mL無(wú)水乙醇中，室溫下慢慢滴加12.9g(0.125mol)肼基甲酸乙酯，室溫反應(yīng)18h，真空脫去部分溶劑，重結(jié)晶，得白色固體21g，產(chǎn)率71％，熔點(diǎn)120-121℃。元素分析實(shí)測(cè)值，C40.78，H5.51，N17.64；計(jì)算值C40.77，H5.99，N17.83。1H NMR(CDCl3)1.30(t，J＝7.2，3H，CH3)，1.90(s，3H，CH3)，2.87(d，J＝4.6，3H，NCH3)，4.25(q，J＝7.0，2H，OCH2)，5.11(s，1H，CH)，6.76(br，1H，NH)，7.90(br，1H，NH)。
實(shí)施例2
α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺的合成在反應(yīng)瓶中加入25mL二氯亞砜，冷卻到5℃，攪拌下將上步產(chǎn)物21g分批加入到反應(yīng)瓶中，控制溫度不超過(guò)10℃，加畢，升至室溫反應(yīng)48h，傾入碳酸鈉飽和水溶液中，有大量固體析出，抽濾，用乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品14.5g，產(chǎn)率85％，熔點(diǎn)144-145℃。元素分析實(shí)測(cè)值，C31.45，H2.89，N21.77；計(jì)算值C31.34，H3.16，N21.93。1HNMR(CDCl3)2.93(d，J＝4.8，3H，NCH3)，5.91(s，1H，CH)，6.96(br，1H，NH)，8.67(s，1H，thiadiazole-H)。
實(shí)施例3α-取代苯氧基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-3a)的合成將對(duì)溴苯酚0.87g(4mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氫氧化鈉0.24g(5mmol)，室溫下攪拌10分鐘后加入α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(4mmol)，室溫?cái)嚢?8h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物在硅膠柱上用淋洗劑乙酸乙酯/石油醚(v∶v＝1∶5)減壓淋洗，得純品0.6g。
實(shí)施例4α-(β-萘氧基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-4)的合成將β-萘酚0.72g(5mmol)溶解于10mL甲醇中，加入氫氧化鈉0.24g(6mmol)，攪拌溶解后加入α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.77g(3mmol)，室溫?cái)嚢?8h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物在硅膠柱上用淋洗劑乙酸乙酯/石油醚(v∶v＝1∶5)減壓淋洗，得純品0.32g。
實(shí)施例5α-取代苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-5a)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀1.39g(10mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘碌渭?，5-二甲基苯硫酚1.4g(10mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品1.59g。
實(shí)施例6α-(4-氯代芐硫基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-6)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺1.53g(8mmol)溶解于20mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀1.4g(10mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘碌渭訉?duì)氯芐硫醇1.45g(8mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品1.6g。
實(shí)施例7α-取代苯亞磺?；?1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-7e)的合成將α-對(duì)氯苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.8mmol)加入10mL乙酸中，加熱溶解后，冷卻至25～30℃，滴加3.5mmol的雙氧水(30％)，搖勻后靜置2h，室溫?cái)嚢?4h，加水20mL，靜置，抽濾，將所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.30g。
實(shí)施例8α-取代芐亞磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-8)的合成將α-對(duì)氯芐硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，加熱溶解后，冷卻至25～30℃，滴加3.5mmol的雙氧水(30％)，搖勻后靜置2h，室溫?cái)嚢?4h，加水20mL，靜置，抽濾，將所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.30g。
實(shí)施例9α-取代苯磺?；?1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-9a)的合成將α-2，5-二甲基苯硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，滴加7mmol的雙氧水(30％)，加熱至80℃，反應(yīng)6h，冷卻至室溫，加水20mL，靜置，抽濾，將所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.35g。
實(shí)施例10α-取代芐磺酰基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-10)的合成將α-對(duì)氯芐硫基-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.53g(1.7mmol)加入10mL乙酸中，滴加7mmol的雙氧水(30％)，加熱至80℃，反應(yīng)6h，冷卻至室溫，加水20mL，靜置，抽濾，將所得固體用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.39g。
實(shí)施例11α-[2-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-5-巰基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-11)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.9mmol)溶解于10mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀0.42g(3mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘录尤?-(1-甲基-3-乙基吡唑-5-基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑0.66g(2.9mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.16g。
實(shí)施例12α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-5-巰基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.55g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀0.38g(2.7mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘录尤?-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巰基-1，3，4-噻二唑0.70g(2.7mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.43g。
實(shí)施例13α-[2-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-5-巰基]-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-12)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.50g(2.6mmol)溶解于10mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀0.38g(2.7mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘录尤?-(1-甲基-3-甲基-5-甲硫基吡唑-4-基)-5-巰基-1，3，4-噁二唑0.63g(2.6mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純0.17g。
實(shí)施例14α-(5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶-2-巰基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-13)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.85g(4.4mmol)溶解于10mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀0.69g(5mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.01g，室溫?cái)嚢柘录尤?-巰基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶0.6g(5mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)6h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得純品0.64g。
實(shí)施例15α-(1，2，4-三唑-1-基)-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺(II-14)的合成將α-氯代-1，2，3-噻二唑乙酰甲胺0.19g(1mmol)溶解于10mL乙腈中，加入無(wú)水碳酸鉀0.2g(1.4mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑0.005g，室溫?cái)嚢柘录尤?，2，4-三唑0.1g(1.4mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)48h，真空蒸去溶劑，用10mL水洗滌固體，抽濾，殘余物用乙酸乙酯/石油醚(V∶V＝1∶1)減壓柱層析提純，得純品0.08g。
表1結(jié)構(gòu)式(II)化合物的物化數(shù)據(jù)


表2結(jié)構(gòu)式(II)化合物的元素分析數(shù)據(jù)


表3結(jié)構(gòu)式(II)化合物的1H NMR數(shù)據(jù)



*所用溶劑為acetone-d6。
表4結(jié)構(gòu)式(II)化合物的MS和IR數(shù)據(jù)


*MS所用電子轟擊源為70eV實(shí)施例15結(jié)構(gòu)式(1)化合物的抗乙型肝炎病毒(HBV)作用材料與方法a、體外細(xì)胞模型HepG2 2.2.1.5b、MTT法檢測(cè)樣品對(duì)細(xì)胞的毒性c、EIA法(華美生物工程公司HBsAg和HbeAg診斷試劑盒)d、陽(yáng)性藥物對(duì)照阿西洛韋(ACV)表5結(jié)構(gòu)式(II)化合物的抗乙型肝炎毒作用

ACV在0.4□mol/ml時(shí)，對(duì)HBsAg抑制率為52.9％，對(duì)HBeAg抑制率為44.2％。
實(shí)施例16結(jié)構(gòu)式(1)化合物抗煙草花葉病毒活性供試毒源煙草花葉病毒(TMV)；供試植物三生煙(Nicotiana Tabacum cv，″Samsum″)試驗(yàn)方法病毒接種采用汁液摩擦接種法取新鮮典型TMV病毒癥狀的三生煙病葉，加入磷酸緩沖溶液(0.01mol/L，pH7.2)，在研缽中研碎，然后用沸水煮過(guò)的截頭毛筆蘸取汁液，在撒有金剛砂的葉面上接種，并用清水快速?zèng)_洗，靜置片刻后再移動(dòng)。樣品處理TMV接種1.5～2h后，剪下接種葉片，沿著葉片主脈剪成兩個(gè)相等半葉，一半葉片用不同化合物浸葉處理，另一半葉片浸于清水作對(duì)照，72h后調(diào)查統(tǒng)計(jì)半葉枯斑數(shù)。
調(diào)查統(tǒng)計(jì)方法枯斑抑制率(％)＝(空白對(duì)照半葉枯斑數(shù)-藥樣處理半葉枯斑數(shù))/空白對(duì)照半葉枯斑數(shù)×100％結(jié)構(gòu)式(II)化合物在500ppm濃度下的抗煙草花葉病毒活性見(jiàn)表6。其中α-三唑取代的化合物(II-15)在250ppm下對(duì)煙草花葉病毒的抑制率為42％。
表6結(jié)構(gòu)式(II)化合物對(duì)煙草花葉病毒的抑制活性


對(duì)照藥劑為病毒A，使用濃度為100ppm，抑制率為71％。
*對(duì)照藥劑抑制率為58％。
實(shí)施例17結(jié)構(gòu)式(1)化合物的離體除草活性我們對(duì)所合成的大部分化合物使用稗草小杯法和油菜平皿法對(duì)其除草活性做了測(cè)試。
表7結(jié)構(gòu)式(II)化合物的離體除草活性

實(shí)施例17結(jié)構(gòu)式(II)化合物的活體除草活性部分化合物進(jìn)行了盆栽除草試驗(yàn)。
表8結(jié)構(gòu)式(II)化合物的活體除草活性

實(shí)施例18結(jié)構(gòu)式(II)化合物的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性我們對(duì)部分化合物進(jìn)行了植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性的測(cè)試。
表9結(jié)構(gòu)式(II)化合物的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性

權(quán)利要求
1.一種1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物，其特征在于它是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物 其中，R1是氫、鹵素、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代芳硫基、氨基、烷胺基、芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)；R2是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、氨基、烷胺基、取代芳胺基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)；R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基；X是O、S、CH2、CHR’、NH、NR’，R’是氫、烷基或芳基；Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’，R’是氫、烷基或芳基；Y也可以是含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
2.按照權(quán)利要求1中所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物化合物，其特征在于它是結(jié)構(gòu)式(II)化合物 其中，R3是氫、烷基、取代芳基、烷氧基、取代芳氧基、烷胺基、取代芳胺基、烷氨基、取代芐基、取代芳乙基、含N、S元素的五員或六員雜環(huán)或其雜環(huán)甲基、乙基；Y是O、S、SO、SO2、NH、NR’，R’是氫、烷基或芳基；Y也可以是取代的含N、S元素的五員或六員雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟 (1)α-氯代二羰基化合物(1)溶于有機(jī)溶劑中，在溫度0℃-80℃下加入0.8～10倍量的酰肼，繼續(xù)反應(yīng)0.5～20小時(shí)，真空脫去部分溶劑，重結(jié)晶，得粘稠液體或固體目標(biāo)產(chǎn)物(2)；(2)在反應(yīng)瓶中加入1～20倍量的二氯亞砜或二氯化硫，溫度在-15℃至35℃之間，攪拌下將化合物(2)分批加入到反應(yīng)瓶中，加畢，升至0℃至120℃反應(yīng)5～48小時(shí)，傾入堿溶液中，有大量固體析出，抽濾，用溶劑重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物(3)；(3)將含羥基、氨(胺)基、巰基的化合物溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，加入0.8至5倍量的堿，溫度在0℃至80℃之間加入0.8～3倍量的化合物(3)，反應(yīng)完畢后，真空蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上減壓淋洗，得固體目標(biāo)產(chǎn)物(4)；(4)當(dāng)Y是S時(shí)，結(jié)構(gòu)式(4)化合物溶解于適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，加入0.9～5倍量的氧化劑，在-15℃至60℃之間反應(yīng)1～48小時(shí)，脫去溶劑后，用溶劑重結(jié)晶，可以得到Y(jié)是SO的結(jié)構(gòu)式(5)化合物。在5℃至100℃之間反應(yīng)0.5～24小時(shí)，則可以得到Y(jié)是SO2的結(jié)構(gòu)式(5)。
4.按照權(quán)利要求3所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的堿是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、三乙胺、三正丁胺、吡啶或DMAP。
5.按照權(quán)利要求3所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶劑是水、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、氯仿、二氯甲烷、丙酮、丁酮、DMF或DMSO的單一溶劑或混合溶劑。
6.按照權(quán)利要求3所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的氧化劑是H2O2、高錳酸鉀或過(guò)氧化酸。
7.權(quán)利要求1所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物應(yīng)用，其特征在于它用于治療或預(yù)防乙型肝炎病毒感染。
8.權(quán)利要求1所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物應(yīng)用，其特征在于它在農(nóng)業(yè)中制成混劑或制劑包括乳油、粉劑、水劑或懸浮劑，用于防治植物病毒。
9.按照權(quán)利要求8所說(shuō)的1，2，3-噻二唑類(lèi)化合物應(yīng)用，其特征在于它用于防治煙草化葉病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻二唑類(lèi)化合物的制備,它是結(jié)構(gòu)式(I)的化合物,其中,R
文檔編號(hào)C07D285/00GK1346827SQ0113668
公開(kāi)日2002年5月1日 申請(qǐng)日期2001年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月26日
發(fā)明者李正名, 趙衛(wèi)光, 楊炤 申請(qǐng)人:南開(kāi)大學(xué)