專(zhuān)利名稱(chēng)：取代的苯并二氫吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的哌啶基或哌嗪基取代的3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃衍生物，該衍生物是以游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的(R)—對(duì)映體、(S)—對(duì)映體或外消旋體形式存在，本發(fā)明還涉及它們的制備方法、含有所述具有治療活性化合物的藥用組合物及所述活性化合物在醫(yī)療中的用途。
本發(fā)明的目的是提供用于治療用途的化合物，尤其是對(duì)哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)的5—羥色胺亞型受體有選擇性作用的化合物，這些受體被稱(chēng)作h5—HT1B受體(從前稱(chēng)作5—HT1Dβ受體)。
提供口服給藥后具有治療作用的化合物也是本發(fā)明的一個(gè)目的。
本發(fā)明背景多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如抑郁癥、焦慮癥等似乎都涉及神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NA)和5—羥色胺(5—HT)的紊亂，后者也稱(chēng)作血清素。據(jù)信最經(jīng)常用于治療抑郁癥的藥物是通過(guò)改善這些生理激動(dòng)劑中的一個(gè)或兩者的神經(jīng)傳遞來(lái)起作用。似乎增強(qiáng)5—HT神經(jīng)傳遞主要是影響抑郁情緒和焦慮，而增強(qiáng)去甲腎上腺素神經(jīng)傳遞則影響在抑郁癥患者身上遲鈍癥狀的發(fā)生。本發(fā)明涉及作用于5—HT神經(jīng)傳遞的化合物。
據(jù)信血清素或5—HT活性與許多不同類(lèi)型的精神障礙有關(guān)。例如，據(jù)信5—HT活性增加與焦慮癥有關(guān)，而減少5—HT釋放與抑郁癥有關(guān)。此外，血清素與多種多樣的癥狀如飲食失調(diào)、胃腸道失調(diào)、心血管調(diào)節(jié)失調(diào)和性障礙有關(guān)。5—HT受體5—HT的多種效應(yīng)可能與這樣的事實(shí)有關(guān)，即5—羥色胺能神經(jīng)元刺激幾種激素例如皮質(zhì)醇、促乳素、β—內(nèi)啡肽、血管升壓素和其它激素的分泌。這些其它的激素中每一種的分泌似乎在特異基礎(chǔ)上受幾種不同的5—HT(血清素)受體亞型的調(diào)節(jié)。迄今為止已借助于分子生物學(xué)技術(shù)把這些受體分類(lèi)為5—HT1、5—HT2、5—HT3、5—HT4、5—HT5、5—HT6和5—HT7，并且將5—HT1受體進(jìn)一步分為5—HT1A、5—HT1B、5— HT1D、5—HT1E和5—HT1F亞型。每一種受體亞型涉及不同的血清素功能并具有不同的性質(zhì)。5—HT傳遞的調(diào)節(jié)5—HT的釋放是通過(guò)兩種不同的5—HT受體亞型來(lái)反饋調(diào)節(jié)。抑制性的5—HT1A自身受體定位在縫核的細(xì)胞體上，其受5—HT刺激時(shí)可減少5—HT神經(jīng)元上的沖動(dòng)傳播并由此降低5—HT在神經(jīng)末梢的釋放。另一個(gè)抑制性的5—HT受體的亞型定位在5—HT神經(jīng)末梢，該h5—HT1B受體(在嚙齒動(dòng)物中為r5—HT1B受體)通過(guò)控制釋放5—HT的量來(lái)調(diào)節(jié)5—HT的突觸濃度。這些末梢自身受體的拮抗劑由此增加通過(guò)神經(jīng)脈沖釋放的5—HT的量，其已顯示在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中。
該末梢h5—HT1B自身受體拮抗劑的用途將相應(yīng)地增加突觸5—HT的濃度并增強(qiáng)5—HT系統(tǒng)中的傳遞。這將產(chǎn)生抗抑郁作用而使其用作治療抑郁的藥物。
h5—HT1B受體亞型也存在其它的定位。這些突觸后受體的大部分似乎定位在其它神經(jīng)元系統(tǒng)的神經(jīng)末梢(稱(chēng)作異型受體)。因?yàn)閔5—HT1B受體介導(dǎo)抑制應(yīng)答，所以該受體亞型的拮抗劑也可增加其它非5—HT的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
根據(jù)熟知的和公認(rèn)的藥理試驗(yàn)，具有h5—HT1B活性的化合物可分為完全激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑和拮抗劑。
本發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明目的為提供在h5—HT1B受體上具有選擇性作用、優(yōu)選具有拮抗性質(zhì)以及具有良好的生物利用度的化合物。對(duì)選自例如5—HT1A、5—HT2A、D1、D2A、D3、α1和α2受體的其它受體的作用也進(jìn)行了研究。
因此，本發(fā)明提供了以游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的式I化合物的(R)—對(duì)映體、(S)—對(duì)映體或外消旋體，所述式I化合物對(duì)h5—HT1B受體具有高選擇性作用并且在口服給藥后也顯示足夠的生物利用度
其中X為N或CH；Y為NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2或NR2SO2其中R2為H或C1—C6烷基；R1為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R3為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基或(CH2)n-芳基，其中芳基為苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜芳環(huán)，并且可以被R4和／或R5單取代或雙取代；其中R4為H、C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基—C1—C6烷基、苯氧基、C1—C6烷基苯基，任選取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基選自C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基及苯基—C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)；其中R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1—C6烷基或C1—C6烷氧基；n為0—4；R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CONR6R7、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6、R7及R8如前定義。
在本文中，C1—C6烷基可以是直鏈或支鏈。C1—C6烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基或異己基。
在本文中，C1—C6烷氧基可以是直鏈或支鏈。C1—C6烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基或異己氧基。
在本文中，C3—C6環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。
在本文中，鹵素可以是氟、氯、溴或碘。
在本文中，含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜芳環(huán)優(yōu)選5或6元雜芳環(huán)，并且可以是呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。所述雜芳環(huán)可以被取代或未被取代。
在本文中，含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)可以任選含有一個(gè)羰基官能團(tuán)，并且優(yōu)選為5、6或7元雜環(huán)，并可以是咪唑烷基、咪唑啉基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基，優(yōu)選哌啶子基、1—哌嗪基、嗎啉代、硫代嗎啉代及4—哌啶酮—1—基。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及Y為NHCO或CONH(如酰胺)的式I化合物。在這些化合物中，優(yōu)選這樣的化合物即其中R9為C1—C6烷基、C1—C6烷氧基、OCHF2或OCH2F并且R3為未取代的苯基、或單或雙取代的苯基，尤其是鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈谋交?，并且其中取代基R4特別為苯基、苯基C1—C6烷基、環(huán)己基、哌啶子基、1—哌嗪基、嗎啉代、CF3、4—哌啶酮—1—基、正丁氧基或COR8其中R8為苯基、環(huán)己基、4—哌啶酮—1—基、1—哌嗪基、嗎啉代、CF3、哌啶子基或NR6R7。
取代基組合的實(shí)例為X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為環(huán)己基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3,X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為環(huán)己基，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為COR8，R8為NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為COR8，R8為NR6R7、R6R7CH3、C2H5或C3H7，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3,X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R4為COR8，R8為嗎啉代，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2-苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為OCH3；X為N，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為嗎啉代，R5為H，R9為OCH3；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為N，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為哌啶子基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為CONR2，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為(CH2)2—苯基，R9為CH3、C2H5或C3H7；X為CH，Y為NR2CO，R1為H、CH3、C2H5或C3H7，R2為H，R3為CH2—苯基，R4為苯基、苯甲基或苯乙基，R5為H，R9為CH3、C2H5或C3H7；優(yōu)選的化合物為(S)—N—[8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—基]—4—(二甲氨基羰基)苯甲酰胺及N—(4—嗎啉代苯基)—8—甲氧基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3,4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺。
本發(fā)明化合物以它們的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的外消旋體或(R)—或(S)—對(duì)映體的形式存在。優(yōu)選以(S)—對(duì)映體形式存在的化合物。
有機(jī)和無(wú)機(jī)酸兩者能夠被用于形成本發(fā)明化合物的非毒性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。舉例說(shuō)明的酸為硫酸、硝酸、磷酸、草酸、鹽酸、甲酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、棕櫚酸(palmoic acid)、乙二磺酸、氨基磺酸、琥珀酸、丙酸、乙醇酸、蘋(píng)果酸、葡糖酸、丙酮酸、苯基乙酸、4—氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、4—氨基水楊酸、4—羥基苯甲酸、3,4—二羥基苯甲酸、3，5—二羥基苯甲酸、3—羥基—2—萘甲酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲基苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、萘磺酸、抗壞血酸、環(huán)己基氨基磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸和苯甲酸。通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法易于制備這些鹽。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的溶劑化物為水合物。
藥用制劑本發(fā)明在第二個(gè)方面提供了包含任選與稀釋劑、賦形劑或惰性載體一起的、以其游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的、作為對(duì)映體或外消旋體的、作為活性成分的治療有效量的式I化合物的藥用制劑。
根據(jù)本發(fā)明，一般將本發(fā)明的化合物以藥用制劑形式經(jīng)口、直腸或注射給藥的藥學(xué)上可接受的劑型，所述藥用制劑含有為游離堿或藥學(xué)上可接受的非毒性酸加成鹽的活性組分，所述酸加成鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽等。所述劑型可以為固體、半固體或液體制劑。所述活性物質(zhì)通常為所述制劑重量的0．1—99％，注射制劑更特別為0．5—20％(重量)，口服制劑為0．2—50％(重量)。
為了生產(chǎn)經(jīng)口使用的單位劑量形式的本發(fā)明化合物的藥用制劑，可以將選擇的化合物與固體賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(像馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物、粘合劑如明膠或聚乙烯吡咯烷酮以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟等混合，然后將其壓成片劑。如果需要包衣片，那么將根據(jù)上述制備的素片用含有如阿拉伯膠、明膠、滑石粉、二氧化鈦等的濃糖溶液進(jìn)行包衣?；蛘?，將這些素片用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物包衣，其中將所述聚合物溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中?？梢韵虬挛镏屑尤肴玖弦砸子谧R(shí)別含有不同的活性物質(zhì)或不同量的活性化合物的片劑。
制備軟明膠膠囊劑時(shí)，可以將所述活性物質(zhì)與如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊劑可以含有用上述的片劑用賦形劑如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(像馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉)、纖維素衍生物或明膠制成的所述活性物質(zhì)的顆粒。也可以將所述藥物的液體或半固體填充于硬明膠膠囊中。
直腸給藥的劑型可以為溶液或懸浮液，或者可以制備為含有所述活性物質(zhì)及與之混合的中性脂肪基質(zhì)的栓劑，或者為含有所述活性物質(zhì)及與之混合的植物油或石蠟油的明膠直腸膠囊劑。經(jīng)口使用的液體制劑可以為糖漿劑或懸浮劑，如含有約0．1％至約20％(重量)的在此所述的活性物質(zhì)、其余為糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物的溶液。任選此類(lèi)液體制劑可以含有著色劑、矯味劑、糖精和作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦形劑。
經(jīng)注射胃腸外使用的溶液可以制備為所述活性物質(zhì)的水溶性藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，優(yōu)選濃度為約0．1％至約10％(重量)。這些溶液也可以含有穩(wěn)定劑／或緩沖劑，可以以各種劑量單位安瓿提供。
在人的治療中，所述本發(fā)明化合物的合適日劑量為口服給藥為約0．01—100mg／kg體重，胃腸外給藥為0．001—100mg／kg體重。
本發(fā)明化合物可以以與5—HT重?cái)z取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、氯米帕明、舍曲林、阿拉丙酯或氟伏沙明，優(yōu)選地為帕羅西汀或西酞普蘭的組合來(lái)使用。另一種可能的組合為本發(fā)明化合物與單胺氧化酶抑制劑例如嗎氯貝胺、反苯環(huán)丙胺、溴法羅明(brofaromide)或苯乙肼，優(yōu)選地為嗎氯貝胺或苯乙肼的組合。再一種可能的組合為本發(fā)明化合物與5—HT1A拮抗劑例如在WO96／33710中公開(kāi)的化合物，優(yōu)選為(R)—5—氨基甲酰基—3—(N，N—二環(huán)丁基氨基)—8—氟—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃的組合。
醫(yī)療和藥學(xué)用途另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物作為h5—HT1B拮抗劑、部分激動(dòng)劑或完全激動(dòng)劑，優(yōu)選地作為拮抗劑在治療中的用途和在治療5—羥色胺介導(dǎo)的疾病方面的用途。這樣的疾病的實(shí)例為CNS疾病例如心境障礙(抑郁癥、嚴(yán)重抑郁發(fā)作、心理沮喪、季節(jié)性情感障礙、雙相性精神障礙的抑郁期)、焦慮癥(強(qiáng)迫觀念與行為性疾病、恐怖癥／廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖癥、特殊恐怖癥、廣泛性焦慮病、創(chuàng)傷后壓力疾病)、人格障礙(沖動(dòng)控制失調(diào)、trichotellomania)、肥胖、食欲缺乏、食欲過(guò)盛、經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、煙草濫用、孤獨(dú)癥、注意力缺乏、機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、記憶障礙(與年齡相關(guān)的記憶損傷、早老性和老年性癡呆)、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂(例如高催乳素血癥)、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛和高血壓。5—羥色胺介導(dǎo)疾病的其它實(shí)例為尿失禁、血管痙攣和腫瘤(例如肺癌)的生長(zhǎng)控制。
制備方法本發(fā)明也涉及制備式I化合物的方法?？v觀這樣方法的以下描述，人們應(yīng)該理解如果適當(dāng)?shù)脑?，可以引入適宜的保護(hù)基團(tuán)并且隨后以某種方式從多種反應(yīng)物和中間體中除去，該方法對(duì)于有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員是易于理解的。在例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”T．W．Greene，Wiley—Interscience，New York，1991中描述了使用這樣的保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)方法以及適宜的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例。
制備中間體的方法1．在Y為NR2CO而X為N的情況下(ⅰ)．不論是作為一種外消旋體(在Thorberg，S—O．；Hall，H．；kesson，C．；Svensson，K．；Nillsson，J．L． G．Acta Pharm．Suec．1987，24(4)，169—182中描述)還是作為一種對(duì)映體(在專(zhuān)利申請(qǐng)WO93／07135中描述)式Ⅱ化合物均可通過(guò)與適宜的芐基化試劑反應(yīng)芐基化得到式Ⅲ化合物，式Ⅱ化合物如下式
所述芐基化試劑如芐基鹵(如芐基溴、芐基氯)或一種被活化的醇(如芐基甲磺酸酯或芐基甲苯磺酸酯)。在+20℃至+150℃范圍內(nèi)的反應(yīng)溫度下、在含有適宜堿(如NaOH、NaHCO3、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的適宜溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺、丙酮或乙腈)中，采用式Ⅱ化合物的鹽或堿進(jìn)行反應(yīng)。適宜催化劑(如堿金屬的碘化物例如碘化鉀或碘化鈉)的存在可以增加該反應(yīng)的速度。
(ⅱ)通過(guò)用酸性試劑如HBr、HI、HBr／CH3COOH、BBr3、AlCl3、吡啶—HCl水溶液或用在適宜的溶劑中的堿性親核試劑如CH3C6H4SNa或C2H5SNa處理式Ⅲ化合物，可進(jìn)行該化合物的脫甲基化以得到化合物IV。適宜的溶劑可為二氯甲烷或氯仿并且該反應(yīng)可在-78℃至+60℃之間發(fā)生，式Ⅲ化合物如下式
(ⅲ)式Ⅳ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅴ化合物
可通過(guò)與式Ⅵ化合物反應(yīng)進(jìn)行
其中Lg意指離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴或碘、或者烷基—或芳基磺酰氧基基團(tuán)如對(duì)—甲苯磺酰氧基基團(tuán)，Ra和Rb為氫或低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基。該過(guò)程可用通過(guò)與堿如K3CO3、Na2CO3、KOH、NaOH、BuLi或NaH反應(yīng)得到的式Ⅳ化合物的鹽反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。該反應(yīng)可在適宜的溶劑例如非質(zhì)子溶劑如二氧六環(huán)、N，N—二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲苯、苯或石油醚中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間發(fā)生。
(ⅳ)式Ⅴ化合物重排為式Ⅶ化合物可在溫度+20℃至+150℃范圍內(nèi)、于適宜的溶劑例如非質(zhì)子溶劑如N，N—二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、1，1，3，3—四甲基脲、四氫呋喃或六甲替磷酰三胺中用適宜的堿如K2CO3、KOH、叔丁醇鉀或NaH來(lái)進(jìn)行。在該溶劑中以適宜濃度存在的助溶劑如1，3—二甲基—3，4，5，6—四氫—2(1H)—嘧啶酮或六甲替磷酰三胺的存在可增加該反應(yīng)的速度
(ⅴ)式Ⅶ化合物水解為化合物Ⅷ可在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中、在使用酸如H2SO4、HCl或HBr的酸性條件下進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在溫度+20℃至+100℃之間發(fā)生，或者在適宜的溶劑如H2O、乙醇、甲醇或它們的混合物中，在使用堿如NaOH或KOH的堿性條件下進(jìn)行，并且反應(yīng)溫度可在+20℃至+100℃之間。
(ⅵ)式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物
可通過(guò)以下步驟進(jìn)行a)與式X化合物反應(yīng)
其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基。該過(guò)程可在適宜的溶劑如非質(zhì)子／無(wú)水溶劑例如四氫呋喃或N，N—二甲基甲酰胺中、于偶合劑如N，N—羰基二咪唑存在下進(jìn)行，該反應(yīng)可在+20℃至+130℃之間發(fā)生。在該反應(yīng)以后通過(guò)在+20℃至回流之間的溫度下、于適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中、用適宜的還原劑如LiAlH4還原該酰亞胺，或者b)通過(guò)與式Ⅺ化合物反應(yīng)
其中Lg意指離去基團(tuán)，例如鹵素如氯、溴或碘、或者烷基—或芳基磺酰氧基基團(tuán)如對(duì)—甲苯磺酰氧基基團(tuán)和R1為C1—C6—烷基或C3—C6環(huán)烷基。該過(guò)程可在適宜的溶劑如乙醇、丁醇、N，N—二甲基甲酰胺、乙腈或水和乙腈的混合物中、用適宜的堿如K2CO3、NaHCO3或KOH進(jìn)行，并且反應(yīng)溫度可在+20℃至+150℃之間。
(ⅶ)式Ⅸ化合物鹵化為其中Rc表示溴、氯或碘的式Ⅻ化合物，在+20℃至+50℃之間、在一種適宜的溶劑如乙酸中，通過(guò)用一種含有或不含有適宜堿(如乙酸鈉)的試劑(如ICl或Br2、Cl2或SO2Cl2)進(jìn)行該鹵化反應(yīng)。
(ⅷ)．通過(guò)鈀催化的羰基化作用將其中Rc為一個(gè)鹵原子(如溴或碘)的式Ⅻ化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而Re為C1—C6烷基的式ⅩⅢ化合物
在常壓或在高的一氧化碳?jí)毫ο?、在一種適宜的溶劑(如二氧六環(huán)或N，N—二甲基甲酰胺)中、在反應(yīng)溫度在+20℃至+120℃之間、在適宜的催化劑(如PdX2、L2Pd(O)、L2PdX2其中X表示鹵原子如氯或溴或表示乙酸鹽而L表示一個(gè)適宜的配位體，如三苯膦、1，3—雙(二苯膦基丙烷)或1，1′—雙(二苯膦基)二茂鐵)和適宜的三烷基胺如三乙胺的存在下，通過(guò)式Ⅻ化合物與一種其中Re為C1—C6烷基的式ReOH醇的反應(yīng)，來(lái)完成所述轉(zhuǎn)化。
(ⅸ)將式ⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅣ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R9為CONR6R7其中R6和R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，可通過(guò)以下方法完成所述轉(zhuǎn)化a)．通過(guò)在堿性條件下、用適宜的堿(如KOH、LiOH或C2H5SNa)、在含有水的適宜溶劑(如甲醇、四氫呋喃或N，N—甲基甲酰胺)中、在反應(yīng)溫度為20℃至回流溫度之間進(jìn)行水解；或者通過(guò)在酸性條件下、使用酸(如HBr、HI、HBr／CH3COOH的水溶液)、在適宜的溶劑(如甲醇或乙醇)中、于反應(yīng)溫度在20℃至回流溫度之間進(jìn)行水解；或在適宜的溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在反應(yīng)溫度-78℃至+120℃之間、用路易斯酸(如BBr3或TMSI)裂解。
b)．用一種適宜的試劑(如SOCl2或(COCl)2)純品或者在含有或不含有催化量的N，N—二甲基甲酰胺的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在反應(yīng)溫度-20℃至回流溫度之間將以上形成的酸轉(zhuǎn)化為酰氯。
c)．在適宜的溶劑(如二氯甲烷或二氧六環(huán))中、在反應(yīng)溫度-20℃至回流溫度之間，使上述酰氯與過(guò)量的式NHR6R7胺反應(yīng)，其中R6和R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基。
(ⅹ)．在適宜的溶劑(如乙醚、四氫呋喃或甲苯)中、在反應(yīng)溫度+20℃至回流溫度之間，用一種適宜的還原劑(如LiAlH4或LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2)進(jìn)行還原從而將式ⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式XV化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基 (xi)．將其中R9為CONR6R7而R6和R7為H、C1—C6或C3—C6環(huán)烷基的式ⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R9為CN或CONR6R7(其中R6和R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基)的式ⅩⅥ化合物
在適宜的溶劑(如乙酸或乙醇)中、用適宜的鈀、銠、粗鉑或鎳催化劑，通過(guò)氫化裂解芐基基團(tuán)進(jìn)行，并且反應(yīng)在+20℃至+120℃之間發(fā)生；或者在反應(yīng)溫度在+20℃至+65℃之間、在適宜的溶劑如甲醇中，用甲酸銨和鈀炭脫芐基作用來(lái)完成所述轉(zhuǎn)化。
通過(guò)以下步驟將其中R9為CONH2的式ⅩⅣ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為CN的式ⅩⅥ化合物a)．按照以上描述的方法脫芐基，隨后b)．在適宜的溶劑如二氯甲烷或甲苯中、在反應(yīng)溫度+20℃至+110℃之間，用適宜的試劑如SOCl2或P2O5脫水。
(xii)．在含有或不含有如HCl或HBr的強(qiáng)酸的適宜溶劑(如乙酸)中、在上述方法xi所述條件下裂解芐基基團(tuán)并還原芐醇，從而將式ⅩⅤ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅥ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R9為甲基。
(xiii)．在適宜的溶劑如四氫呋喃或乙醚中，用適宜的烷基鋰或金屬(如正丁基鋰或鋰)進(jìn)行金屬—鹵素交換，隨后用三甲基硼酸酯、過(guò)氧酸(如過(guò)乙酸或過(guò)氧化氫)以及酸(如乙酸)處理，將式Ⅻ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅦ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R9為OH。該反應(yīng)可在-78℃至+20℃之間進(jìn)行
(xiv)．在適宜的如四氫呋喃或乙醚的溶劑中，用適宜的烷基鋰或金屬(如正丁基鋰或鋰)進(jìn)行鋰—鹵素交換，隨后用烷基鹵化物(如碘甲烷或碘乙烷)處理或用氟化試劑(如N—氟苯磺酰亞胺)處理，從而將式Ⅻ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅦ化合物，其中R9為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基或氟，并且反應(yīng)溫度在-78℃至室溫之間。
(xv)．在上述xi方法所述條件下，通過(guò)脫芐基將式ⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、F或OH的式ⅩⅥ化合物。
(xvi)．在含有適宜堿(如NaH、KOH或NaOH)的適宜溶劑(如異丙醇、N，N—二甲基甲酰胺或二氧六環(huán))中、在反應(yīng)溫度+20℃至+80℃之間，用適宜的如烷基鹵化物(如碘甲烷、碘乙烷或氯二氟甲烷)的烷基化試劑進(jìn)行烷基化，隨后在上述xi方法所述條件下脫芐基，從而將其中R9為OH的式ⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為C1—C6烷氧基或OCHF2的式ⅩⅥ化合物。
(xvⅱ)．在上述xi方法所述條件下脫芐基，隨后在含有或不含有適宜的如乙酸鈉的堿的適宜溶劑(如乙酸、HCl／乙醇、二氯甲烷或甲苯)中、在反應(yīng)溫度-20℃至+20℃之間，用適宜的試劑(如Br2、Cl2、SO2Cl2或ICl)鹵化，從而將式Ⅸ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為鹵素(如溴、氯或碘)的式ⅩⅥ化合物。
(xvⅲ)．在含有適宜堿(如KOH、NaOH、K2CO3或三烷基胺如三乙胺)的適宜試劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用適當(dāng)活化的其中R2為H或C1—C5烷基的式R2COOH羧酸使其?；?，從而進(jìn)行式ⅩⅥ化合物向式ⅩⅧ化合物的轉(zhuǎn)化，式ⅩⅧ中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，R2為H、C1—C5烷基而R9與前述式I相同
通過(guò)以下方法活化羧酸a)．在含有或不含有催化量的N，N—二甲基甲酰胺的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在+20℃至+110℃反應(yīng)溫度之間，用一種如SOCl2或(COCl)2的試劑將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯。
(xix)．在反應(yīng)溫度+20℃至回流溫度之間、在適宜的如乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)的溶劑中，用適宜的如氫化鋁鋰或乙硼烷的還原劑還原，從而將式ⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅨ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R2為C1—C6烷基
(ⅹⅹ)．在上述ⅵ方法所述條件下，用如雙(2—氯乙基)芐胺或芐氨基二乙酸將式Ⅷ化合物轉(zhuǎn)化為式XX化合物。
(xxi)．在上述ⅶ方法所述條件下，將式ⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)化為其中Rc為溴、氯或碘的式ⅩⅪ化合物
(xxⅱ)．將式ⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅫ化合物，其中當(dāng)R9為a)．C1—C6烷基或氟時(shí)，可以通過(guò)鋰—鹵素交換并且在前述方法xiv所述條件下與一種適宜的烷基鹵化物或一種氟化試劑反應(yīng)完成所述轉(zhuǎn)化。
b)．CONR6R7(其中R6和R7為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基)時(shí)，在常壓或高的一氧化碳?jí)毫ο隆⒃谶m宜的溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺或二氧六環(huán))中、在反應(yīng)溫度在+20℃至+100℃之間，通過(guò)用如L2PdX2的適宜催化劑使ⅩⅪ與過(guò)量的其中R6和R7如前所述的NHR6R7胺反應(yīng)完成所述轉(zhuǎn)化，在所述催化劑中L為適宜的配位體(如三苯膦或1，1′—雙(二苯膦基)二茂鐵)而X表示氯、溴或乙酸根。
(xxⅲ)．在前述方法xi所述條件下，使ⅩⅫ脫芐基，隨后在適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在反應(yīng)溫度0℃至+20℃之間與適宜的?；噭?如二叔丁基碳酸酯)及適宜堿(如三乙胺)反應(yīng)，可將式ⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅢ化合物，其中R9為C1—C6烷基或氟而Rd為適宜的保護(hù)基團(tuán)如叔丁氧基羰基或苯甲酰氧基羰基
(xxⅳ)．通過(guò)以下方法將式ⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為鹵素(如溴、氯或碘)的式ⅩⅩⅢ化合物a)．在前述方法xi所述條件下脫芐基b)．在前述方法ⅶ所述條件下鹵化c)．在前述方法xxⅲ所描述的條件下保護(hù)。
2．在Y為CONR2而X為N的情況下(i)．在如乙酸酐、二氯甲烷或乙酸的適宜溶劑中、在反應(yīng)溫度-20℃至室溫之間，通過(guò)用硝酸進(jìn)行親電子芳族取代將式ⅩⅩⅤ化合物的外消旋體(在Thoberg，S—O．；Hall，H．；kesson，C．；Svensson，K．；Nillsson，J．L． G．Acta Pharm．Suec．1987，24(4)，169—182中描述)或?qū)τ丑w轉(zhuǎn)化式ⅩⅩⅥ化合物
(ⅱ)．式ⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)化為其中R9為甲氧基的式ⅩⅩⅦ化合物，該轉(zhuǎn)化可通過(guò)在適宜的溶劑(如水、乙醇、甲醇、乙酸或它們的混合物)中、在酸性條件下(使用的酸如H2SO4、HCl或HBr)水解來(lái)完成，反應(yīng)在+20℃至回流溫度之間發(fā)生。或通過(guò)在適宜的溶劑(如水、乙醇、甲醇或它們的混合物)中、在堿性條件下(使用的堿如KOH、NaOH或LiOH)水解來(lái)完成，反應(yīng)在+20℃至回流溫度之間發(fā)生。
(ⅲ)．通過(guò)以下方法將式ⅩⅩⅦ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅧ化合物，其中Y為CONR2而R2和R3如前在式I中定義
a)．在前述方法1xvⅲ所述條件下活化式ⅩⅩⅦ中的羧酸b)．在含有適宜堿(如三乙胺或K2CO3)的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在反應(yīng)溫度-20℃至回流溫度之間，使形成的酰氯與其中R2和R3如前在式I中定義的式NHR2R3胺反應(yīng)。
(ⅳ)．將式ⅩⅩⅧ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅨ化合物，其中R9為C1—C6烷基、C1—C6烷氧基、CONR6R7(其中R6和R7為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基)而Y為CONR2(其中R2和R3如前述式I中定義)
在常壓或高壓下、在適宜的溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸)中、在反應(yīng)溫度+20℃至+120℃之間，用氫和如鈀、粗鉑或鎳的催化劑還原硝基基團(tuán)，或在適宜的溶劑(如甲醇或乙醇)中、在反應(yīng)溫度+20℃至+80℃之間，用適宜的還原劑(如連二亞硫酸鈉或氯化亞錫)或甲酸銨與催化劑Pd／C還原硝基，從而完成所述轉(zhuǎn)化。
(ⅴ)．在前述方法1ⅱ所述條件下，通過(guò)脫甲基將式ⅩⅩⅥ化合物轉(zhuǎn)化為式XXX化合物。在ⅩⅩⅥ脫甲基期間，酯可能發(fā)生裂解并且在這種情況下可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法使羧酸重新酯化。
(ⅵ)．在一種適宜的溶劑(如二氯甲烷或四氫呋喃)中、在反應(yīng)溫度-78℃至0℃之間，使XXX與一種試劑(如三氟甲磺酸酐或N—(2—吡啶基)三氟甲磺酰亞胺(triflimide))及一種適宜的堿(如三乙胺或二異丙基氨化鋰)反應(yīng)，從而轉(zhuǎn)化為其中Re為C1—C6烷基的式ⅩⅩⅪ化合物。
(ⅶ)．將式ⅩⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅦ化合物，其中所述羧酸有一個(gè)保護(hù)基Re并且當(dāng)R9為a)．C1—C6烷基時(shí)，在LiCl的存在下、在適宜的溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺或二氧六環(huán))中、在反應(yīng)溫度+20℃至+100℃之間，通過(guò)使用烷基錫試劑(如四甲基錫)和適宜的催化劑如L2PdCl2進(jìn)行Stille偶合完成所述轉(zhuǎn)化，在催化劑L2PdCl2中，L表示適宜的配位體(如三苯膦或1，1′—雙(二苯膦基)二茂鐵)。
b)．CONR6R7(其中R6和R7為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基)時(shí)，在常壓或高的一氧化碳?jí)毫ο?、在適宜的溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺或二氧六環(huán))中、在反應(yīng)溫度+20℃至+100℃之間，用如L2PdX2的適宜催化劑使ⅩⅩⅪ與過(guò)量的其中R6和R7如前所述的NHR6R7胺反應(yīng)完成所述轉(zhuǎn)化，在催化劑L2PdX2中，L表示適宜的配位體(如三苯膦或1，1′—雙(二苯膦基)二茂鐵)而X表示氯、溴或乙酸根。
(ⅷ)．通過(guò)以下方法將式ⅩⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅫ化合物
a)．在前述方法1xi所述條件下還原b)．在前述方法1ⅰ所述條件下芐基化c)．在前述方法1ⅸ所述條件下使酯水解。
(ⅸ)．通過(guò)以下方法將式ⅩⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)化為式ⅩⅩⅨ化合物，其中R9為鹵素(如溴、氯或碘)a)．在前述方法1ⅹⅷ所述條件下活化羧酸b)．與式NHR2R3的胺反應(yīng)，其中R2為氫或C1—C6烷基，R3為C1— C6烷基、C3—C6環(huán)烷基或(CH2)n—芳基，其中的芳基為苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的雜原子的雜環(huán)并且所述芳基可以被R4和／或R5單或雙取代；其中R4為氫、C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、C1—C6烷氧基、F、CF3、OH、SO2NR6R7、苯基、苯基—C1—C6烷基、苯氧基、C1—C6烷基苯基、任選被取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO2的雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基選自C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基、苯基—C1—C6烷基；其中R6和R7為氫、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；其中R5為氫、OH、F、CF3、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而n為0—4c)．在前述方法1xi所述條件下脫芐基d)．在前述方法ⅶ所述條件下鹵化。
3．在Y為NR2CO而X為CH的情況下(ⅰ)．在適宜的溶劑(如乙酸或乙腈)中、在反應(yīng)溫度0℃至+20℃之間，用一種鹵化試劑(如Br2或N—溴琥珀酰亞胺)及適宜的堿(如乙酸鈉)通過(guò)親電子芳族取代使式XXV化合物轉(zhuǎn)化式XXXⅢ化合物。
(ⅱ)．通過(guò)以下方法將式XXXⅢ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅣ化合物
a)．在前述方法1ⅴ所述條件下使酯水解b)．通過(guò)在適宜的溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中，用適宜的試劑(如SOCl2)和適宜的堿(如三乙胺)使羧酸轉(zhuǎn)為?；B氮化物，隨后將形成的酰氯與疊氮化鈉一起加熱，或在適宜的溶劑(如甲醇或水)中、回流下，使所述羧酸與二苯氧基磷?；B氮化物反應(yīng)，進(jìn)行庫(kù)爾提斯重排。
(ⅲ)．在前述方法1ⅰ所述條件下，通過(guò)脫芐基作用使式XXXⅣ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXV化合物。
(ⅳ)．通過(guò)以下方法將式XXXV化合物轉(zhuǎn)化為式XXXVI化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基
a)．用烷基鋰或金屬(如正丁基鋰、鋰或鎂)進(jìn)行鹵素—金屬交換，隨后在適宜的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中、在反應(yīng)溫度-78℃至0℃之間，用一種適宜的N—烷基—4—哌啶酮(如 N—甲基—4—哌啶酮)處理。
b)．在適宜的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中、在反應(yīng)溫度0℃至+65℃之間，用適宜的還原劑(如硼氫化鈉或三乙基硅烷)和如CF3COOH或CF3SO3H的酸還原形成的芐醇。
(ⅴ)．通過(guò)以下方法將式XXXⅥ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅦ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基a)．在前述方法1ⅱ所述條件下脫甲基b)．在前述方法2xxx所述條件下，對(duì)形成的苯酚進(jìn)行三氟甲磺酸化(triflating)。
(ⅵ)．將式XXXⅦ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅧ化合物，其中當(dāng)R9為a)．C1—C6烷基時(shí)，在前述方法2ⅶ—a所述條件下，通過(guò)Stille偶合進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化。
b)．CONR6R7(其中R6和R7為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基)時(shí)，在前述方法1xxⅱ—b所述條件下，通過(guò)鈀催化的羰基化作用進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化
(ⅶ)．將式XXXⅥ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅧ化合物，其中當(dāng)R9為
a)．甲氧基時(shí)，可在前述方法1xi所述條件下通過(guò)脫芐基作用進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化。
b)．羥基時(shí)，可通過(guò)在前述方法1ⅱ所述條件下脫甲基，隨后按前述方法1xi所述脫芐基進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化。
c)．C2—C6烷氧基或OCHF2時(shí)，按照前述方法1ⅱ所述脫甲基，隨后在前述方法1xⅵ所述條件下烷基化并按前述方法1xi所述脫芐基進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化。
(vⅲ)．通過(guò)以下方法將式XXXⅧ化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅨ化合物，其中R9為C1—C6烷基、C1—C6烷氧基、OCHF2或羥基而R2為C1—C6烷基
a)．在前述方法1xvⅲ所述條件下，用其中R2為氫或C1—C5的式R2COOH羧酸使XXXⅧ酰胺化b)．在前述方法1xⅸ所述條件下還原。
(ix)．在前述方法1ⅵⅱ所述條件下，將式XXXⅧ化合物轉(zhuǎn)化為式XL化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而Re為C1—C6烷基
(ⅹ)．通過(guò)以下方法將式XL化合物轉(zhuǎn)化為式XXXⅧ化合物，其中R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基而R9為CNa)．在前述方法1ⅸ所述條件下，用NH3使其酰胺化b)．伯酰胺脫水并且在前述方法1xi所述條件下脫芐基。
制備終產(chǎn)物的方法本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)方法A(ⅰ)、A(ⅱ)、A(ⅲ)、B(ⅰ)、B(ⅱ)、C(ⅰ)、C(ⅱ)、D或E制備通式為Ⅰ的化合物A(ⅰ)在當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為氫并且X、R3和R9如上在通式Ⅰ中定義的情況下，將式A化合物用其中Lg1為離去基團(tuán)的活化的羧酸R3—COLg1或通過(guò)使用活化劑和羧酸R3—COOH進(jìn)行?；?
因此，在-20℃至回流溫度之間的溫度下，在適宜的溶劑例如二氯甲烷或氯仿中，用適宜的堿例如三烷基胺如三乙胺的條件下，方法A(ⅰ)的酰化反應(yīng)可用適當(dāng)?shù)钠渲蠷3如上定義并且Lg1為離去基團(tuán)(例如鹵素如氯)的羧酸R3COLg1來(lái)進(jìn)行，或者該酰化反應(yīng)可在適宜的溶劑例如N，N—二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，用適宜的堿例如N—甲基嗎啉，使用其中R3如上定義的活化羧酸R3COOH與活化試劑如N，N′—羰基二咪唑、N，N′—二環(huán)己基碳二亞胺或二苯基次膦酰氯來(lái)進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間的溫度下進(jìn)行。
方法A(ⅱ)當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為C1—C6烷基而X、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，式B化合物用活化的羧酸R3COLg1?；渲蠰g1為離去基團(tuán)；或通過(guò)使用羧酸R3COOH與一種活化試劑使式B化合物?；?
因此，按照方法A(ⅱ)的?；饔每稍诤腥缛榛返倪m宜堿(如三乙胺)的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在溫度-20℃至回流溫度之間，用一種適宜的活化羧酸R3COLg1(其中R3如前定義而Lg1為離去基團(tuán)如鹵素像氯)進(jìn)行；或在含有適宜堿(如N—甲基嗎啉)的適宜溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，用一種其中R3如前定義的羧酸R3COOH與一種活化試劑(如N，N′—羰基二咪唑、N，N′—二環(huán)己基碳二亞胺或二苯基次膦酰氯)進(jìn)行，并且反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間進(jìn)行。
A(ⅲ)當(dāng)R1和R2為氫，Y為NR2CO，Rd為保護(hù)基團(tuán)而X、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，式C化合物用活化的羧酸R3COLg1?；渲蠰g1為離去基團(tuán)；或通過(guò)使用羧酸R3COOH與一種活化試劑使式C化合物酰化，隨后移去保護(hù)基團(tuán)Rd
因此，按照方法A(ⅲ)的?；饔每稍诤腥缛榛返倪m宜堿(如三乙胺)的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，用一種適宜活化的羧酸R3COLg1(其中R3如前定義而Lg1為離去基團(tuán)如鹵素像氯)進(jìn)行；或在含有適宜堿(如N—甲基嗎啉)的適宜溶劑(如N，N—二甲基甲酰胺或四氫呋喃)中，用一種其中R3如前定義的羧酸R3COOH與一種活化試劑(如 N，N′—羰基二咪唑、N，N′—二環(huán)己基碳二亞胺或二苯基次膦酰氯)進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間進(jìn)行，隨后在適宜的溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中、在溫度+20℃至+60℃之間，用一種如三氟乙酸的適宜酸進(jìn)行水解移去保護(hù)基團(tuán)Rd。
方法B(ⅰ)當(dāng)Y為CONR2，而R3、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，式D化合物與式Ⅺ化合物反應(yīng)，其中Lg為離去基團(tuán)
因此，按照方法B(ⅰ)的反應(yīng)可通過(guò)與式Ⅺ化合物反應(yīng)進(jìn)行，其中R1與通式Ⅰ定義相同且Lg為離去基團(tuán)如鹵素(如氯、溴或碘)或烷烴磺酰氧基或芳烴磺酰氧基(如對(duì)甲苯磺酰氧基)。該過(guò)程可在含有或不含有適宜堿(如K2CO3、NaHCO3或KOH)的適宜溶劑(如乙醇、丁醇、N，N—二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物)中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間發(fā)生。
方法B(ⅱ)當(dāng)Y為CONR2，R1為H，R2、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)催化氫化敏感的取代基外，使式D化合物與式XLI化合物反應(yīng)，其中Lg為離去基團(tuán)
因此，按照方法B(ⅱ)的反應(yīng)可通過(guò)與式XLI化合物反應(yīng)進(jìn)行，其中Lg為離去基團(tuán)如鹵素(如氯、溴或碘)或烷烴磺酰氧基或芳烴磺酰氧基(如對(duì)甲苯磺酰氧基)。該過(guò)程可在含有或不含有適宜堿(如K2CO3、NaHCO3或KOH)的適宜溶劑(如乙醇、丁醇、N，N—二甲基甲酰胺、乙腈或水與乙腈的混合物)中進(jìn)行，并且該反應(yīng)可在+20℃至+150℃之間發(fā)生，隨后在常壓或高壓下、在含有或不含有如HCl或HBr的酸的適宜溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸)中、在反應(yīng)溫度+20℃至+100℃之間，用催化劑(如鈀、粗鉑或鎳)催化氫化移去芐基基團(tuán)。
方法C(ⅰ)當(dāng)Y為NR2SO2，R2為氫，R1、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，在含有適宜堿(如三烷基胺，例如三乙胺)的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，使式E化合物與適宜活化的磺酸R3SO2Lg1反應(yīng)，其中Lg1為離去基團(tuán)如鹵素(如氯)，并且該反應(yīng)可在溫度-20℃至+60℃之間進(jìn)行
方法C(ⅱ)當(dāng)Y為NR2SO2，R2為C1—C6烷基，R1、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，在含有適宜堿(如三烷基胺，例如三乙胺)的適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中，使式E化合物與適宜活化的磺酸R3SO2Lg1反應(yīng)，其中Lg1為離去基團(tuán)如鹵素(如氯)，并且該反應(yīng)可在溫度-20℃至+60℃之間進(jìn)行。
方法D當(dāng)Y為NR2CH2或CH2NR2而X、R1、R2、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義時(shí)，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)某些還原劑敏感的取代基外，其中Y為NR2CO或CONR2而X、R1、R2、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義的上述式Ⅰ化合物的還原可在適宜的溶劑(如乙醚、二氧六環(huán)或四氫呋喃)中，用適宜的還原劑(如氫化鋁鋰、硼烷或硼烷—二甲硫)、在溫度+20℃至回流溫度之間進(jìn)行
方法E當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CH2而X、R2、R3和R9如前在通式Ⅰ中定義，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)某些烷基化作用敏感的取代基外，式B化合物可用適宜的烷基化試劑進(jìn)行烷基化作用
因此，在堿(如三乙胺或K2CO3)的存在下，用式R3Lg的烷基化試劑進(jìn)行烷基化作用，其中Lg為離去基團(tuán)如鹵素(如氯、溴或碘)或烷烴磺酰氧基或芳烴磺酰氧基(如對(duì)甲苯磺酰氧基)，并且該反應(yīng)可在適宜的溶劑(如乙腈或N，N—二甲基甲酰胺)中、在反應(yīng)溫度+20℃至+100℃之間進(jìn)行，或在適宜溶劑(如甲醇或四氫呋喃或它們的混合物)中并用一種如乙酸的酸調(diào)節(jié)pH到微酸性，通過(guò)用式R3CHO的醛及一種如氰基硼氫化鈉的還原劑進(jìn)行還原烷基化作用，并且該反應(yīng)可在溫度+10℃至+50℃之間進(jìn)行。
中間體本發(fā)明也涉及到新的中間體，即如以下各式的中間體
其中X為N或CH；R1為C1—C6烷基或C3-C6環(huán)烷基；R2為氫或C1—C6烷基；R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、C1—C6烷氧基—C1—C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的雜芳環(huán)或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)，其中R6和R7如前定義；
其中X為N；R9如前定義；Rd為保護(hù)基團(tuán)；以及
其中Y為CONR2；R2為氫或C1—C6烷基；R3如前定義；和R9如前定義。
通過(guò)下列工作實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但并不限于下列工作實(shí)施例。
工作實(shí)施例實(shí)施例1(S)—3—N，N—二芐氨基—5—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃鹽酸鹽在氮環(huán)境下，將(S)—3—氨基—5—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(45g，0．25mol；在WO93／07135中描述)、K2CO3(120g，0．87mol)及芐基溴(65ml，0．55mol)在乙腈(1000ml)中混合?；亓髟摲磻?yīng)混合物45小時(shí)。過(guò)濾該混合物并在真空下除去溶劑，使殘余物分配于乙醚和飽和的NaCl水溶液之間。分離各層并使有機(jī)層脫水(用MgSO4)，過(guò)濾，隨后在室溫下進(jìn)行鹽酸鹽沉淀。得到99g(99％)。將分析樣品轉(zhuǎn)化為堿[α]21D+116°(c1．0，氯仿)。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)359(28，M-)。
實(shí)施例2(S)—3—N，N—二芐氨基—5—羥基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃在氮環(huán)境下，將(S)—3—N，N—二芐氨基—5—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃鹽酸鹽(67g，0．17mol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，并將該溶液冷卻至-75℃。用5分鐘滴加三溴化硼(32ml，0．34mol)。將溫度緩慢地升至+5℃，并攪拌反應(yīng)液過(guò)夜。在攪拌下，用2M的NH3水溶液小心地驟冷該反應(yīng)混合物。分離各層并用二氯甲烷萃取水相兩次。合并有機(jī)層、用鹽水洗滌、脫水(用MgSO4)、過(guò)濾并在真空下除去溶劑，得到微棕色的油狀殘余物，通過(guò)硅膠柱快速層析純化該殘余物，用二氯甲烷作為洗脫劑。得到50g(86％)標(biāo)題化合物[α]21D+109°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)345(5，M+)。
買(mǎi)施例3(S)—2—(3—N，N—二芐氨基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—5—基氧基)—2—甲基丙酰胺在氮環(huán)境下，將(S)—3—N，N—二芐氨基—5—羥基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(50g，0．14mol)溶解于無(wú)水1，4—二氧六環(huán)(450ml)中。分批加入氫化鈉(60—65％分散于油中，6．1g，0．15mol)的分散液。在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。將2—溴—2—甲基丙酰胺(24g，0．14mol；Coutts，I．G．C．；Southcott，M．R．J．Chem．Soc．Perkin Trans．l 1990，767—771)加入到暗綠色的溶液中并在回流、攪拌下加熱3小時(shí)。再分批加入氫化鈉(60—65％分散于油中，2．8g，70mmol)和2—溴—2—甲基丙酰胺(4．6g，28mmol)，并在60℃繼續(xù)加熱17小時(shí)。冷卻后，加入少量的甲醇(10ml)并過(guò)濾該溶液，在真空下除去溶劑。將殘余物分配于乙酸乙酯(500ml)和飽和的NaHCO3水溶液(50ml)之間。使有機(jī)層脫水(用MgSO4)并在真空下除去溶劑，得到微棕色的殘余物，將該殘余物在乙酸乙酯／己烷中結(jié)晶。得到45g(71％)標(biāo)題化合物，一種白色固體mp133—134℃；[α]21D+99°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)430(9，M+)。
實(shí)施例4(S)—5—氨基—3—N，N—二芐氨基3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃在氮環(huán)境下，向(S)—2—(3—N，N—二芐氨基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—5—基氧基)—2—甲基丙酰胺(46g，0．11mol)的無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺(450ml)及1，3—二甲基—3，4，5，6—四氫—2(1H)—嘧啶酮(45ml)溶液中分批加入氫化鈉(60—65％分散于油中，8．5g，0．2lmol)。在110℃、攪拌下加熱該反應(yīng)混合物13小時(shí)。使該混合物冷卻，并將該溶液分配于乙酸乙酯(400ml)和2M的NH3水溶液(200ml)之間。分離各層并用乙酸乙酯(150ml)萃取水層。將合并的有機(jī)層脫水(用MgSO4)并在真空下濃縮，得到微棕色的油狀物。EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)430(3，M+)。
將得到的物質(zhì)(0．11mol)溶解于乙醇(350ml)中。加入6M HCl溶液(250ml)，并在回流下加熱該反應(yīng)混合物16小時(shí)。攪拌后，使該混合物冷卻至35℃，在真空下除去乙醇溶劑，并向殘余的水溶液中加入乙酸乙酯。將該混合物在冰上冷卻并在攪拌下緩慢地加入濃NH3溶液。分離各層，并用另一部分乙酸乙酯萃取水層。使合并的有機(jī)層脫水(用MgSO4)，并在真空下除去溶劑，得到一種微棕色的油狀物，通過(guò)硅膠短柱純化(洗脫劑己烷／乙酸乙酯；8∶2)，得到25g(68％收率)所需化合物，一種淺黃色的油狀物。在冰箱中靜置該產(chǎn)物緩慢結(jié)晶。使分析樣品在乙醚／石油醚中重結(jié)晶mp101—103℃；[α]21D+123°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)344(17，M+)。
實(shí)施例5(S)—1—(3—N，N—二芐氨基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—5—基)—4—甲基哌嗪—2，6—二酮向N—甲基亞氨基二乙酸(6．90g，46．9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(575ml)分散液中加入1，1′—羰基二咪唑(15．2g，93．9mmol)，并在氮環(huán)境中、回流下加熱該混合物2小時(shí)。攪拌下、用0．5小時(shí)加入(S)—5—氨基—3—N，N—二芐氨基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(15．0g，42．7mmol)的四氫呋喃(120ml)溶液。在回流下加熱該反應(yīng)混合物28小時(shí)，然后使其冷卻，并在真空下除去溶劑。通過(guò)硅膠短柱純化該殘余物(洗脫劑二氯甲烷和乙酸乙酯)，得到14．1g(71％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種淺黃色的固體mp熔結(jié)＞60℃；[α]21D+89°(c1．0，氯仿)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)455(8，M+)。
實(shí)施例6(S)—3—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃向(S)—1—(3—N，N—二芐氨基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—5—基)—4—甲基哌嗪—2，6—二酮(25．4g，55．8mmol)的無(wú)水乙醚(800ml)攪拌溶液中分批加入氫化鋁鋰(9．30g，246mmol)。在氮環(huán)境下，將該反應(yīng)混合物加熱至回流6．5小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。使該混合物冷卻(冰浴)，并加入水(10ml)隨后力加入15％NaOH水溶液(10ml)及另一部分水(30ml)。過(guò)濾沉淀并用溫四氫呋喃洗滌數(shù)次。合并有機(jī)層并在真空下除去溶劑。通過(guò)硅膠柱層析純化該殘余物(洗脫劑氯仿／乙醇，95∶5+0．5％的濃NH3)，得到13．6g(57％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種淺黃色的油狀物[α]25D+63°(c1．0，甲醇)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)427(5，M+)。
實(shí)施例7(S)—3—N，N—二芐氨基—8—碘—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—3—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(6．9g，16mmol)及乙酸鈉(1．5g，18mmol)溶解于乙酸(430ml)中。向該溶液中加入一氯化碘(18ml，1M，18mmol)，并在室溫下避光攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。再加入一氯化碘(2．5ml，1M，2．5mmol)，隨后攪拌3小時(shí)。在真空下蒸發(fā)溶劑并使殘余物分配于二氯甲烷(800ml)和2M NaOH(120ml)之間。用二氯甲烷(100ml)萃取水層，并用鹽水(2x100ml)洗滌合并的有機(jī)層以及脫水(用MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到8．6g粗產(chǎn)物。通過(guò)以乙酸乙酯／乙醇(用氨飽和)(25∶1)為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到4．1 g(43％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含有約7％原料)，一種微黃色的固體EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)553(15，M+)。未經(jīng)進(jìn)一步的純化可將該產(chǎn)物直接用于下一步。
實(shí)施例8(S)—8—甲氧基羰基—3—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—3—N，N—二芐氨基—8—碘—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(2．6g，4．8mmol)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(100ml)中并用一氧化碳沖洗。向該溶液中加入乙酸鈀(110mg，0．48mmol)、1，3—雙(二苯膦基)丙烷(200mg，0．48mmol)、甲醇(25ml)及三乙胺(3．3m1，24mmol)。在90℃、常壓下，使該混合物與一氧化碳反應(yīng)8小時(shí)。過(guò)濾溶液并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物與二甲苯(2x50ml)一起蒸發(fā)，并使其分配于二氯甲烷(300ml)和2M NH3(50ml)之間。用二氯甲烷(50ml)萃取水相并用鹽水(2x50ml)洗滌合并的有機(jī)層，然后脫水(用MgSO4)。蒸發(fā)溶劑得到4．0g粗產(chǎn)物。通過(guò)以二氯甲烷／乙醇(用氨飽和)(50∶1)為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到1．7g(68％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含有約5％相應(yīng)的8—H類(lèi)似物)，一種微黃色的固體EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)485(8，M+)。未經(jīng)進(jìn)一步純化可將該產(chǎn)物直接用于下一步。
實(shí)施例9(S)—3—N，N—二芐氨基—8—羥甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3,4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—8—甲氧基羰基—3—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(490mg，1．0mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(40ml)中，并分批加入氫化鋁鋰(76mg，2．0mmol)。在45℃攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)并冷卻至室溫。通過(guò)加水(76μl)、15％NaOH(76μl)及水(225μl)驟冷該反應(yīng)物并攪拌18小時(shí)。過(guò)濾掉白色沉淀并使溶液脫水(用MgSO4)。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到520mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)為洗脫劑的硅膠柱層析純化，得到390mg(85％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(含有約8％相應(yīng)的8—甲基類(lèi)似物)，一種微黃色的油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)457(15，M+)。
實(shí)施例10(S)—3—氨基—8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—3—N，N—二芐氨基—8—羥甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(420mg，0．90mmol)溶解于甲醇(60ml)中，并加入甲酸銨(460mg，7．3mmol)。用氮?dú)鉀_洗該溶液并加入鈀炭(120mg，10％)。在50℃攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到260mg粗產(chǎn)物。將該殘余物溶解于乙酸(50ml)中并加入鈀炭(120mg，10％)。在室溫及常壓下氫化該反應(yīng)混合物46小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并在真空下蒸發(fā)溶劑。將該殘余物分配于乙酸乙酯(120ml)和2MNaOH(10ml)之間，并且用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。用鹽水(5ml)洗滌合并的有機(jī)層、脫水(用MgSO4)并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到220mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)為洗脫劑的制備性硅膠TLC純化，得到150mg(64％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種油狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)261(100，M+)。
實(shí)施例11(S)—N—[8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—基]—4—甲基苯甲酰胺將4—甲基苯甲酸(22mg，0．16mmol)和1，1′—羰基二咪唑(27mg，0．17mmol)溶解于無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺(2ml)中，并在75℃攪拌1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入(S)—3—氨基—8—甲基—5—(甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(40mg，0．15mmol)的無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺(4ml)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4天，并在真空下蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物分配于二氯甲烷(40ml)和水(10ml)之間。用水(10ml)和鹽水(5ml)洗滌有機(jī)相并脫水(用MgSO4)。在真空下蒸發(fā)溶劑，得到48mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)為洗脫劑的制備性硅膠TLC純化，得到23mg(40％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種白色固體mp191—192℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)379(100，M+)；[α]21D-7°(c0．10，氯仿)。
買(mǎi)施例12(S)—8—氨基甲?；?—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—8—甲氧基羰基—3—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(800mg，1．6mmol)及氫氧化鉀(500mg，8．9mmol)溶解于甲醇(50ml)中，并在65℃攪拌3天。在真空下蒸發(fā)溶劑并將該殘余物與甲苯(2x100ml)共同蒸發(fā)，得到1．2g的粗制物。將該固體分散于二氯甲烷(40ml)中并加入亞硫酰氯(1．2ml，16mmol)。加熱該反應(yīng)混合物至回流1小時(shí)，隨后在真空下蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的亞硫酰氯。將該殘余物與甲苯(100ml)共同蒸發(fā)并在真空下干燥。將粗制的酰氯與二氯甲烷(40ml)混合并在冰上冷卻。加入濃氨(5ml，65mmol)，并在0℃攪拌上述反應(yīng)混合物20分鐘及在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入二氯甲烷(100ml)及水(50ml)，并用二氯甲烷(30ml)萃取水層。用鹽水(30ml)洗滌合并的有機(jī)層并脫水(用MgSO4)，隨后在真空下蒸發(fā)溶劑，得到790mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)為洗脫劑的制備性硅膠TLC純化，得到460mg(59％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種白色結(jié)晶mp173—174℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)470(4，M+)。
實(shí)施例13(S)—3—氨基—8—氨基甲酰基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃將(S)—8—氨甲?；?—N，N—二芐氨基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(120mg，0．95mmol)溶解于甲醇(40ml)中，并加入鈀炭(480mg，10％)。用氮?dú)鉀_洗該燒瓶，加入甲酸銨(480mg，7．6mmol)并在50℃攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并在真空下蒸發(fā)溶劑。將該殘余物與甲苯共同蒸發(fā)并在真空下干燥，得到300mg(100％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)290(100，M+)。未經(jīng)進(jìn)一步純化可將該粗產(chǎn)物直接用于下一步。
買(mǎi)施例14(S)—N—[8—氨基甲?；?—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—基]—4—苯甲?；郊柞０穼?—苯甲酰基苯甲酸(95mg，0．42mmol)及1，1′—羰基二咪唑(71mg，0．44mmol)溶解于N，N—二甲基甲酰胺(2ml)中，并在75℃攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入(S)—2—氨基—8—氨基甲?；?—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(120mg，0．40mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4天，并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到290mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇(用氨飽和)(15∶1)為洗脫劑的制備性硅膠TLC純化，得到75mg(38％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物mp259℃(dec)；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)498(38，M+)；[α]21D—3°(c0．10，氯仿)。
實(shí)施例15(S)—N—[8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—基]—4—二甲氨基羰基苯甲酰胺將4—(二甲氨基羰基)苯甲酸(在Jurewicz，A．T；U．S．Patent 3，607，918，1971中描述)(38mg，0．20mmol)及1，1′—羰基二咪唑(34mg，0．21mmol)溶解于無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺(4ml)中并在75℃攪拌1．5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入(S)—3—氨基—8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃(49mg，0．19mmol)的無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在50℃攪拌該反應(yīng)混合物14小時(shí)并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到120mg粗產(chǎn)物。通過(guò)以氯仿／乙醇／濃NH3(95∶5∶0．5)為洗脫劑的制備性硅膠TLC純化，得到40mg(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種白色的泡沫狀物EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)436(26，M+)；[α]21D—9°(c0．20，氯仿)。
買(mǎi)施例168—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酸乙酯在0℃，向8—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酸乙酯(在Thorberg，S—O等．Acta Pharm．Suec．1987，24(4)，169—182中描述)(5．5g，23mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加65％HNO3(2．0ml)。在室溫下攪拌該溶液2小時(shí)并用水洗。使有機(jī)層脫水并在真空下蒸發(fā)溶劑。用二異丙基醚(30ml)及乙酸乙酯(5ml)處理上述殘余物，得到1．5g(5．3mmol)6—硝基異構(gòu)體的結(jié)晶。通過(guò)以二異丙基醚作洗脫劑的柱層析純化上述母液，得到13g(20％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物mp66—68℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)281(100，M+)。
實(shí)施例178—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酸將8—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酸乙酯(5．8g，21mmol)在乙醇(150ml)和2MNaOH(15ml)中的混合物加熱至回流30分鐘。在真空下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在水中。酸化至pH2并用乙酸乙酯萃取，隨后在真空下蒸發(fā)溶劑得到4．9g(94％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物mp181—183℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)253(55，M+)。
實(shí)施例18N—(4—嗎啉代苯基)—8—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺向8—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酸(2．5g，10mmol)的甲苯(40ml)和N，N—二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入亞硫酰氯(3．6ml，50mmol)?；亓髟摲磻?yīng)混合物2小時(shí)并在真空下除去溶劑。將剩余的酰氯加入到4—(1—嗎啉基)苯胺(在Devlin，J．P．等．，J．Chem．Soc．Perkin Trans，1．1975 830—841中描述)(1．78g，10mmol)及三乙胺(2．0g，20mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，并在0℃攪拌10分鐘以及在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用2M NaOH洗滌。在真空下蒸發(fā)溶劑得到1．5g(36％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種白色結(jié)晶mp238—240℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)413(5，M+)。
實(shí)施例19N—(4—嗎啉代苯基)—5—氨基—8—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺向N—(4—嗎啉代苯基)—8—甲氧基—5—硝基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺(1．2g，2．9mmol)的N，N—二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入連二亞硫酸鈉(2．1g，12mmol)的水(5ml)溶液。在55℃攪拌該混合物3小時(shí)并在真空下除去溶劑。通過(guò)以乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠柱層析純化該殘余物，得到273mg標(biāo)題化合物(55％產(chǎn)率)EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)383(100，M+)。
實(shí)施例20N—(4—嗎啉代苯基)—8—甲氧基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺在90℃下，將N—(4—嗎啉代苯基)—5—氨基—8—甲氧基—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺(270mg，0．7mmol)、雙(2—氯乙基 )—甲胺鹽酸鹽(288mg，1．5mmol)及碳酸氫鈉(126mg，1．5mmol)的正丁醇(10ml)溶液攪拌2．5小時(shí)。在50℃加入2M氨(10ml)，使該混合物冷卻并分離各層。在真空下蒸發(fā)有機(jī)相，并通過(guò)以乙酸乙酯／三乙胺(100∶8)作為洗脫劑的硅膠柱層析純化殘余物，得到170mg(50％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，一種白色的結(jié)晶mp202—204℃；EIMS(70eV)m／z(相對(duì)豐度)466(100，M+)。
藥理學(xué)電場(chǎng)刺激引起的豚鼠枕葉皮質(zhì)釋放[3H]—5—HT從預(yù)先與[3H]—5—HT孵育的豚鼠枕葉皮質(zhì)的切片通過(guò)電場(chǎng)刺激來(lái)釋放[3H]—5—HT。該釋放與由神經(jīng)刺激引起的釋放相似，即來(lái)自5—羥色胺能神經(jīng)末梢的胞吐釋放，這依在孵育介質(zhì)中Ca2+的存在而定。5—HT在神經(jīng)末梢水平下的釋放由豚鼠(同人一樣)中的屬于h5—HT1B受體亞型的自身受體調(diào)節(jié)。因此，h5—HT1B受體的激動(dòng)劑降低通過(guò)電場(chǎng)刺激的[3H]—5—HT的釋放量，而該受體型的拮抗劑增加其釋放。因此用這個(gè)方法測(cè)試化合物為測(cè)定新的h5—HT1B受體激動(dòng)劑和拮抗劑的效力和功能作用的方便的篩選技術(shù)。方法與材料緩沖液組成(mM)NaHCO3(25)、NaH2PO4．H2O(1．2)、NaCl(117)、KCl(6)、MgSO4×7H2O(1．2)、CaCl2(1．3)、EDTA Na2(0．03)。該緩沖液在使用前至少排氣30分鐘。該緩沖液的pH在室溫下大約為7．2但在37℃下升至大約7．4。制備枕葉皮質(zhì)的切片斷頭處死豚鼠(200—250g)并移出整個(gè)大腦。解剖枕葉皮質(zhì)并用McIlwain切碎機(jī)切下0．4×4mm的切片。在切片之前應(yīng)以鑷子小心地把該組織中的白色部分除去。在5mM帕吉林氯化物存在下將該切片在5ml緩沖液中孵育。用0．1 mM的[3H]—5—HT再孵育30分鐘之后，將該切片移至試管中并用相同體積的緩沖液洗滌三次。用塑料吸管將該切片移至過(guò)冷室中，并在2．5μM的攝取抑制劑西酞普蘭存在下，以0．5 ml／min的流速下用緩沖液洗滌40分鐘。電刺激引起的5—HT釋放以2m／部分收集該超冷緩沖液。用一系列頻率為3Hz、持續(xù)時(shí)間2ms和電流30mA在第4和第13部分對(duì)該切片電刺激3分鐘。從第8個(gè)部分開(kāi)始加入這些受試藥物直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。結(jié)果第一次電(或K+)刺激導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)量的[3H]—5—HT的釋放(S1)。在第一和第二次刺激之間，將所述h5—HT1B拮抗劑加入到介質(zhì)中，第二次刺激之后其導(dǎo)致釋放(S2)呈劑量依賴(lài)性增加。參見(jiàn)

圖1。
為第二次刺激中[3H]—5—HT的釋放(S2)除以第一次刺激中[3H]—5—HT的釋放(S1)的百分率的(S2)／(S1)的比例用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)遞質(zhì)釋放的影響。
權(quán)利要求
1．以游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的式I化合物的(R)—對(duì)映體、(S)—對(duì)映體或外消旋體
其中X為N或CH；Y為NR2CH2、CH2NR2、NR2CO、CONR2或NR2SO2其中R2為H或C1—C6烷基；R1為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R3為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基或(CH2)n—芳基，其中芳基為苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳環(huán)并且可以被R4和／或R5單取代或雙取代；其中R4為H、C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基—C1—C6烷基、苯氧基、C1—C6烷基苯基，任選取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基選自C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基及苯基—C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)；其中R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1—C6烷基或C1—C6烷氧基；n為0—4；R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CONR6R7、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6、R7及R8如前定義。
2．按照權(quán)利要求1的化合物，其中Y為NR2CO或CONR2。
3．按照權(quán)利要求1—2中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N。
4．按照權(quán)利要求1—3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H或C1—C6烷基。
5．按照權(quán)利要求1—4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為(CH2)n—芳基。
6．按照權(quán)利要求1—4中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為被R4取代的(CH2)n—芳基，R4為任選被取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)或?yàn)镃OR8。
7．按照權(quán)利要求5和6中任一項(xiàng)的化合物，其中n為0。
8．按照權(quán)利要求6的化合物，其中R8為NR6R7或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)。
9．按照權(quán)利要求1—8中任一項(xiàng)的化合物，其中R9為C1—C6烷基、OCHF2、鹵素或C1—C6烷氧基。
10．按照權(quán)利要求1—9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N，Y為NR2CO而R9為C1—C6烷氧基。
11．按照權(quán)利要求10的化合物，其中X為N，Y為NR2CO，R4為嗎啉代或COR8而R9為C1—C6烷氧基。
12．按照權(quán)利要求1—9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N，Y為NR2CO而R9為C1—C6烷基。
13．按照權(quán)利要求12的化合物，其中X為N，Y為NR2CO，R4為嗎啉代或COR8而R9為C1—C6烷基。
14．按照權(quán)利要求1—9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N，Y為CONR2而R9為C1—C6烷氧基。
15．按照權(quán)利要求14的化合物，其中X為N，Y為CONR2，R4為嗎啉代或COR8而R9為C1—C6烷氧基。
16．按照權(quán)利要求1—9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為N，Y為CONR2而R9為C1—C6烷基。
17．按照權(quán)利要求16的化合物，其中X為N，Y為CONR2，R4為嗎啉代或COR8而R9為C1—C6烷基。
18．以游離堿狀態(tài)或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的化合物，其為(S)—N—[8—甲基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—基]—4—(二甲氨基羰基)苯甲酰胺或N—(4—嗎啉代苯基)—8—甲氧基—5—(4—甲基哌嗪—1—基)—3，4—二氫—2H—1—苯并吡喃—3—甲酰胺。
19．藥用制劑，含有作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的、以它們的游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物形式存在的對(duì)映體或外消旋體的化合物，任選含有稀釋劑、賦形劑或惰性載體。
20．權(quán)利要求19的藥用制劑用于治療5—羥色胺介導(dǎo)的疾病。
21．權(quán)利要求19或20中任何一項(xiàng)的藥用制劑用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過(guò)盛、經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、煙草濫用、孤獨(dú)癥、注意力缺乏、機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛、高血壓、尿失禁或血管痙攣或用于腫瘤的生長(zhǎng)控制。
22．權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物用于治療。
23．權(quán)利要求22的化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)。
24．權(quán)利要求23的化合物用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過(guò)盛、經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、煙草濫用、孤獨(dú)癥、注意力缺乏、機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓。
25．權(quán)利要求22的化合物用于治療尿失禁或血管痙攣或用于腫瘤的生長(zhǎng)控制。
26．權(quán)利要求22的化合物用于治療5—羥色胺介導(dǎo)的疾病。
27．權(quán)利要求26的化合物用作h5—HT1B拮抗劑。
28．權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和／或尿失禁或血管痙攣，或用于腫瘤的生長(zhǎng)控制的藥物中的用途。
29．權(quán)利要求28的在制備用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過(guò)盛、經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、煙草濫用、孤獨(dú)癥、注意力缺乏、機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓的藥物中的用途。
30．權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物在制備用于治療5—羥色胺介導(dǎo)疾病的藥物中的用途。
31．權(quán)利要求30的用途，其中權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物用作h5—HT1B拮抗劑。
32．治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和／或尿失禁、血管痙攣或用于腫瘤的生長(zhǎng)控制的方法，通過(guò)給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物包括人治療有效量的權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物。
33．權(quán)利要求32的方法，用于治療心境障礙、焦慮癥、人格障礙、肥胖、食欲缺乏、食欲過(guò)盛、經(jīng)前期綜合征、性障礙、酒精中毒、煙草濫用、孤獨(dú)癥、注意力缺乏、機(jī)能亢進(jìn)、偏頭痛、記憶障礙、病理性攻擊行為、精神分裂癥、內(nèi)分泌紊亂、中風(fēng)、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、溫度調(diào)節(jié)紊亂、疼痛或高血壓。
34．治療5—羥色胺介導(dǎo)的疾病的方法，通過(guò)給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物包括人治療有效量的權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物。
35．權(quán)利要求34的方法，其中將權(quán)利要求1—18中任何一項(xiàng)的化合物用作h5—HT1B拮抗劑。
36．制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，通過(guò)以下步驟進(jìn)行A(i)當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為氫而X、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，式A化合物用活化的羧酸R3COLg1?；?，其中Lg1為離去基團(tuán)；或通過(guò)使用羧酸R3COOH與一種活化試劑使式A化合物?；?br> 當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CO，R2為C1—C6烷基而X、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，式B化合物用活化的羧酸R3COLg1?；?，其中Lg1為離去基團(tuán)；或通過(guò)使用羧酸R3COOH與一種活化試劑使式A化合物?；?br> 當(dāng)R1和R2為氫，Y為NR2CO，Rd為保護(hù)基團(tuán)而X、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，式C化合物用活化的羧酸R3COLg1?；渲蠰g1為離去基團(tuán)；或通過(guò)使用羧酸R3COOH與一種活化試劑使式C化合物?；?，隨后移去保護(hù)基團(tuán)Rd
當(dāng)Y為CONR2，而R2、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，使式D化合物與式XI化合物反應(yīng)，其中Lg為離去基團(tuán)
當(dāng)Y為CONR2，R1為H，R2、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)催化氫化敏感的取代基外，使式D化合物與式XLI化合物反應(yīng)，其中Lg為離去基團(tuán)
當(dāng)Y為NR2SO2，R2為氫，R1、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，使式E化合物與適宜活化的磺酸R3SO2Lg1反應(yīng)，其中Lg1為離去基團(tuán)
當(dāng)Y為NR2SO2，R2為C1—C6烷基，R1、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，使式E化合物與適宜活化的磺酸R3SO2Lg1反應(yīng)，其中Lg1為離去基團(tuán)
當(dāng)Y為NR2CH2或CH2NR2而X、R1、R2、R3和R9如前在通式I中定義時(shí)，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)某些還原劑敏感的取代基外，用適宜的還原劑還原其中Y為NR2CO或CONR2而X、R1、R2、R3和R9如前在通式I中定義的式I化合物
E當(dāng)R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基，Y為NR2CH2而X、R2、R3和R9如前在通式I中定義，除了R4和R9為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)某些烷基化作用敏感的取代基外，將式B化合物烷基化
37．具有下式的化合物
其中X為N或CH；R1為C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R2為氫或C1—C6烷基；而R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、C1—C6烷氧基—C1—C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的雜芳環(huán)或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)，其中R6和R7如前定義。
38．具有下式的化合物
其中X為N；R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、C1—C6烷氧基—C1—C6烷基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的雜芳環(huán)或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)，其中R6和R7如前定義；而Rd為保護(hù)基團(tuán)。
39．具有下式的化合物
其中Y為CONR2；其中R2為H或C1—C6烷基；R3為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基或(CH2)n—芳基，其中芳基為苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S雜原子的雜芳環(huán)并且可以被R4和／或R5單取代或雙取代；其中R4為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基、鹵素、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、OCF3、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、苯基、苯基—C1—C6烷基、苯氧基、C1—C6烷基苯基，任選取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基選自C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基及苯基—C1—C6烷基；或COR8；其中R6為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；R7為H、C1—C6烷基或C3—C6環(huán)烷基；而R8為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、CF3、NR6R7、苯基或含有一個(gè)或兩個(gè)選自N、O、S、SO及SO2雜原子的雜環(huán)；其中R5為H、OH、CF3、OCF3、鹵素、C1—C6烷基或C1—C6烷氧基；n為0—4；而R9為C1—C6烷基、C3—C6環(huán)烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、鹵素、CONR6R7、CN、CF3、OH、C1—C6烷氧基、NR6R7、SO3CH3、SO3CF3、SO2NR6R7、未取代的或取代的含有一個(gè)或兩個(gè)選自N和O雜原子的雜環(huán)或雜芳環(huán)，其中所述取代基為C1—C6烷基；或COR8；其中R6、R7及R8如前定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的哌啶基或哌嗪基取代的具有式Ⅰ的3,4－二氫－2H－1－苯并吡喃衍生物,其中X為N或CH;Y為NR
文檔編號(hào)A61P25/28GK1278809SQ9881109
公開(kāi)日2001年1月3日 申請(qǐng)日期1998年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月18日
發(fā)明者S·貝里, M·林德貝里, S·羅斯, S·O·托爾貝里, B·烏爾夫 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司