合成蘿卜硫烷的方法
【專利說明】合成蘿卜硫烷的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及合成蘿卜硫燒（sulforaphane)的方法。本發(fā)明還涉及合成穩(wěn)定的蘿 卜硫烷-環(huán)糊精絡(luò)合物的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 根據(jù)美國國家癌癥研宄所，蘿卜硫烷被認(rèn)為是40種最有前景的抗癌劑之一 (Kelloff G.J, Crowell J. A, Steele V.E, Lubet R. A, Malone ff. A, Boone C. ff, Kopelovich L，Hawk E. T，Lieberman R，Lawrence J. A，Ali I，Viner J. L，Sigman C. C，J. Nutr，2000， 130,467)。還已知其具有抗微生物性質(zhì)。因此，蘿卜硫烷吸引了作為用于治療和/或預(yù)防 癌癥和微生物感染的潛在藥劑的興趣。
[0004] 蘿卜硫烷被發(fā)現(xiàn)在十字花科蔬菜中，比如卷心菜、花椰菜、花椰菜芽、抱子甘藍(lán)、菜 花、菜花芽、白菜、甘藍(lán)菜、羽衣甘藍(lán)、芝麻菜、球莖甘藍(lán)、芥末、蘿卜、紅蘿卜和水田芥。在植 物中，其以結(jié)合形式作為蘿卜硫苷、芥子苷存在。事實(shí)上，蘿卜硫烷常常通過酶促反應(yīng)在植 物細(xì)胞損傷之后從蘿卜硫苷形成。
[0005] 產(chǎn)生蘿卜硫烷的各種合成方法在本領(lǐng)域中是已知的。蘿卜硫烷早在1948年由 Schmid 和 Karrer 合成（Schmid Η.和 Karrer，P. ；Helvetica Chimica Acta. 1948 ；31 ；6 ： 1497-1505)。Schmid合成導(dǎo)致外消旋混合物。
[0006] 各種可選的合成程序已經(jīng)由例如Vermeulen及同事（Vermeulen M，Zwanenburg B，Chittenden G.J.F，Verhagen H，Eur. J. Med. Chem，2003, 38 (78)，729-737)，Conaway 及 同事（（Conaway C.C，Wang C.X，Pittman B，Yang Y.M，Schwartz J.E，Tian D，McIntee E.J，Hecht S.S，Chung F.L，Cancer Research，2005,65 (18)，8548-8557)，Kuhnert 及同 事（Kuhnert N 和 Lu Y， Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals 2004， 47(8)，501-507)，1^]_81^及同事（]\&^8丄1?和1^]_81^，5.1?.〇1611^1〇〇16111，2008,9(5)， 729-747 和 W02008/008954)，Christopher 及同事（Christopher A. D ' Souza，Shantu Amin， Dhimant Desai， Journal of Labelled Compounds&Radiopharmaceuticals，2003， 46 (9)，851-859)，Takayuki 及同事（Joon-Kwan M，Jun-Ran K，Young-Joon A 和 Takayuki S，Journal of Agricultural and Food Chemistry 2010,58(11)，6672-6677)，和Rabhi及 同事（TO 2008015315 和 US 0135618A1)，Cao 及他的同事（Tong Jian Ding，Ling zhou， Xiao Ping Cao，Chinese Chemical Letters，2006，17(9)，1152_1154)，和Chen 及同事 (Xin Chen, Zhengyi Li，Xiaoqiang Sun，Hongzhao Ma，Xiaoxin Chen，Jie Ren，Kun Hu， Synthesis，2011，24, 3991-3996 和 CN 102249968)報(bào)告。
[0007] 盡管蘿卜硫烷已經(jīng)通過各種不同的方法來合成，但報(bào)告的方法的大多數(shù)經(jīng)受一些 缺點(diǎn)，比如，例如，低收率、有危險(xiǎn)的并且潛在有害的試劑（比如劇毒的硫光氣和具有令人 不舒服的并且刺激氣味的揮發(fā)性液體）的使用、級別I或II溶劑的使用、費(fèi)力的處理/純 化程序以及不需要的副產(chǎn)物（比如蘿卜硫烷的不可分離的二砜/磺酰基衍生物）。這些方 法因此不適合于蘿卜硫烷的高效的大規(guī)模合成。
[0008] 因此，有對解決現(xiàn)有技術(shù)方法的上述缺點(diǎn)的一個(gè)或更多個(gè)的用于合成蘿卜硫烷的 可選方法的需要。特別地，有對可大規(guī)模實(shí)施的合成方法的需要。這種方法將理想地為：
[0009] (i)高效的，即其給出具有良好純度水平的蘿卜硫烷的商業(yè)可行的收率并且利用 少量的合成步驟；
[0010] (ii)成本有效的，即利用低成本反應(yīng)物和反應(yīng)條件；
[0011] (iii)環(huán)境可接受的并且安全實(shí)施的，即其不使用太有毒的試劑或溶劑。
[0012] 與蘿卜硫烷有關(guān)的一個(gè)另外并且顯著的問題是其固有的不穩(wěn)定性。蘿卜硫烷以不 穩(wěn)定的油的形式存在，其在正常條件下快速降解。這使得蘿卜硫烷格外難以制造和分配。
[0013] 因此，還有對容易經(jīng)得起隨后加工步驟以提供產(chǎn)生的蘿卜硫烷的更加穩(wěn)定形式的 合成蘿卜硫烷的方法的需要。
[0014] 穩(wěn)定蘿卜硫烷的一種特別有效的方法包括蘿卜硫烷-環(huán)糊精絡(luò)合物的形成。在 這點(diǎn)上，其全部內(nèi)容特此通過引用并入的US 7, 879, 822B2描述具有良好穩(wěn)定性的蘿卜硫 烷-環(huán)糊精絡(luò)合物的制備。
[0015] 因此，本發(fā)明的另外的目的是提供使蘿卜硫烷能夠被合成為通過蘿卜硫烷-環(huán)糊 精絡(luò)合物的形成來容易穩(wěn)定的容易方法。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供合成蘿卜硫烷的方法，方法包括：
[0018] 在含水溶劑中，使式A的化合物：
[0019]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于制備蘿卜硫烷與環(huán)糊精的絡(luò)合物的方法，所述方法包括： (i) 使式A的化合物：
與氧化劑在含水溶劑中并且在催化劑的存在下反應(yīng)，以形成蘿卜硫烷；以及 (ii) 使來自步驟（i)的所述蘿卜硫烷與環(huán)糊精在含水溶劑中混合，以形成蘿卜硫 烷-環(huán)糊精絡(luò)合物的沉淀物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶劑是水。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述氧化劑是過氧化氫或水溶性的 或可與水混溶的有機(jī)過酸，或其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述氧化劑是過氧化氫。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述催化劑選自環(huán)糊精和有機(jī)酸或無 機(jī)酸，比如抗壞血酸、甲酸、乙酸和/或硫酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述催化劑是環(huán)糊精。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述催化劑是a-環(huán)糊精。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中存在0. 0001摩爾當(dāng)量至1. 0摩爾當(dāng)量 的催化劑（相對于所述式A的化合物）。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟（i)中，當(dāng)所述氧化劑被添加 至反應(yīng)混合物時(shí)，反應(yīng)溫度維持在25°C或更低或者15°C或更低的溫度下。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中用于步驟（ii)的所述環(huán)糊精選自 W6 (a)環(huán)糊精（六個(gè)糖環(huán)分子）、W7 ( 0 )環(huán)糊精（七個(gè)糖環(huán)分子）、W8 (y)環(huán)糊精（八個(gè) 糖環(huán)分子）、其衍生物及其混合物中的一種或更多種。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中用于步驟（ii)的所述環(huán)糊精是a-環(huán)糊精。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述混合物被冷卻至在約-8°C至約10°C的范圍 內(nèi)的溫度。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述混合物被冷卻至在約-5°C至約4°C的范圍 內(nèi)的溫度。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中在所得絡(luò)合物中蘿卜硫烷對環(huán)糊精的摩爾比在 0. 4 : 1至1 : 1的范圍內(nèi)。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法包括重結(jié)晶所得絡(luò)合物的 另外的步驟。
16. -種蘿卜硫烷-環(huán)糊精絡(luò)合物，通過根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)中定義的方法 可獲得。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的蘿卜硫烷-環(huán)糊精絡(luò)合物，用于治療和/或預(yù)防微生物感 染和/或癌癥。
18. -種治療和/或預(yù)防微生物感染和/或癌癥的方法，所述方法包括對需要這種治療 的個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求16所述的蘿卜硫烷-環(huán)糊精絡(luò)合物。
19. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求16所述的蘿卜硫烷-環(huán)糊精 絡(luò)合物和一種或更多種另外的藥物賦形劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及通過使式(A)的化合物與氧化劑在含水溶劑中以及在催化劑的存在下反應(yīng)來合成蘿卜硫烷的方法。本發(fā)明還提供通過使由本文定義的方法學(xué)制備的蘿卜硫烷與環(huán)糊精在含水溶劑中混合來合成蘿卜硫烷和環(huán)糊精的穩(wěn)定絡(luò)合物的方法。
【IPC分類】C08L5-16, A61K31-26, C07C331-20, C08B37-16, A61K47-48
【公開號】CN104703628
【申請?zhí)枴緾N201380040262
【發(fā)明人】薩哈戴瓦·雷迪·達(dá)米萊迪, 卡帕卡珀·安布魯瓦茲·阿庫爾, 斯塔克·K·尼爾森, 阿爾貝托·羅杰·弗里斯比, 彼得·懷亞特·紐瑟姆
【申請人】法瑪格拉實(shí)驗(yàn)室公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2013年5月31日
【公告號】CA2875063A1, EP2854861A1, US20150191551, WO2013179057A1