針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物的制作方法
【專利說明】針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物
[0001]相關(guān)申請
[0002]根據(jù)35U.S.C.§ 119(a)至(d)或 35U.S.C.§ 365 (b)要求 2012 年 6 月 26 日提交的第2012-143554號日本專利申請的外國優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物(topicalpreventative medicament)。
[0004]發(fā)明背景
[0005]如果有人在其工作場所或家中遭受燒傷，例如，通常的建議是通過將創(chuàng)面(affected aera)在流水或類似物下冷卻，保持必需的時間(例如，15分鐘至30分鐘)。如果附近沒有流水可用，那么期望通過施用例如含有冷卻劑的泥敷劑(例如，如參考專利I中所述)來冷卻創(chuàng)面。特別地，如果燒傷嚴(yán)重的話，那么需要立即向醫(yī)療機(jī)構(gòu)尋求建議和治療。然后，可由醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供適于燒傷深度的治療。
[0006]在嚴(yán)重?zé)齻那闆r下，有時簡單地冷卻創(chuàng)面并不一定足以作為可在向醫(yī)療機(jī)構(gòu)尋求醫(yī)療建議之前的階段要給出的應(yīng)急處理。
[0007]也就是說，一系列介質(zhì)(例如當(dāng)受害者遭受燒傷時局部或全身地產(chǎn)生和釋放的炎性細(xì)胞因子)可能引發(fā)炎性反應(yīng)，其可發(fā)展成稱為全身炎性反應(yīng)綜合征(systemicinflammatory response syndrome, SIRS)的病癥。
[0008]認(rèn)為SIRS的一個原因是，免疫細(xì)胞針對因燒傷而變性的蛋白質(zhì)釋放細(xì)胞因子。
[0009]如果受害者產(chǎn)生SIRS，癥狀可能迅速惡化，導(dǎo)致敗血癥或休克，甚至在一些情況下死亡。在嚴(yán)重?zé)齻那闆r下，非常重要的是在施加冷卻的同時采取應(yīng)急措施來抑制SIRS。
[0010]本發(fā)明鑒于這些情況設(shè)計(jì)并且提供了針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物，其能夠在有人遭受燒傷時，通過將所述藥物直接施用于創(chuàng)面來抑制燒傷相關(guān)的SIRS。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]為了克服上述現(xiàn)有問題，本發(fā)明針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物包含低分子量分子伴侶作為其主要活性成分。除了低分子量分子伴侶之外，所述藥物還可包含α)水溶性富勒烯，αυ組胺和(iii)緩沖劑中的一種或更多種。
[0012]根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部藥物。所述藥物包含一種或更多種低分子量分子伴侶作為主要活性成分。分子伴侶可以是下文中詳細(xì)描述的任何分子或分子類別。在一些重要的實(shí)施方案中，低分子量分子伴侶是具有同型寡聚結(jié)構(gòu)和9至48個分子量為12kDa至43kDa之締合亞單位的蛋白質(zhì)。在一些重要的實(shí)施方案中，低分子量分子伴侶是小熱休克蛋白(small heat shock protein) o在一些重要的實(shí)施方案中，低分子量分子伴侶是α B-晶體蛋白(aB-crystallin)。
[0013]在如上所述的任意實(shí)施方案中，所述局部預(yù)防性藥物可任選地包含用于增強(qiáng)組織穿透力的水溶性試劑，例如水溶性富勒烯。
[0014]在如上所述的任意實(shí)施方案中，所述局部預(yù)防性藥物可任選地包含組胺。
[0015]在如上所述的任意實(shí)施方案中，所述局部預(yù)防性藥物可任選地包含緩沖劑。
[0016]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療燒傷的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了增加患有嚴(yán)重?zé)齻畡游锏拇婊顧C(jī)會的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了抑制SIRS之發(fā)展進(jìn)程的方法。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于抑制嚴(yán)重?zé)齻骉NF-α和白細(xì)胞計(jì)數(shù)中的一個或更多個升高的方法。本段描述的方法包括向?qū)ο缶植渴┯糜行Я康娜我环N上述局部預(yù)防性藥物。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物制劑。所述藥物制劑包含用于治療燒傷的分子伴侶。所述治療可以是局部治療。所述分子伴侶可以是本文描述的分子伴侶中的任意一種或更多種。所述藥物可以是本文描述的任意局部預(yù)防性藥物。
[0018]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了藥物治療系統(tǒng)。所述系統(tǒng)是具有噴嘴并且含有本文描述之任何局部預(yù)防性藥物的瓶子或容器。在任意前述實(shí)施方案中，所述分子伴侶可以以I μΜ至100μΜ、10μΜ至80μΜ或者25Μ至75μΜ的濃度存在。在任意前述實(shí)施方案中，可存在組胺，并且其以0.05 μ M至1.0 μ Μ、0.05 μ M至0.5 μ M或者0.05 μ M至0.1 μ M的濃度存在。在任意前述實(shí)施方案中，所述藥物可以是7.5至8.5的水性緩沖液。在任意前述實(shí)施方案中，所述藥物可包含以1mM至50mM或者甚至20mM至30mM存在的緩沖劑。在任意前述實(shí)施方案中，所述緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑。
[0019]采用權(quán)利要求1的發(fā)明，可提供針對燒傷相關(guān)之全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物，如果在燒傷之后立即將所述局部預(yù)防性藥物施用于創(chuàng)面，則能夠治療燒傷，原因是所述藥物包含作為其主要活性成分的低分子量分子伴侶。在一些實(shí)施方案中，所述藥物抑制燒傷相關(guān)的SIRS。在一些實(shí)施方案中，所述藥物改善與一度燒傷、二度燒傷和三度燒傷中的一種或更多種相關(guān)的副作用。在一些實(shí)施方案中，所述藥物通過例如加速治愈過程或減輕(相對于未治療的燒傷)燒傷所導(dǎo)致之損傷程度來促進(jìn)燒傷的治愈。
[0020]此外，在一些重要的實(shí)施方案中，提供了局部預(yù)防性藥物，例如針對燒傷相關(guān)的全身炎性反應(yīng)綜合征，其具有高水平的藥物穩(wěn)定性和安全性，因?yàn)榈头肿恿糠肿影閭H是α B-晶體蛋白，其幾乎遍布身體的所有組織中。
[0021]發(fā)明詳述
[0022]本發(fā)明提供了針對燒傷相關(guān)的全身炎性反應(yīng)綜合征的局部預(yù)防性藥物，其包含低分子量分子伴侶作為其主要活性成分。
[0023]燒傷是由于熱或化學(xué)物質(zhì)而對表皮或皮下組織造成的損傷。特別地，在本說明書的上下文中，燒傷的概念不僅包括由來自熱水或熱油的熱所引起的熱燒傷，還包括由化學(xué)產(chǎn)品(例如酸或堿)所引起的化學(xué)燒傷、由電流等引起的電擊燒傷以及由高劑量輻射所引起的輻射燒傷。
[0024]燒傷根據(jù)損傷的深度分為一度⑴、二度(II)和三度(III)。在一度燒傷中，血管擴(kuò)張引起紅斑。在二度燒傷中，由于血管通透性過高和血流停止而起泡。三度燒傷涉及血流切斷和壞死。
[0025]一般而言，二度燒傷可以治療，但是在三度燒傷中不能期望傷口閉合，除非施以皮膚移植。此外，嚴(yán)重性差別不僅取決于燒傷的深度，還取決于燒傷的寬度。
[0026]治療大面積燒傷需要在受傷之后早期階段的抗休克流體、控制感染直到傷口愈合、通過中央靜脈或管飼(ube feeding)進(jìn)行營養(yǎng)管理，以及皮膚移植和普通外科手術(shù)來挽救生命。然而，在嚴(yán)重情況下，盡管采取了這些措施，仍然常常無法挽救受害者的生命。
[0027]因?yàn)閮H從燒傷面積不能令人滿意地評估嚴(yán)重性，所以將由下式表示的燒傷指數(shù)(B1:身體指數(shù))用于評估嚴(yán)重性，所述燒傷指數(shù)考慮了深度和面積。
[0028]BI = [ 二度燒傷面積)/2]
[0029]+三度燒傷面積(％)
[0030]在燒傷發(fā)生后立即處理傷口的局部療法包括I)冷卻熱傷口:一般而言，在流水下冷卻至少三十分鐘，2)傷口處理:用0.02%至0.5%的氯己定消毒并用軟膏處理，以及3)特殊處理:在三度或更高的肢體全周圍(full-circumference)燒傷的情況下，血流可能受阻并且產(chǎn)生室綜合征(compartment syndrome)。如果組織壓力達(dá)到40mmHg或更高，則立即進(jìn)行焦痂切開術(shù)。
[0031]保守的局部療法包括I)封閉:將甘菊藍(lán)(azulene)軟膏、Eksalb、硫酸慶大霉素軟膏或硫酸弗氏霉素(frad1mycin sulfate)敷料用于高達(dá)IIs的淺燒傷，但是對于有厚焦痂并且其下容易形成細(xì)菌相的IId或III的較深度燒傷，使用磺胺嘧啶銀乳膏或醋酸醋酸磺胺米隆(mafenide acetate)乳膏，因?yàn)槠浯┩噶蒙踔吝M(jìn)入厚焦痂中，2)水處理(溫浴處理、淋浴)以及3)繃帶包扎。
[0032]此外，局部手術(shù)治療包括I)清創(chuàng)術(shù)(移除壞死組織)以及2)皮膚移植:在不能預(yù)期形成上皮時，針對三度燒傷進(jìn)行。其通常是自體皮膚移植。及早進(jìn)行皮膚移植以縮短疾病持續(xù)時間并保留功能。近來也已經(jīng)改進(jìn)了移植上皮的培養(yǎng)技術(shù)，而且因?yàn)槠洮F(xiàn)在甚至被納入健康保險(xiǎn)范圍，所以甚至開始將其應(yīng)用于大面積燒傷并且有助于提高存活率。
[0033]然而，因?yàn)槿绻鸅I超過100，那么救治率就低得多(J Jpn Surg Soc85:739_748，1985)，所以正在尋求將提高救治率的治療方法。
[0034]在這樣的一般背景下，本發(fā)明人注意到低分子量分子伴侶針對熱處理的細(xì)胞保護(hù)作用。在進(jìn)行深入研宄以尋找將實(shí)現(xiàn)對嚴(yán)重?zé)齻轮委熥饔玫脑噭┲?，本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)將低分子量分子伴侶施加到創(chuàng)面(之前從未嘗試過)具有極大地提高嚴(yán)重?zé)齻婊盥实淖饔?。基于這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人設(shè)計(jì)出了本申請的發(fā)明。
[0035]本發(fā)明涉及用于治療燒傷，并且特別地用于針對危及生命的嚴(yán)重?zé)齻械腟IRS的局部預(yù)防性藥物，特征在于其包含低分子量分子伴侶作為其主要活性成分。分子伴侶是協(xié)助其他蛋白質(zhì)的非共價(jià)折疊或解折疊的蛋白質(zhì)。分子伴侶的一個主要功能是防止新合成的多肽鏈和裝配的亞單位聚集成非功能性結(jié)構(gòu)。由于這個原因，許多分子伴侶(但并不意味著所有的)也是熱休克蛋白。(HSP最初源自“熱休克”，但是后來涉及與導(dǎo)致異常構(gòu)象的應(yīng)力