專利名稱：：藥劑用緩釋和含有該緩釋劑的緩釋性藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥劑用的緩釋劑和含有該緩釋劑的緩釋性藥物組合物。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及由特定的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂構(gòu)成的藥劑用緩釋劑，以及含有該藥劑用緩釋劑和具有降低脂質(zhì)作用的藥物的用于預(yù)防和治療高脂血癥的緩釋性藥物組合物。
背景技術(shù)：
：長期以來，將活性成分與離子交換樹脂結(jié)合的方法已經(jīng)有若干專利加以公開。例如，英國專利857193號(hào)中記載了將活性成分用陽離子性或陰離子性聚苯乙烯－二乙烯基苯樹脂固定的方法。另外，有若干專利中記載了將活性成分－樹脂復(fù)合體包衣的方法。例如，美國專利3138525號(hào)中公開了為了遮蔽安普洛托品的味道，使其與陽離子性樹脂形成復(fù)合體，用蠟包衣的方法。英國專利1218102號(hào)中記載了將陽離子性成分用陰離子性樹脂固定的復(fù)合體用例如空氣流化床裝置包衣的方法。此外，特開平3－52824號(hào)公報(bào)中記載了將活性成分－離子交換樹脂復(fù)合體用與該樹脂極性相反的離子性聚合物被覆，從而調(diào)節(jié)活性成分釋放速度的緩釋性藥劑。發(fā)明的公開然而，迄今為止對(duì)陰離子性藥物或脂溶性藥物可以起到充分緩釋作用的緩釋劑的開發(fā)尚不充分，特別是希望開發(fā)出來對(duì)高脂血癥的預(yù)防或治療藥物的緩釋有用的緩釋劑，這類藥物以往在充分避免副作用的同時(shí)而組合使用多種降脂質(zhì)劑的時(shí)候有困難。本發(fā)明借鑒了上述以往技術(shù)具有的課題，目的在于提供在活性成分為陰離子性藥物或脂溶性藥物時(shí)具有充分緩釋作用，特別是對(duì)于高脂血癥的預(yù)防或治療用藥物的緩釋有用的緩釋劑(緩釋助劑)，以及提供含有該緩釋劑的緩釋性藥物組合物。本發(fā)明人等，為達(dá)到上述目的而進(jìn)行了反復(fù)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了下述認(rèn)識(shí)，完成了本發(fā)明。也就是說，在本發(fā)明人等為解決膽汁酸吸附劑缺陷而開發(fā)的降低血液膽固醇藥物－－特開平8－208750記載的下述通式(Ⅱ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂(式中，R1表示芐基或碳原子數(shù)1～20的烷基，R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基，R4表示氫原子或低級(jí)烷基，X－表示生理學(xué)允許的相對(duì)離子，n為1～3，p表示平均聚合度10～10000)，意外發(fā)現(xiàn)，由于它是非交聯(lián)型陰離子交換樹脂，同時(shí)又具有疏水基團(tuán)，對(duì)活性成分特別是陰離子性藥物、脂溶性藥物時(shí)，作為藥劑用緩釋劑是有效的，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的藥劑用緩釋劑是下述通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂而來的藥劑用緩釋劑(式中，R1是選自碳原子數(shù)7～10的芳烷基或碳原子數(shù)1～20的烷基的基團(tuán)，R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基，R4表示氫原子或低級(jí)烷基，X－表示生理學(xué)允許的相對(duì)離子，n為1～3，p表示平均聚合度)。另外，本發(fā)明的緩釋性藥物組合物是含有由上述通式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂而來的藥劑用緩釋劑和具有降低脂質(zhì)作用的藥物而形成的緩釋性藥物組合物。此外，本發(fā)明是上述通式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂作為藥劑用緩釋劑的應(yīng)用。附圖的簡要說明圖1是表示抑制血中膽固醇上升試驗(yàn)1結(jié)果的圖。圖2是表示抑制血中膽固醇上升試驗(yàn)2結(jié)果的圖。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的藥劑用緩釋劑是由上述通式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂得到的。上述通式(Ⅰ)中，取代基R1為碳原子數(shù)7～10的芳烷基或碳原子數(shù)1～20的烷基，芳烷基中的芳基可以具有取代基，不過優(yōu)選無取代者；烷基可以是直鏈或支鏈的。芳烷基例如芐基、苯乙基等，烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、己基、十二烷基、十八烷基、二十烷基等，優(yōu)選芐基。取代基R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基，直鏈或支鏈均可。低級(jí)烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等，優(yōu)選甲基。取代基R4表示氫原子或低級(jí)烷基，低級(jí)烷基可以是直鏈或支鏈的。低級(jí)烷基例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。上述取代基R4優(yōu)選氫原子。相對(duì)離子X－只要是生理學(xué)允許的相對(duì)離子，即無特別限制，例如鹵素；硫酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽等無機(jī)酸鹽；甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、抗壞血酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、戊二酸鹽、氨基酸鹽(例如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽)等有機(jī)酸鹽的陰離子，其中優(yōu)選硫酸根、磷酸根、鹵素離子(例如氯離子、溴離子、氟離子)，特別優(yōu)選氯離子。亞甲基結(jié)構(gòu)單元(－CH2－)的n為1～3的整數(shù)，優(yōu)選2。上述通式(Ⅰ)中p表示平均聚合度，平均聚合度p為10～50000時(shí)，樹脂對(duì)藥劑的緩釋作用有升高的傾向，因而優(yōu)選，更優(yōu)選20～30000，最優(yōu)選20～20000。由此，本發(fā)明的上述通式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂具體例如聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基銨)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N，N－三甲基銨)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－芐基銨)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－芐基銨)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基銨)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－己基銨)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基銨)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－十二烷基銨)、聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基銨)、聚(氯化甲基丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－辛基銨)，其中優(yōu)選聚(氯化丙烯酰氧乙基－N，N－二甲基－N－芐基銨)。另外，本發(fā)明的上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的制備方法沒有特別限制，例如可以制備相應(yīng)單體季銨鹽，使其在游離基聚合劑等聚合引發(fā)劑的存在下聚合而制備。本發(fā)明的藥劑用緩釋劑，是由上述通式(Ⅰ)表示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的，可以單獨(dú)也可以與其它藥劑組合使用，優(yōu)選本發(fā)明的藥劑用緩釋劑與藥物以緩釋性藥物組合物的形式使用。本發(fā)明的緩釋性藥物組合物中只要含有上述藥劑用緩釋劑和藥物即可，其形態(tài)沒有特別限制，優(yōu)選將藥物在上述藥劑用緩釋劑中分散，更優(yōu)選近乎均勻的分散而使用。上述藥物沒有特別的限制，不過因?yàn)楸景l(fā)明的上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂本身也具有降低膽固醇作用，因此優(yōu)選與具有降低脂質(zhì)作用的藥物(以下簡稱降脂質(zhì)劑)組合使用。特別是將預(yù)防或治療高脂血癥的藥物與上述通式(Ⅰ)的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的緩釋劑組合使用，可以獲得降低血中膽固醇的協(xié)同作用，因而更優(yōu)選。與上述通式(Ⅰ)的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的緩釋劑組合使用的降脂質(zhì)劑優(yōu)選與非交聯(lián)型陰離子交換樹脂之類的膽汁酸吸附劑作用機(jī)理完全不同的。這樣的降脂質(zhì)劑例如普羅布考、氯貝丁酯類藥物、煙酸制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑和?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑等，更優(yōu)選HMG－CoA還原酶抑制劑。特別是HMG－CoA還原酶抑制劑近年來常用，可以使血清總膽固醇降低約15～20％等，可以容易與血清膽固醇的對(duì)照組相比較。這樣的HMG－CoA還原酶抑制劑，如普伐他汀(美國專利4346227和美國專利4410629)、絲伐他汀(セリバスタチン，美國專利5006530和美國專利5177080)、洛伐他汀(美國專利4231938和美國專利4294926)、氟伐他汀(美國專利473973和美國專利5354772)和阿托伐汀(ァトロバスタチン，美國專利5273995)和新伐他汀(美國專利4450171)等。其中如普伐他汀等陰離子性藥物因可以顯示持續(xù)效果而更優(yōu)選。應(yīng)予說明，由于血清總膽固醇超過300mg／dl的重癥病例較多，用單一制劑降低膽固醇的效果不一定令人滿意。這種情況，正如イリングワ－スD．R．的論文(《臨床化學(xué)》Clin．Chem．34，No．8增刊，B123－B132，1988，“膽固醇過剩血癥的藥物療法”)中所述“重度膽固醇過剩血癥的情況下，可以組合使用作用機(jī)理不同的2或3種藥物。對(duì)患有重度膽固醇過剩血癥的患者，以現(xiàn)有藥物充分降低血漿膽固醇，可以改變早期動(dòng)脈粥樣硬化?！币虼耍景l(fā)明緩釋性藥物組合物中組合使用了具有緩釋作用同時(shí)本身也具有降低膽固醇作用的上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的緩釋劑和上述降脂質(zhì)劑，從組合使用預(yù)防或治療高脂血癥藥物的觀點(diǎn)出發(fā)也是有用的。另外，因時(shí)而異，組合使用降脂質(zhì)劑的時(shí)候也伴有產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性。這種情況，例如Norman，D．J．等所述(《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》N．Engl．J．Med．，Vol．318，No．1，46和47頁，1988年1月7日)，接受洛伐他汀和煙酸組合給藥的心臟移植患者，產(chǎn)生了肌溶解和急性腎衰竭。因此，本發(fā)明緩釋性藥物組合物中組合使用了具有緩釋作用同時(shí)本身也具有降低膽固醇作用的上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的緩釋劑和上述降脂質(zhì)劑，從減輕上述不良反應(yīng)的方面也是有用的。本發(fā)明的緩釋性藥物組合物中，將具有藥劑緩釋作用的上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂與藥物有效量的藥劑(優(yōu)選上述降脂質(zhì)劑)組合，優(yōu)選以口服給藥。所用的降脂質(zhì)劑與非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的重量比沒有特別的限制，優(yōu)選在0．001∶1～10∶1的范圍，更優(yōu)選在0．01∶1～5∶1的范圍內(nèi)適當(dāng)處方。本發(fā)明的緩釋性藥物組合物從超出其有效成分分別單獨(dú)使用所得的效果而獲得額外的抗膽固醇血癥效果方面，可以取得對(duì)高脂血癥治療中意外且獨(dú)特的效果。因此，即使減少藥物(優(yōu)選降脂質(zhì)劑)和上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的各自用量，由于它們的協(xié)同作用，也能夠獲得期望的藥效，而且還可以減輕不良反應(yīng)。而且，上述本發(fā)明所述的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂組合使用具有藥物的緩釋作用，可以持續(xù)發(fā)揮藥效，可以在較長的時(shí)間更有效地實(shí)現(xiàn)期望的藥理效果。上述由通式(Ⅰ)的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的緩釋劑實(shí)現(xiàn)所述緩釋作用的機(jī)理還不能確定，不過本發(fā)明人考慮可能是以下原因。即，上述通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂表現(xiàn)出吸水的物理性質(zhì)，吸水后成為凝膠狀，最終溶解于水。而且在適當(dāng)?shù)乃肯驴梢员３诌m當(dāng)?shù)恼承裕隗w內(nèi)可以保持流動(dòng)性。因此，由于這樣的物理性質(zhì)，可以出人意料地實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物(優(yōu)選降脂質(zhì)劑)緩釋作用。也就是說，將藥物與上述通式(Ⅰ)所示非交聯(lián)型陰離子交換樹脂(本發(fā)明的緩釋劑)摻混處方，例如口服給藥，制劑在體內(nèi)片劑的形態(tài)崩解，由于體內(nèi)水分的作用，片劑中的緩釋性基質(zhì)緩慢吸水成為凝膠狀，其中的藥效成分藥物變成可以吸收的狀態(tài)。而且，吸收了體內(nèi)的水分，因此對(duì)藥物的吸收減弱，藥物在體內(nèi)的胃或下消化道內(nèi)緩慢釋放出藥物。因此，可以認(rèn)為，本發(fā)明的緩釋劑作為實(shí)現(xiàn)藥物緩釋作用的基質(zhì)是十分有用的。采用本發(fā)明的藥劑用緩釋劑的緩釋性藥物組合物用于治療時(shí)，可以對(duì)哺乳動(dòng)物如猴、犬、貓、大鼠、人等給藥。所述緩釋性藥物組合物可以采用常規(guī)的口服給藥劑型如片劑、顆粒劑、膠囊劑等，更優(yōu)選口服給藥的片劑或膠囊劑。形成上述劑型的時(shí)候，根據(jù)需要也可以含有擔(dān)體物質(zhì)、賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、緩沖劑、抗菌劑、填充劑、防氧化劑等。本發(fā)明緩釋性藥物組合物的給藥量必須根據(jù)患者的年齡、體重和癥狀以及給藥途徑、給藥劑型、生活節(jié)律和期望結(jié)果而仔細(xì)調(diào)整。即，口服給藥時(shí)，為獲得滿意的效果，HMG－CoA還原酶抑制劑為普伐他汀為例的情況下，使用的用量為1～100毫克的范圍，與其組合的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的用量為1～2000毫克，優(yōu)選1～500毫克的范圍。此時(shí)，優(yōu)選將HMG－CoA還原酶抑制劑與非交聯(lián)型陰離子交換樹脂置于同一個(gè)口服給藥的劑型中。含有本發(fā)明的藥劑用緩釋劑的緩釋性藥物組合物可以以上述劑型每日1次或分成2～4次的用量給藥。對(duì)患者的給藥可以先以低用藥量開始，逐步變?yōu)楦哂盟幜?。含有本發(fā)明的藥劑用緩釋劑的緩釋性藥物組合物中優(yōu)選含有1種或多種上述用量的有效成分，其余為生理允許的擔(dān)體或常規(guī)藥物實(shí)際中允許的其它物質(zhì)。例如可以制備總重量為2～2000毫克的各種規(guī)格的片劑。另外本發(fā)明的緩釋性藥物組合物也可以同樣充入明膠膠囊中，按上述給藥劑型每日對(duì)患者給藥1～4次。制備含有本發(fā)明的藥劑用緩釋劑的緩釋性藥物組合物的時(shí)候，可以將上述量的有效成分制成各種類型的單位給藥劑量，按照常規(guī)的醫(yī)藥實(shí)務(wù)，同時(shí)配合入生理學(xué)允許的擔(dān)體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑香料等。在片劑中添加的佐劑具體例如，西黃蓍膠、阿拉伯膠、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、明膠等粘合劑；無水磷酸氫鈣、乳糖、纖維素等賦形劑；玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸鎂等潤滑劑；蔗糖、阿斯巴甜等甜味劑；柑橘、薄荷、冬青油、櫻桃等香料。另外，單位給藥劑型為膠囊時(shí)，膠囊劑中除上述種類的物質(zhì)之外，也可以含有脂肪油等液體擔(dān)體。而且，為改變單位給藥劑型的物理形態(tài)，或者為包衣也可以共存其它多種物質(zhì)。例如片劑或膠囊劑上也可以涂覆蟲膠或糖或二者。另外，上述有效成分中有若干化合物一般已知形成了藥物允許的鹽。例如堿金屬鹽或其它普通的堿性鹽或酸加成鹽。因此，本說明書中談及基本物質(zhì)時(shí)，其含義也包括可認(rèn)為與記載的化合物實(shí)質(zhì)上等價(jià)的通常的該化合物的鹽。本發(fā)明的緩釋性藥物組合物可以長期給藥，即只要例如血清膽固醇值高，就可以給藥4周～6個(gè)月以上時(shí)間。而且，也可以以每周2次、每周1次、每月1次的比例將預(yù)定用量的藥物制成緩釋性藥物組合物而使用，優(yōu)選為獲得最低限度的藥效，給藥期至少為1～2周。以下，基于本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例和比較例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的制備在裝備有回流冷凝器和滴液漏斗的2口燒瓶中加入丙烯酰氧乙基N，N－二甲胺85．9克(0．6摩爾)、丙酮160克、加入防聚合劑氫醌單甲醚0．1克，均勻混合。用約15分鐘向所得的混合液中滴加氯芐75．9克(0．6摩爾)，攪拌放置過夜。所得的反應(yīng)物用丙酮500毫升洗，得到氯化丙烯酰氧乙基N，N－二甲基芐基銨的結(jié)晶。所得的氯化丙烯酰氧乙基N，N－二甲基芐基銨的結(jié)晶150克于裝備有回流冷凝器的3口燒瓶中用280克精制水溶解，燒瓶中用氮?dú)庵脫Q5小時(shí)。所得溶液的反應(yīng)溫度保持65℃，加入聚合引發(fā)劑2，2’－偶氮雙(2－脒基丙烷)鹽酸鹽0．01克，約反應(yīng)20小時(shí)后，所得的反應(yīng)物在丙酮中再沉淀，得到如下式(Ⅲ)所示的本發(fā)明的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂由此所得的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂用于以下的實(shí)施例和比較例。比較例1成分重量份普伐他汀10乳糖64微晶纖維素20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2硬脂酸鎂1氧化鎂3含有上述各成分的片劑狀普伐他汀制劑按以下步驟制造。即，將上述普伐他汀、氧化鎂和一部分乳糖(30％)在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。將所得的混合物通過#12～#40目的篩。加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和剩余的乳糖，混合2～10分鐘。接著加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合1～3分鐘。接著將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有10毫克普伐他汀的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。比較例2成分重量份普伐他汀27乳糖47微晶纖維素20交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2硬脂酸鎂1氧化鎂3含有上述各成分的片劑狀普伐他汀制劑按以下步驟制造。即，將上述普伐他汀、氧化鎂和一部分乳糖(30％)在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。將所得的混合物通過#12～#40目的篩。加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和剩余的乳糖，混合2～10分鐘。接著加入硬脂酸鎂，繼續(xù)混合1～3分鐘。接著將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有54毫克普伐他汀的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。比較例3成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂89微晶纖維素10輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。比較例4成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂75微晶纖維素24輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。實(shí)施例1成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂89普伐他汀0．89微晶纖維素9．11輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將上述普伐他汀、微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。實(shí)施例2成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂75普伐他汀6．75微晶纖維素17．25輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將上述普伐他汀、微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。實(shí)施例3成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂64氯貝丁酯24微晶纖維素11輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀氯貝丁酯和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將上述氯貝丁酯、微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有75毫克氯貝丁酯和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。實(shí)施例4成分重量份非交聯(lián)型陰離子交換樹脂70煙酸環(huán)己醇酯21微晶纖維素8輕質(zhì)無水硅酸0．5硬脂酸鎂0．5含有上述成分的片劑狀煙酸環(huán)己醇酯和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制劑可按下述步驟進(jìn)行制造。即，將上述煙酸環(huán)己醇酯、微晶纖維素和輕質(zhì)無水硅酸在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?～10分鐘。接著將非交聯(lián)型陰離子交換樹脂分成4份，分別每隔5分鐘往上述混合物中添加。然后，稱取硬脂酸鎂，在混合器中混合1分鐘。接著，將所得的勻質(zhì)混合物打片，得到含有60毫克煙酸環(huán)己醇酯和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的高脂血癥預(yù)防或治療用片劑。試驗(yàn)例1普伐他汀片和含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片劑的體外溶出實(shí)驗(yàn)使用比較例1制得的普伐他汀片和實(shí)施例1制得的含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑，根據(jù)日本藥典《溶出實(shí)驗(yàn)方法(槳法)》進(jìn)行普伐他汀的溶出測試。還有，測試中的攪拌速度為50rpm。所得結(jié)果如表1所示。<tablesid="table1"num="001"><table>溶出液溶出率到達(dá)時(shí)間(*)普伐他汀(比較例1)含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(實(shí)施例1)PH1．2液(日本藥典第一液)T75％T95％6．1(分)7．9(分)197．0(分)237．1(分)PH4．0液0．1M(日本藥典第一液)T75％T95％4．3(分)5．6(分)165．35(分)209．2(分)PH6．8液(日本藥典第二液)T75％T95％7．0(分)9．8(分)165．1(分)210．4(分)</table></tables>(*)分別求出普伐他汀的溶出率為75％和95％時(shí)所需的時(shí)間，到75％的時(shí)間為T75％，到95％的時(shí)間為T95％。如表1所示，和單獨(dú)使用普伐他汀片的情況(比較例1)相比，使用含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑時(shí)(實(shí)施例1)普伐他汀的溶出延遲。即，本發(fā)明的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂使普伐他汀緩釋化，使普伐他汀的藥效更持續(xù)地作用。試驗(yàn)例2膽固醇負(fù)荷飲食NZW雄性家兔血中膽固醇上升抑制實(shí)驗(yàn)應(yīng)用膽固醇負(fù)荷飲食的NZW家兔，使用比較例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)、比較例3所得非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)、實(shí)施例1所得含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(5片／日)、以及比較例1所得劃他汀10毫克片(1片／日)和比較例3所得非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)聯(lián)用時(shí)，按以下實(shí)驗(yàn)觀察它們對(duì)血中膽固醇的上升抑制作用。即，用含有0．67％膽固醇的飼料喂養(yǎng)NZW雄性家兔21天。在膽固醇負(fù)荷開始后第7天將NZW雄性家兔分組使各組的血清總膽固醇值大致相等，膽固醇負(fù)荷開始后第8天分別連續(xù)14天給予上述各醫(yī)藥組合物。給藥開始日和第14天取血測定血清總膽固醇值進(jìn)行比較。所得結(jié)果如圖1所示。如圖1所示，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(5片／日)(實(shí)施例1)時(shí)與只使用非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)(比較例3)、或普伐他汀10毫克片(1片／日)和交聯(lián)陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)聯(lián)用的情況(比較例1+比較例3)相比，血中膽固醇上升抑制作用有顯著差異。另一方面，和只用普伐他汀10毫克片(1片／日)的情況(比較例1)相比，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片劑(5片／日)時(shí)(實(shí)施例1)，血中膽固醇上升抑制作用更強(qiáng)。所以，本發(fā)明的含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑和單獨(dú)的普伐他汀片劑相比，能夠顯著地抑制血中膽固醇的上升，可非常有效地治療高脂血癥。試驗(yàn)例3膽固醇負(fù)荷飲食NZW雄性家兔血中膽固醇上升抑制實(shí)驗(yàn)應(yīng)用膽固醇負(fù)荷飲食的NZW家兔，使用比較例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)、比較例3所得非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)、實(shí)施例1所得含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(5片／日)、以及比較例1所得普伐他汀10毫克片(1片／日)和比較例3所得非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)聯(lián)用時(shí)，按以下實(shí)驗(yàn)觀察它們對(duì)血中膽固醇的上升抑制作用。即，用含有0．67％膽固醇的飼料喂養(yǎng)NZW雄性家兔21天。在膽固醇負(fù)荷開始后第7天將NZW雄性家兔分組使各組的血清總膽固醇值大致相等，膽固醇負(fù)荷開始后第8天分別連續(xù)14天給予上述各醫(yī)藥組合物。給藥開始日和第14天取血測定血清總膽固醇值進(jìn)行比較。所得結(jié)果如圖1所示。如圖1所示，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(5片／日)(實(shí)施例1)時(shí)與只使用非交聯(lián)型陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)(比較例3)、或普伐他汀10毫克片(1片／日)和交聯(lián)陰離子交換樹脂200毫克片(5片／日)聯(lián)用的情況(比較例1+比較例3)相比，血中膽固醇上升抑制作用有顯著差異。另一方面，和只用普伐他汀10毫克片(1片／日)的情況(比較例1)相比，使用含有2毫克普伐他汀和200毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片劑(5片／日)時(shí)(實(shí)施例1)，血中膽固醇上升抑制作用更強(qiáng)。所以，本發(fā)明的含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑和單獨(dú)的普伐他汀片劑相比，能夠顯著地抑制血中膽固醇的上升，可非常有效地治療高脂血癥。試驗(yàn)例4對(duì)膽固醇負(fù)荷飲食NZW雄性家兔血中膽固醇上升抑制實(shí)驗(yàn)2應(yīng)用膽固醇負(fù)荷飲食的NZW家兔，使用比較例2所得的普伐他汀54毫克片(1片／日)、比較例4所得的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂150毫克片(4片／日)、實(shí)施例2所得的含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(4片／日)、以及比較例2所得的普伐他汀54毫克片(1片／日)和比較例4所得非交聯(lián)型陰離子交換樹脂150毫克片(4片／日)聯(lián)用時(shí)，按以下實(shí)驗(yàn)觀察它們對(duì)血中膽固醇的上升抑制作用。即，用含有0．67％膽固醇的飼料喂養(yǎng)NZW雄性家兔21天。在膽固醇負(fù)荷開始后第7天將NZW雄性家兔分組使各組的血清總膽固醇值大致相等，膽固醇負(fù)荷開始后第8天分別連續(xù)14天給予上述各醫(yī)藥組合物。給藥開始日和第14天取血測定血清總膽固醇值進(jìn)行比較。所得結(jié)果如圖2所示。如圖2所示，使用含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(4片／日)(實(shí)施例2)時(shí)與只使用普伐他汀54毫克片(1片／日)(比較例2)、或只使用非交聯(lián)型陰離子交換樹脂150毫克片(4片／日)的情況(比較例4)相比，血中膽固醇上升抑制作用有顯著差異。更進(jìn)一步，和普伐他汀54毫克片(1片／日)和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂150毫克片(4片／日)聯(lián)用的情況(比較例2+比較例4)相比，使用含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片劑(4片／日)時(shí)(實(shí)施例2)，血中膽固醇上升抑制作用更強(qiáng)。所以，本發(fā)明的含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑和單獨(dú)的普伐他汀片劑、單獨(dú)的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片劑、普伐他汀片和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂片聯(lián)用相比，能夠顯著地抑制血中膽固醇的上升，可非常有效地治療高脂血癥。試驗(yàn)例4NZW雄性家兔普伐他汀血藥濃度變化的測定對(duì)于NZW雄性家兔，分別單次經(jīng)口給予比較例所得的普伐他汀54毫克片(1片)、實(shí)施例2所得的含有13．5毫克普伐他汀和150毫克非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑(4片)，測定普伐他汀的血相中濃度，求出AUC(ng／ml．h)、Tmax(h)。其結(jié)果是，含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑和單獨(dú)的普伐他汀片劑相比，AUC基本上沒有變化，但Tmax變大。因此，在含有普伐他汀和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的片劑中，非交聯(lián)型陰離子交換樹脂使普伐他汀緩釋化，使普伐他汀的藥效持續(xù)作用。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明中的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂是具有疏水基團(tuán)的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂，所以用上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制得的本發(fā)明的緩釋劑，能夠使特別是以陰離子性藥物、脂溶性藥物作為活性成分的藥劑達(dá)到長時(shí)間的緩釋化效果。此外，本發(fā)明的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂除了上述緩釋化作用外，自身還具有膽固醇上升抑制作用，所以使用此非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制得的緩釋劑和降血脂藥物聯(lián)用的本發(fā)明的緩釋性藥物組合物，上述兩種成分對(duì)血中膽固醇的降低作用具有協(xié)同作用，能夠使降血脂藥物的效果長期持續(xù)地保持。權(quán)利要求1．通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制成的藥劑用緩釋劑式中，R1表示選自碳原子數(shù)7～10的芳烷基或碳原子數(shù)1～20的烷基的基團(tuán)；R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基；R4表示氫原子或低級(jí)烷基；X－表示生理學(xué)上允許的相對(duì)離子；n表示1～3，p表示平均聚合度。2．根據(jù)權(quán)利要求1記載的藥劑用緩釋劑，其中R1為芐基，R2為甲基，R3為甲基，R4為氫原子，X－為氯離子，n為2。3．含有下述通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制得的藥劑用緩釋劑和具有降血脂作用的藥物的緩釋性藥物組合物式中R1表示選自碳原子數(shù)7～10的芳烷基和碳原子數(shù)1～20的烷基的基團(tuán)；R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基；R4表示氫原子或低級(jí)烷基；X－表示生理學(xué)上允許的相對(duì)離子；n表示1～3，p表示平均聚合度。4．根據(jù)權(quán)利要求3記載的緩釋性藥物組合物，其中R1為芐基，R2為甲基，R3為甲基，R4為氫原子，X－為氯離子，n為2。5．根據(jù)權(quán)利要求3記載的緩釋性藥物組合物，其中具有降血脂作用的藥物為選自普羅布考、氯貝丁酯類藥物、煙酸制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑和?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑的至少1種藥物。6.根據(jù)權(quán)利要求3記載的緩釋性藥物組合物，上述具有降血脂作用的藥物和非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的重量比在0．001∶1～10∶1的范圍內(nèi)。7.根據(jù)權(quán)利要求3記載的緩釋性藥物組合物，上述具有降血脂作用的藥物分散在非交聯(lián)型陰離子交換樹脂中。8.下述通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂作為藥劑用緩釋劑的應(yīng)用式中R1表示選自碳原子數(shù)7～10的芳烷基和碳原子數(shù)1～20的烷基的基團(tuán)；R2和R3可以相同或不同，分別表示碳原子數(shù)1～4的低級(jí)烷基；R4表示氫原子或低級(jí)烷基；X－表示生理學(xué)上允許的相對(duì)離子；n表示1～3，p表示平均聚合度。9.根據(jù)權(quán)利要求8記載的應(yīng)用，其中R1為芐基，R2為甲基，R3為甲基，R4為氫原子，X－為氯離子，n為2。10.根據(jù)權(quán)利要求8記載的應(yīng)用，其中的藥劑為具有降血脂作用的藥物。11.根據(jù)權(quán)利要求8記載的應(yīng)用，其中上述非交聯(lián)型陰離子交換樹脂的應(yīng)用是將含有該非交聯(lián)型陰離子交換樹脂和上述藥物制成緩釋性藥物組合物應(yīng)用。全文摘要通式(Ⅰ)所示的非交聯(lián)型陰離子交換樹脂制得的藥劑用緩釋劑(式中R文檔編號(hào)A61P3/00GK1278738SQ98811032公開日2001年1月3日申請(qǐng)日期1998年10月30日優(yōu)先權(quán)日1997年11月10日發(fā)明者後藤武,反町洋,吉武和久,絲山利生申請(qǐng)人:久光制藥株式會(huì)社