用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法以及適應(yīng)癥的制作方法
【專利說(shuō)明】用于激酶調(diào)節(jié)的化合物和方法以及適應(yīng)癥
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月13日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)13/802, 106號(hào)的優(yōu)先權(quán)，后者 根據(jù)美國(guó)法典第35編§ 119要求了 2012年3月19日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)61/612, 912號(hào) 和2013年1月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)61/754, 318號(hào)的優(yōu)先權(quán)，通過(guò)引用將它們?nèi)空?體合并至本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及在治療與蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥中使用蛋白激酶抑 制劑的方法。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 本發(fā)明提供在治療與一種或多種蛋白激酶的活性的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病和病癥中使 用本文所述的化合物或組合物或其鹽、溶劑化物、水合物、前藥、互變異構(gòu)體或同分異構(gòu)體 的方法，所述蛋白激酶是Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶、Flt-3蛋白激酶和它們的組合中的任 何一種，包括這些激酶的任何突變體。
[0006] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療患有通過(guò)蛋白激酶介導(dǎo)的和/或巨噬細(xì)胞或小 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)或活化介導(dǎo)的疾病或病癥的對(duì)象的方法，所述蛋白激酶選自c-fms、 c-kit、flt3或它們的組合。該方法包括向該患者施用有效量的式I'的化合物：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療患有由蛋白激酶和/或巨噬細(xì)胞或小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病癥的 對(duì)象的方法，所述蛋白激酶選自c-fms、c-kit、Flt3或它們的組合，所述方法包括向所述對(duì) 象施用有效量的式I'的化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、互變異構(gòu)體或同分異構(gòu)體， 其中： Ar選自
其中 -表示Ar與式I的-CH2-的連接點(diǎn)，并且其中表示Ar與式I'的-NH-的連接點(diǎn)； R1、R2、R3和R4每個(gè)獨(dú)立地選自-H、鹵素、低碳烷基、鹵素取代的低碳烷基、鹵素取代的 低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-CN、-0-R4°、-S(0) 2-R41、-S(0)2-N(H) -R42 、-N⑶-R42、-N(R42) 2、和-N⑶-S(0) 2-R43，條件是R1、R2、R3和R4中的至少兩個(gè)是-H，并且R1、 R2、R3和R4中的一個(gè)不是氫，其中： R4CI是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或環(huán)烷基； R41、R42和R43是低碳烷基； R5選自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、鹵素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、苯 基、批唑基、-CN、-O-R10、-C(0)-N(H) -R11、-C(0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C (0)-R12、和-N(H)-S(0)2-R12,其中吡唑基任選地被低碳烷基或雜環(huán)烷基取代； R6選自H、鹵素、低碳烷基、鹵素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、苯基、批唑 基、-CN、-0-R13、-C(0)-N(H) -R14、-C(0) -0-R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N(H) -R14、-N(H)-C(0) -R15、 和-n(h)-s(o)2-r15,其中吡唑基任選地被低碳烷基或雜環(huán)烷基取代； R7是H、鹵素、或低碳烷基； R8是H、鹵素、或低碳烷氧基； R9是H或鹵素； R1Q和R13獨(dú)立地為-H、低碳烷基、-〇-〇13取代的低碳烷基、二烷基氨基取代的低碳烷基、 或雜環(huán)烷基取代的低碳烷基； R11和R14獨(dú)立地為H或低碳烷基；并且R12和R15每個(gè)獨(dú)立地為低碳烷基， 其中所述疾病或病癥選自用于干細(xì)胞移植的干細(xì)胞消融和骨髓制備、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā) 性硬化、復(fù)雜的區(qū)域疼痛綜合征、反射性交感神經(jīng)性營(yíng)養(yǎng)不良、肌營(yíng)養(yǎng)不良、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不 良、灼痛、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)炎癥病癥、良性健忘、HIV、皮層下動(dòng)脈硬化型癡呆、帶路易氏小體 的癡呆、前腦無(wú)裂畸形、腦小畸形、腦癱、先天性腦積水、腹水、進(jìn)行性核上性麻痹、青光眼、 成癮性疾病、依賴癥、酒精中毒、震顫、威爾遜氏病、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、額顳葉癡 呆、假性癡呆、膀胱癌、基底細(xì)胞癌、膽管癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胃 癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、間皮瘤、胰 腺癌、直腸癌、腎癌、鱗狀細(xì)胞癌、T細(xì)胞淋巴瘤、甲狀腺癌、單核細(xì)胞性白血病、嗜鉻細(xì)胞瘤、 惡性外周神經(jīng)細(xì)胞瘤、惡性外周神經(jīng)鞘瘤（MPNST)、皮膚和叢狀神經(jīng)纖維瘤、平滑肌腺瘤樣 瘤、纖維瘤、子宮肌瘤、平滑肌肉瘤、乳頭狀甲狀腺癌、未分化甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀 腺濾泡狀癌、嗜酸細(xì)胞癌、甲狀腺癌、腹水、惡性腹腔積液、胸膜間皮瘤、唾液腺腫瘤、唾液腺 的黏液表皮樣癌、唾液腺的腺泡細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)、導(dǎo)致在體內(nèi)潛在空間積液的 腫瘤、胸腔積液、心包積液、腹腔積液（又名腹水）、巨細(xì)胞瘤（GCT)、骨GCT、色素沉著絨毛結(jié) 節(jié)性滑膜炎（PVNS)、腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT)、腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其他肉瘤、腫瘤血管生 成、旁分泌腫瘤生長(zhǎng)以及異常表達(dá)或表達(dá)Fms、CSFlR、CSFl或IL-34或上述任何一種的激活 突變體或易位體的腫瘤。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中： 1)#、1?3和1?4是11并且1?2是鹵素 ；或 ii) R1、R2和R3是-H并且R4是鹵素取代的低碳烷基；或 1^)#和1?4是-11并且1?2是低碳烷氧基；或 iv)R3是鹵素；或 v) R2和R4是_H、R1是低碳烷氧基并且R3是鹵素；或 vi) R1和R4是_H、R3是鹵素并且R2是低碳烷氧基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中 i)R1、R2和R3是-H并且R4是CF3;或 出1^和1?4是-11并且1?2是-0〇13;或 iii)R3是F;或 iv) R2和R4是-H、R1是OCH3并且R3是F;或 v) R1和R4是-H、R3是F并且R2是OCH3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的方法，其中R5是-11、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取 代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、苯基、吡唑基、-CNrO-R'-C^-NOD-R'-C^ 0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C(0) -R12、和-N⑶-S(0) 2-R12，其中吡唑基任選 地被低碳烷基或雜環(huán)烷基取代。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所述的方法，其中R6選自H、鹵素、低碳烷基、氟取代的 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、苯基、吡唑基、-cn、-o-r13、-c(o)-n〇i)-r14、-c(o)-o -R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N⑶-R14、-N⑶-C(0) -R15、和-N⑶-S(0) 2-R15，其中吡唑基任選地被 低碳烷基或雜環(huán)烷基取代。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中R6是鹵素、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)所述的方法，其中R7是H、鹵素或低碳烷基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中R7是H、-F、-Cl、Br或-CH3。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)所述的方法，其中R8是H、鹵素或低碳烷氧基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中R8是H、-F、-Cl、Br或-〇CH3。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的任一項(xiàng)所述的方法，其中R9是H或鹵素。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中R9是-H或-C1。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中： R1、!?3和R4是-H并且R2是-F、-C1或-Br;或R\R2和R3是-H并且R4是-CF3;或R1和R4是-H、R2是 _〇-CH3、并且R3是-F;或R2和R4是-H、R1是 _〇-CH3、并且R3是-F; R5選自4、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、戊 基、批唑基、-CN、-O-R10、-C(0)-N(H) -R11、-C(0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C (0)-R12、和-N(H)-S(0)2-R12,其中吡唑基任選地被低碳烷基或雜環(huán)烷基取代； R6選自4、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、苯 基、批唑基、-CN、-0-R13、-C(0)-N(H) -R14、-C(0) -0-R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N(H) -R14、-N(H)-C (0)-R15、和-N〇l)-S(0)2-R15,其中吡唑基任選地被低碳烷基或雜環(huán)烷基取代； R7是-H、-F、-C1、或-CH3; R8是-H、-F、-CH3、或-〇-CH3; R9是-H或-Cl; R1Q和R13獨(dú)立地為-H、低碳烷基、以-0-CH3取代的低碳烷基、以二烷基氨基取代的低碳 烷基、或以雜環(huán)烷基取代的低碳烷基； R11和R14獨(dú)立地為氫或低碳烷基；并且R12和R15每個(gè)獨(dú)立地為低碳烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II' ：
其中： R16、R17、R18和R19每個(gè)獨(dú)立地選自H、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素取代的低碳烷 基、烷氧基取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-CN、-0-R2°、-S(0) 2-R21、-S(0)2-N(H) -R22、-N(H) -R2 2、4〇?22)2、和4〇1)-5(0) 2-1?23，條件是1?16、1?17、1?18和1? 19中的至少兩個(gè)是-11; R2CI是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或環(huán)烷基； R21是低碳烷基； R22是低碳烷基；并且R23是低碳烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，所述化合物具有式II:
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，所述化合物具有式Ila:
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式III' ： 其中：
R24、R25、R26和R27每個(gè)獨(dú)立地選自-H、鹵素、低碳烷基、低碳烷氧基、鹵素取代的低碳烷 基、低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、環(huán)烷基氨基、-CN、-0-R28、-S(0) 2-R29、-S(0)2-N(H) -R3°、-N⑶-R3°、-N(R3°) 2、和-N⑶-S(0) 2-R31，條件是R24、R25、R26和R27中的至少兩個(gè)是-H; R28是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或環(huán)烷基； R29是低碳烷基； R3°是低碳烷基；并且R31是低碳烷基。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所