brd) , 5. 90(1H,brs), 5. 85(1H,brs) ,6. 44(2H,s) ,8. 20(1H, brs) ;13C-NMR(DMS0-d6,100MHz)δppm:81. 1，71. 0,195. 6,163. 9,95. 8,166. 7,94. 9,162. 7， 100. 3,126. 1，106. 6,145. 5,132. 9?？梢娖浣Y(jié)構(gòu)正確。
[0105] 實(shí)施例2 :本發(fā)明化合物13的制備與表征
[0106] 取化合物3(500mg)溶于50ml乙醇中，攪拌并加入200mg的NaBH4,室溫下反應(yīng)1 小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后立即加入50ml0. 1N鹽酸和150ml水，混合液用150ml乙酸乙酯萃取。蒸 干有機(jī)相，殘?jiān)舆m量水溶解后上0DS反相硅膠柱進(jìn)行分離，用乙醇-水進(jìn)行梯度洗脫，分 離得到本發(fā)明化合物13,對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及表征數(shù)據(jù)如下：
[0107] iH-NMlUDMSO-cfjOOMHz)δppm:4.45 (lH，dd，J= 11.0, 3·5Ηζ)，4.56 (lH，dd，J= 11. 0,3. 5Hz) ,4. 92 (1H,d,J= 11. 0Hz), 5. 88 (1H,d,J= 1. 2Hz), 5. 92 (1H,d,J= 1. 2Hz), 6. 42(2H,s),11.90(lH,s) ；13C-NMR(DMS〇-d6,100MHz)δppm：72. 34, 74. 36,83. 97, 95. 72, 96. 73,101. 22,107. 71，127. 91，134. 24,146. 50,163. 34,164. 16,167. 62?？梢娖浣Y(jié)構(gòu)正確。
[0108] 實(shí)施例3 :本發(fā)明化合物7、8、10的提取與表征
[0109] 取藤茶（Ampelopsisgrossedentata)嫩葉lkg，用8倍量70%乙醇回流提取。提 取液真空濃縮至干，殘?jiān)盟鞈?，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取。乙酸乙酯萃取?用正向硅膠反復(fù)進(jìn)行柱層析分離，洗脫液為氯仿-甲醇體系，濃縮洗脫液，而后用0DS反相 硅膠作進(jìn)一步分離，以乙醇-水為洗脫液進(jìn)行梯度洗脫，即可分別得到本發(fā)明化合物7、化 合物8和化合物10 ;分別對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)及表征數(shù)據(jù)如下：
[0110] 化合物 7 "H-NMlUDMSO-cfdOOMHz)δppm:4. 40(1H，d，J= 11.0Hz)，4· 92(1H， d,J= 11. 0Hz) ,5. 88 (1H,d,J= 1. 2Hz), 5. 85 (1H,d,J= 1. 2Hz) ,6. 45 (2H,s), 3. 68 (3H, s) ;13C-匪R(DMS0-d6,100MHz)δppm:59. 6,71. 34,83. 97,95. 72,96. 73,101. 22,107. 71， 127. 91,135. 6,146. 50,162. 4,163. 3,167. 3,197.l〇
[0111] 化合物 8 "H-NMlUDMSO-cfdOOMHz)Sppm:4.53(lH，d，J= 10·0Ηζ)，5·01(1Η， d,J= 10. 0Hz), 5. 88 (1H,d,J= 1. 8Hz), 5. 91 (1H,d,J= 1. 8Hz), 6. 71 (2H,s), 7. 09 (2H, s) ;13C-NMR(DMS0-d6,100MHz) ;δppm:71. 5,82. 7,95. 0,96. 1，100. 5,109. 2,109. 2,112. 7， 113. 6, 118. 7, 127. 2, 138. 1,139. 0, 139. 1,145. 7, 145. 7, 146. 3, 162. 5, 163. 3, 164. 1, 166. 8,197. 7〇
[0112] 化合物 10 "H-NMlUDMSO-cfdOOMHz)δppm:4. 84(lH，d，J= 10. 8Hz)，4. 15(lH，d，J =10. 8Hz), 6. 38 (1H,brs), 6. 00 (1H,brs), 6. 38 (1H,s,H-20), 4. 78 (1H,d,J= 5. 7Hz,GluA H-l) ；13C-NMR(DMS0-d6,100MHz)δppm：71. 2,72. 7,73. 2,75. 4,75. 6,82. 6,97. 2,98. 1, 99. 2,103. 2,106. 6,106. 7,106. 8,127. 3,133. 3,145. 7,145. 8,160. 1,163. 4,165. 3,170. 0, 190.9〇
[0113] 實(shí)施例4 :本發(fā)明所述藥物組合物片劑
[0114] 【處方】

[0117] 稱取處方量的苯并吡喃衍生物化合物2、淀粉和L-HPC過60目篩三次，混合均勻； 加入10 %的淀粉漿適量制軟材，制粒，干燥，整粒后，加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，壓 片，包薄膜衣，即得。
[0118] 實(shí)施例5 :本發(fā)明所述藥物組合物膠囊劑
[0119] 【處方】
[0120]
[0121 ] 稱取處方量的苯并吡喃衍生物化合物3和上述輔料，過60目篩三次，混合均勻；按 照常規(guī)工藝制得膠囊即得。
[0122] 顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì) 于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或 變動(dòng)。這里無需也無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或 變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有如式（I)所示結(jié)構(gòu)的苯并化喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療 高尿酸血癥藥物中的用途，其中： Ri選自-H、-〇H或=0; 尺2選自-H、-0H或-0-糖巧鏈，所述糖巧鏈由1-5個(gè)糖組成； 尺3、R4、Rs、Re、R7、Rs、Rg、R…彼此獨(dú)立的選自-H、-0H、駿基、醋基、_〇邸3、-OCH2CH3、取代或 未取代的Ci-Ci。姪基或-0-糖巧鏈，所述糖巧鏈由1-5個(gè)糖組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，其中： Ri選自-0H或=0 ; 尺2為-0H; 尺3和Rs彼此獨(dú)立的選自-0H、-0CH3、-0CH2CH3、-0-沒食子酸醋或-0-糖巧鏈，所述糖巧 鏈由1-5個(gè)糖組成； 尺4、Re、咕、Rs、Rs、Rl。彼此獨(dú)立的選自-H、-0H、駿基、醋基、-0邸3、-0邸2邸3、取代或未取 代的Ci-Ci。姪基或-0-糖巧鏈，所述糖巧鏈由1-5個(gè)糖組成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，所述苯并化喃衍生物具有如下所示結(jié)構(gòu)：4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，其中： Ri選自-0H或=0 ; 尺2選自-H或-0H; R3為H; 尺4選自-0H、-0邸3、-0邸2邸3、-0-沒食子酸醋或-0-糖巧鏈，所述糖巧鏈由1-5個(gè)糖組 成； Rs、Re、咕、Rs、Rg、Ri。彼此獨(dú)立的選自-H、-0H、駿基、醋基、-0邸3、-0邸2邸3、取代或未取 代的Ci-Ci。姪基或-0-糖巧鏈，所述糖巧鏈由1-5個(gè)糖組成。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，所述苯并化喃衍生物具有如下所示結(jié)構(gòu)：6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的用途，其特征在于，所述藥物還包括藥學(xué)上可W接受 的載體。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的用途，其特征在于，所述藥物添加常規(guī)輔料、按照常規(guī) 工藝制成臨床可接受的片劑、膠囊劑、口服液劑、散劑、滴丸劑、顆粒劑或注射劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的用途，其特征在于，所述高尿酸血癥包括高尿酸血癥 引起的痛風(fēng)及痛風(fēng)并發(fā)癥。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述用途，其特征在于，所述痛風(fēng)并發(fā)癥包括痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性 腎病、尿路結(jié)石或必血管疾病。10. -種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有如權(quán) 利要求1-5任一所述的苯并化喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了如式(I)所示的苯并吡喃衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述苯并吡喃衍生物不僅對(duì)黃嘌呤氧化酶顯示出較強(qiáng)的體外抑制作用，還可明顯降低患有高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平，且呈現(xiàn)劑量依賴性，且無毒副作用、安全性高，可作為潛在的黃嘌呤氧化酶抑制劑和降尿酸藥物用于高尿酸血癥和高尿酸血癥引起的痛風(fēng)或痛風(fēng)并發(fā)癥的治療。
【IPC分類】A61P13/04, A61P9/00, A61K31/352, A61P19/06, A61P13/12, A61K31/353, A61K31/7048
【公開號(hào)】CN105311011
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410253169
【發(fā)明人】溫堯林, 夏增華, 劉建南, 陳佳玲, 徐海霞
【申請(qǐng)人】蘇州凱祥生物科技有限公司
【公開日】2016年2月10日
【申請(qǐng)日】2014年6月9日
【公告號(hào)】WO2015188609A1