專利名稱：蘿卜硫素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有預(yù)防癌癥和其它重要生物活性的天然產(chǎn)物蘿卜硫素的合成新方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
蘿卜硫素，又稱萊菔硫烷，英文名稱是Sulforaphane，CAS號(hào)4478-93-7，分子式 C6H11NC^2，分子量177. 30。蘿卜硫素是一種硫代異氰酸酯類化合物，1992年首次由美國(guó)約翰-霍普金斯大學(xué)研究人員從西蘭花芽中發(fā)現(xiàn)(Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 1992，89: 2399-240 。這個(gè)化合物也存在于其它十字花科蔬菜，例如芥藍(lán)，白菜，菜花，大頭菜，芥菜，蘿卜和西洋菜等中，一般是以硫代葡萄糖甙形式存在。當(dāng)植物被破壞(例如咀嚼)時(shí)，硫代葡萄糖甙即被轉(zhuǎn)化為有效成分蘿卜硫素。西蘭花和菜花的
嫩芽中，硫代葡萄糖甙的含量特別豐富。
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Sulforap結(jié)構(gòu)式1
蘿卜硫素是目前發(fā)現(xiàn)的所有天然抗癌物質(zhì)里，效力最強(qiáng)、效果最好的分子，甚至可以使腫瘤縮小。它可以有效地防止胃潰瘍、萎縮性胃炎向胃癌轉(zhuǎn)化。外用時(shí)，蘿卜硫素可以保護(hù)皮膚免受紫外線輻射損害，從而有可能預(yù)防皮膚癌。蘿卜硫素能激活一種名為Nrf2(NF-E2-related factor-2)的信號(hào)通道，以刺激細(xì)胞的氧化還原適應(yīng)力。這種信號(hào)通道一旦不能發(fā)揮作用，人體巨噬細(xì)胞就無法正常工作，肌體的一些器官就會(huì)受損。蘿卜硫素抗癌活性的可能機(jī)制是，它誘導(dǎo)Wiase II (致癌因子解毒) 酶類(例如，醌還原酶，谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶)的產(chǎn)生，并通過抑制組蛋白去乙酰酶(HDAC)的作用而加強(qiáng)抑癌蛋白的轉(zhuǎn)錄，使細(xì)胞形成對(duì)抗外來致癌物浸蝕的膜，從而達(dá)到抗癌效果。除了預(yù)防癌癥的作用外，蘿卜硫素可以防止血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化，還具有抗糖尿病和抗菌性能。最近，美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究人員通過動(dòng)物和人身上的試驗(yàn)顯示，蘿卜硫素能激活Nrf2的信號(hào)通道，從而有助于肺部清除有害細(xì)菌(Science Translational Medicine, 2011, 3: 78ra32)。研究人員將43名慢阻肺患者的巨噬細(xì)胞暴露于兩種細(xì)菌環(huán)境中一種環(huán)境下，巨噬細(xì)胞不能發(fā)揮“清道夫”作用；而另一種環(huán)境下， 巨噬細(xì)胞接受蘿卜硫素治療后，Nrf2信號(hào)通道被激活，巨噬細(xì)胞恢復(fù)了分辨和吞噬細(xì)菌的能力。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對(duì)于我國(guó)廣大吸煙者是一個(gè)好消息，因?yàn)樘}卜硫素有可能成為減輕他們肺部感染的新藥。蘿卜硫素一直是一個(gè)研究熱點(diǎn)，目前正在進(jìn)行好幾個(gè)臨床試驗(yàn)，包括一個(gè)針對(duì)前列腺癌的II期臨床試驗(yàn)。在美國(guó)市場(chǎng)上已有熱銷的、以蘿卜硫素為有效組分的保健
權(quán)利要求
1.一種蘿卜硫素的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行(1) 4-氨基-1- 丁醇與二叔丁氧基碳酸酐在四氫呋喃中反應(yīng)，生成4-叔丁氧酰胺-1- 丁醇，其中所述的4-氨基-1-丁醇與二叔丁氧基碳酸酐的摩爾比為1 :1_3，(2)在堿的存在下，4-叔丁氧酰胺-1-丁醇與甲基磺酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)1小時(shí)，得到4-叔丁氧酰胺-1-甲基磺酰酯，接著與甲硫醇鈉在DMF中反應(yīng)，經(jīng)過洗滌、干燥后處理步驟和柱層析純化后，得到4-甲硫基丁基-1-叔丁氧酰胺，其中所述的堿為三乙胺、氫化鈉、 吡啶或六甲基二硅氮烷鋰鹽，其中所述的4-叔丁氧酰胺-1- 丁醇與甲基磺酰氯的摩爾比為 1 :1_3，其中所述的4-叔丁氧酰胺-1-甲基磺酰酯與甲硫醇鈉的摩爾比為1 :1_5，(3)在脫Boc保護(hù)基反應(yīng)將4-甲硫基丁基-1-叔丁氧酰胺溶于有機(jī)溶劑中后，加入脫Boc保護(hù)基試劑，并在室溫下攪拌2小時(shí)，得到4-甲硫基-1- 丁基胺鹽酸鹽，其中所述的 4-甲硫基丁基-1-叔丁氧酰胺與氯化氫的摩爾比為1 1-10，其中所述的溶劑是二氯甲烷、 四氫呋喃、二氧六環(huán)或甲醇，其中所述的脫Boc保護(hù)基試劑是氯化氫/ 二氧六環(huán)溶液、鹽酸 /醇溶液或硫酸/醇溶液，(4)4-甲硫基-1-丁基胺鹽酸鹽在堿性條件下與二硫化碳反應(yīng)1小時(shí)后，再加入磺酰氯反應(yīng)半小時(shí)，生成4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯；經(jīng)過洗滌、干燥后處理步驟和柱層析純化后，得到4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯，其中所述的堿為三乙胺、氫化鈉、吡啶或氫氧化鈉，其中所述的磺酰氯是對(duì)甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或甲基磺酰氯，其中所述的4-甲硫基-1-丁基胺鹽酸鹽與二硫化碳的摩爾比為1 :5，(5)在0°C下，向4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯的有機(jī)溶劑溶液中滴加氧化劑的有機(jī)溶劑溶液，并在此溫度攪拌反應(yīng)1小時(shí)，經(jīng)過洗滌、干燥后處理步驟和柱層析純化，得到淺黃色液體蘿卜硫素；其中所述的氧化劑是間氯過氧苯甲酸或過氧化氫，優(yōu)選間氯過氧苯甲酸；其中所述的4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯與氧化劑的摩爾比為1 :3，其中所述的反應(yīng)溫度是_30°C至45°C，其中所述的溶劑是二氯甲烷、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種蘿卜硫素的制備方法，其特征在于其中步驟(1)中所述的4-氨基-1-丁醇與二叔丁氧基碳酸酐的摩爾比為1 :1 ；其中步驟(2)中所述的堿為三乙胺；其中所述的4-叔丁氧酰胺-1-丁醇與甲基磺酰氯的摩爾比為1 :1.2 ；其中所述的 4-叔丁氧酰胺-1-甲基磺酰酯與甲硫醇鈉的摩爾比為1 :1. 5 ；其中步驟(3)中所述的4-甲硫基丁基-1-叔丁氧酰胺與氯化氫的摩爾比為1 :3 ；所述的溶劑是二氯甲烷或四氫呋喃； 其中所述的脫Boc保護(hù)基試劑為氯化氫/ 二氧六環(huán)溶液；其中步驟(4)中所述的堿為三乙胺；其中所述的磺酰氯是優(yōu)選甲基磺酰氯；其中所述的4-甲硫基-1- 丁基胺鹽酸鹽與二硫化碳的摩爾比為1 :1 ；其中步驟(5)中所述的4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯與氧化劑的摩爾比為1 :1 ；其中所述的反應(yīng)溫度是_5°C至5°C ；其中所述的溶劑是二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明蘿卜硫素的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。4-氨基-1-丁醇中的氨基被Boc基團(tuán)保護(hù)后，其羥基被甲基磺酰氯變成甲基磺酰酯，接著與甲硫醇鈉反應(yīng)生成4-甲硫基丁基-1-叔丁氧酰胺。在酸性條件下，脫去Boc保護(hù)基，得到4-甲硫基-1-丁基胺。后者在三乙胺存在下與二硫化碳反應(yīng)1小時(shí)后，再加入對(duì)甲苯磺酰氯處理半小時(shí)，生成4-甲硫基丁基-1-硫代異氰酸酯。最后m-CPBA氧化產(chǎn)生蘿卜硫素。本發(fā)明避免了后處理復(fù)雜的鄰苯二甲酰亞胺肼解反應(yīng)，無需使用有毒的硫光氣來制備硫代異氰酸酯；總收率是64%，顯著高于文獻(xiàn)報(bào)道的8%的總收率；整個(gè)制備過程操作簡(jiǎn)便、省時(shí)，適合于規(guī)模化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C331/20GK102249968SQ20111016252
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月17日
發(fā)明者任杰, 孫小強(qiáng), 李正義, 胡昆, 陳新 申請(qǐng)人:常州大學(xué)