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3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物和含有該化合物的藥物組合物的制作方法

文檔序號(hào):965372閱讀:218來源:國知局
專利名稱:3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物和含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新穎的3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物。更具體地說,本發(fā)明涉及含有3-哌啶基-4-氧基喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物,該化合物具有微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制活性。
背景技術(shù)
高脂血癥、糖尿病和高血壓已被稱為動(dòng)脈硬化疾病中的危險(xiǎn)因素,例如缺血性心臟病。高脂血癥是指血液中膽固醇等脂質(zhì)成分異常升高的病癥。根據(jù)誘因的不同,高脂血癥分為三種類型。最主要的一種高脂血癥是由涉及低密度脂蛋白(LDL)與脂蛋白受體代謝的酶和蛋白質(zhì)的遺傳性異常所引起的。第二種次要的高脂血癥是由各種疾病引起的,或者是由服用某些藥物引起的。第三種是由營養(yǎng)過剩引起的非遺傳性高脂血癥。
來自膳食的脂質(zhì)在小腸中通過膽汁酸的作用被吸收,并作為乳糜微粒經(jīng)由淋巴管分泌進(jìn)入血液。被分泌的乳糜微粒的甘油三酯(TG)部分在毛細(xì)管壁上被脂蛋白脂酶(LPL)分解代謝為游離脂肪酸,并轉(zhuǎn)化為富含膽固醇酯(CE)的乳糜微粒殘余物,經(jīng)由乳糜微粒殘余物受體吸收進(jìn)入肝臟。在肝臟中,被吸收的乳糜微粒和/或游離脂肪酸通過酶的作用進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為TG,酶例如酰基輔酶A合成酶(ACS)。然后,所得產(chǎn)物以及在粗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的載脂蛋白B生成極低密度脂蛋白(VLDL)。VLDL轉(zhuǎn)移至高爾基體上進(jìn)行改性。通過LDL的作用,改性了的VLDL以細(xì)胞外方式分泌成為中密度脂蛋白(IDL)。所得IDL被HTGL(肝臟脂酶)轉(zhuǎn)化為LDL。于是脂質(zhì)分布于外周組織。
已經(jīng)表明,由于乳糜微粒在小腸中和VLDL在肝臟中的形成,具有TG與CE轉(zhuǎn)移活性的蛋白質(zhì)存在于小腸和肝臟的微粒體部分中。Wetterau等人于1985年從牛肝臟的微粒體部分中分離和純化了該蛋白質(zhì),即微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)(Wetterau,J.R.等《Chem.Phys.Lipids》38,205-222(1985))。不過,MTP在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中沒有引起注意,直到1993年,有人報(bào)道了MTP的缺陷在于它是無β脂蛋白血癥的病因。該疾病的特征在于血清中幾乎不含載脂蛋白B,但是與載脂蛋白B有關(guān)的基因卻沒有異常。血清膽固醇低于50mg/dl,血清甘油三酯水平是極低的。該疾病的另一個(gè)特征是血液中完全不存在含有脂蛋白的載脂蛋白B,例如乳糜微粒、VLDL和LDL。這些發(fā)現(xiàn)說明,MTP是載脂蛋白B與TG及CE共軛,即形成VLDL及乳糜微粒所必需的蛋白質(zhì),在這些脂蛋白的分泌中扮演重要角色。
由于脂質(zhì)本來是不溶于水的,它們與血液中叫作載脂蛋白的親水性蛋白質(zhì)發(fā)生關(guān)系,以脂蛋白的形式存在。涉及高脂血癥的VLDL、IDL、LDL和乳糜微粒都是脂蛋白。
MTP存在于肝細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞的微粒體部分中,負(fù)責(zé)TG和CE的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。伴隨載脂蛋白B(肝臟中的載脂蛋白B100和小腸中的載脂蛋白B48)的合成,TG和CE通過MTP的轉(zhuǎn)移作用變得與它們所對(duì)應(yīng)的載脂蛋白有關(guān)聯(lián),在肝臟和小腸中形成VLDL或乳糜微粒。其結(jié)果是,這些脂蛋白以VLDL的形式從肝臟、以乳糜微粒的形式從小腸中以細(xì)胞外方式分泌出來。MTP對(duì)集合這些脂蛋白來說是必需的。因此,通過抑制MTP的活性,能夠抑制脂蛋白的形成,從而防止TG等脂質(zhì)轉(zhuǎn)移至載脂蛋白。
已很明顯,LDL與大多數(shù)動(dòng)脈硬化疾病的發(fā)展密切相關(guān)。LDL穿透血管內(nèi)皮,沉積在管壁的細(xì)胞間質(zhì)中。在那里發(fā)生的氧化降解引發(fā)一系列由脂質(zhì)過氧化物和降解了的蛋白質(zhì)誘發(fā)的炎性反應(yīng),從而導(dǎo)致被巨噬細(xì)胞和血管平滑肌侵襲、脂質(zhì)的沉積、細(xì)胞的增生和血管壁的細(xì)胞間質(zhì)增加。然后形成動(dòng)脈硬化侵蝕斑。因此,通過減少LDL,能夠預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化疾病。
如上所述,通過抑制MTP活性來防止VLDL和LDL等脂蛋白的生成是可能的。因此,通過調(diào)節(jié)MTP活性能夠控制血液中的TG、膽固醇和LDL等脂蛋白和細(xì)胞中的脂質(zhì)。具有此活性的化合物預(yù)期會(huì)成為新的藥物,不僅可用于預(yù)防和治療高脂血癥或動(dòng)脈硬化疾病,而且可用于預(yù)防和治療胰腺炎、肥胖、高膽固醇癥、高甘油三酯癥等等。
最近,具有MTP抑制活性的化合物已見諸報(bào)道。
例如,《歐洲生物化學(xué)雜志》240,713至720(1996)公開了具有抑制MTP活性的化合物4’-溴-3’-甲基甲喹酮。不過,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
未審公開的日本專利申請(qǐng)(JP-A)平6-38761(EP 584446)公開了具有MTP抑制活性的化合物鹽酸2-[1-(3,3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2,3-二氫-3-氧-1H-異吲哚。不過,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
另外,JP-A-平7-165712(US 5595872)公開了具有MTP抑制活性的化合物2-(4-哌啶基)-2,3-二氫-3-氧-1H-異吲哚,例如2-[1-[2-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚烯-5-基)乙基]-4-哌啶基]-2,3-二氫-3-氧-1H-異吲哚,WO96/26205公開了異吲哚化合物,例如9-[3-[4-(2,3-二氫-1-氧-1H-異吲哚-2-基)-1-哌啶基]-丙基]-N-丙基-9H-芴-9-甲酰胺。不過,這些文獻(xiàn)都沒有公開或暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
WO 96/40640公開了聯(lián)苯-2-羧酸四氫異喹啉-6-基酰胺衍生物,例如4’-三氟甲基-聯(lián)苯-2-羧酸[2-(1,5a,6,9,9a,9b-六氫-4H-二苯并呋喃-4a-基甲基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]酰胺,是一種MTP抑制劑。不過,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
有很多報(bào)告都是關(guān)于具有類似于本發(fā)明化合物的3-哌啶基-4-氧喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物。
例如,JP-A-昭53-34784(US 4166117)公開了N-取代的喹唑啉酮化合物,例如1-[(2,6-二甲基苯氧基)-2-乙基]-4-[4-氧[3H]喹唑啉-3-基]哌啶,是具有抗高血壓活性的化合物。不過,該文獻(xiàn)沒有公開具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。而且,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示那些化合物具有MTP抑制活性。
JP-A-平8-151377公開了喹唑啉衍生物,例如N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)-4-(1,2,3,4-四氫-1,6-二甲基-2,4-二氧喹唑啉-3-基)-1-哌啶乙酰胺。不過,該文獻(xiàn)中公開的化合物顯示出腺苷攝取抑制活性,既沒有描述也沒有暗示這些化合物具有MTP抑制活性。
US 4364954公開了二苯基丙胺化合物,例如1-[1-[3-[雙(4-氟苯基)氨基]丙基]-4-哌啶基]-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮。所公開的化合物用作精神分裂癥治療劑,而不是象在本發(fā)明中用作MTP抑制劑。而且,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
EP 802188公開了具有一個(gè)4-氧喹嗪?;碾s鍵苯基甘氨酰胺(glycinol amide)有效抗動(dòng)脈硬化疾病。不過,該文獻(xiàn)既沒有公開也沒有暗示具有本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
發(fā)明的公開本發(fā)明人熱心地尋找具有上述MTP抑制活性的化合物。結(jié)果他們相當(dāng)驚奇地發(fā)現(xiàn),具有3-哌啶基-4-氧喹唑啉結(jié)構(gòu)、并在哌啶基的1位具有一個(gè)氨基烷基的化合物表現(xiàn)出極好的MTP抑制活性。從而,完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及如下(1)至(13)所示的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,和含有它們的藥物組合物。
(1)由式(I)代表的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽

其中R代表式(i)

其中R1和R2可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子;具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;芳烷基;苯甲?;?;具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以被1至3個(gè)取代基取代,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、羥基、苯氧基、和磺基),其條件是R1和R2之一不是氫原子,
或者代表式(ii)

其中A和B可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán);含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán);具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán);或具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)(其中的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、和磺基),X代表一條單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z-、-Z-O-、-S-Z-、-Z-S-、-NH-Z-、-NR5-Z-、-Z-NH-、或-Z-NR5-(其中的Z代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),Y代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、或羰基;n代表一個(gè)1至4的整數(shù);R3和R4可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、氨基、或硝基。
(2)如(1)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i’)

其中R1’和R2’可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、羥基、和磺基),或者代表式(ii’)

其中A’和B’可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán);含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán);具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán);具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)(其中的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、和磺基),X’代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z’-、-Z’-O-、-S-Z’-、-Z’-S-、-NH-Z’-、-NR5’-Z’-、-Z’-NH-、或-Z-NR5’-(其中的Z’代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5’代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),Y’代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、或羰基;R3和R4可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
(3)如(2)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i”)

其中R1”和R2”可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),或者代表式(ii”)

其中A”和B”可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán)或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)(其中的芳族烴或芳族雜環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),X”代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、和具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),R3和R4都是氫原子,(4)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i”)

其中R1”和R2”可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
(5)如(4)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1”和R2”可以相同或不同,代表環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基(其中每一個(gè)上述基團(tuán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
(6)如(5)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表二苯氨基、N-苯基-N-噻吩基氨基、N-苯基-N-吡啶基氨基、二吡啶基氨基、N-苯基-N-嘧啶基氨基(其中每一個(gè)上述基團(tuán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
(7)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(ii”)

其中A”和B”可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán)或含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)(其中的芳族烴或芳族雜環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),X”代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、和具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)。
(8)如(7)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中A”和B”可以相同或不同,代表苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、或噠嗪環(huán)(其中每一個(gè)上述的環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
(9)如(8)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9,9-二甲基二氫吖啶-10-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基、10,11-二氫-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基、11-氫-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基,(10)如(3)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,選自由下列化合物組成的組3-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
(11)藥物組合物,含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
(12)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑,含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
(13)高脂血癥或動(dòng)脈硬化治療劑或預(yù)防劑,含有如(1)至(10)所述的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
這里所用的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”具體指的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等等。
“芳烷基”指的是被下述芳基取代的具有1至4個(gè)碳原子的烷基。芳基的具體例子包括苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、乙氧苯基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、萘甲基、2-萘基乙基、4-聯(lián)苯甲基、3-(4-聯(lián)苯)丙基等等。
“具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基”具體包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
“芳基”指的是苯基、萘基、聯(lián)苯基等等。
“含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的雜芳基”指的是含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子的5元或6元雜芳基。具體來說,包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基等等。
“鹵原子”指的是氟、氯、溴、等等。
“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基”指的是被鹵原子取代的低級(jí)烷基。具體例子包括氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、氯乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氯乙基、溴丙基、二氯丙基、三氟丁基等等。
“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基”具體包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
“被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基”指的是被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基單取代或二取代的氨基。具體例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、甲乙氨基、甲丁氨基等等。
“芳族烴環(huán)”指的是苯、萘等等。
“含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)”指的是含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的5元或6元芳族雜環(huán)。具體包括噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪等等。
“具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán)”具體包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷等等。
“具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)”具體包括環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯等等。
“具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基”具體包括亞甲基、亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、亞丙基、乙基亞乙基、二甲基亞甲基等等。
“具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基”具體包括亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞丁二烯基、甲基亞乙烯基、乙基亞乙烯基、3-甲基亞丙烯基等等。
“可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基”指的是可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的仲氨基。具體包括亞氨基、甲亞氨基、乙亞氨基、丙亞氨基、異丙亞氨基、丁亞氨基、異丁亞氨基等等。
下面,對(duì)上述實(shí)施方式進(jìn)行更為詳細(xì)地描述,不過不必限制于所說明的內(nèi)容。
由R1或R2所代表的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”優(yōu)選為甲基或乙基。
由R1或R2所代表的“芳烷基”優(yōu)選為苯甲基或二苯甲基。
由R1或R2所代表的“具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基”優(yōu)選為具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。環(huán)己基是特別優(yōu)選的。
由R1或R2所代表的“芳基”優(yōu)選為苯基。
由R1或R2所代表的“含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的雜芳基”優(yōu)選為噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基。噻吩基、吡啶基和嘧啶基是特別優(yōu)選的。
作為由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基的“鹵原子”優(yōu)選為氟或氯。
作為由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。甲基是特別優(yōu)選的。
作為由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基”優(yōu)選為三氟甲基。
作為由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基”優(yōu)選為甲氧基。
作為由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的取代基的“被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基”優(yōu)選為甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
有關(guān)由R1或R2所代表的環(huán)烷基、芳基或雜芳基的表述“可以被1至3個(gè)取代基取代”優(yōu)選指的是這些基團(tuán)可以被1至2個(gè)取代基取代,更優(yōu)選被一個(gè)取代基取代。
優(yōu)選的由R1或R2所代表的環(huán)烷基的取代基是甲基、氟、氯或氨基。
優(yōu)選的由R1或R2所代表的芳基的取代基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、氟、氯、三氟甲基、硝基、甲氧基或苯氧基。甲基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的由R1或R2所代表的雜芳基的取代基是甲基。
對(duì)式(i)中取代基的組合沒有特別限制,只要它落在上述定義范圍內(nèi)。式(i)優(yōu)選為二環(huán)己氨基、二苯氨基、N-苯基-N-噻吩氨基、N-苯基-N-吡啶氨基、或二吡啶氨基。二苯氨基和二吡啶氨基是特別優(yōu)選的。R1和R2的取代基是如上定義的。
由A或B代表的“芳族烴環(huán)”優(yōu)選為苯環(huán)。
由A或B代表的“含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)”優(yōu)選為吡啶或嘧啶,吡啶是特別優(yōu)選的。
由A或B代表的“具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán)”優(yōu)選為環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
由A或B代表的“具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)”優(yōu)選為環(huán)戊烯、環(huán)己烯或環(huán)庚烯。
作為由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的取代基的“鹵原子”優(yōu)選為氟或氯。
作為由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”優(yōu)選為甲基或乙基。
作為由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基”優(yōu)選為三氟甲基。
作為由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基”優(yōu)選為甲氧基。
作為由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的取代基的“被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基”優(yōu)選為甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基。
有關(guān)由A或B代表的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)的表達(dá)方式“可以被1至3個(gè)取代基取代”優(yōu)選指的是這些基團(tuán)可以被1至2個(gè)取代基取代,更優(yōu)選是被一個(gè)取代基取代。
由A或B代表的環(huán)烷環(huán)的取代基優(yōu)選為甲基、氟、氯或氨基。
由A或B代表的環(huán)烯環(huán)的取代基優(yōu)選為甲基、氟、氯或氨基。
由A或B代表的芳族烴環(huán)的取代基優(yōu)選為甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、硝基、羥基、磺基、或甲氧基。羥基是特別優(yōu)選的。
由A或B代表的芳族雜環(huán)的取代基優(yōu)選為甲基或羥基。
由X代表的“具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基”優(yōu)選為亞甲基、亞乙基或二甲基亞甲基。
由X代表的“具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基”優(yōu)選為亞乙烯基。
作為由X代表的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基的取代基的“鹵原子”優(yōu)選為氟或氯。
作為由X代表的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基的取代基的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基”優(yōu)選為甲氧基。
有關(guān)由X代表的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基的術(shù)語“可以被取代”優(yōu)選指的是這些基團(tuán)可以被一個(gè)取代基取代。
由X代表的低級(jí)亞烷基的取代基是氟、羥基、甲氧基或磺基。羥基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的由X代表的低級(jí)亞烯基的取代基是氟、羥基、甲氧基或磺基。
優(yōu)選的由X代表的“可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基”是亞氨基或甲亞氨基。
優(yōu)選的由Z代表的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基”是亞甲基。
優(yōu)選的由R5代表的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”是甲基或乙基。甲基是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的由Y代表的“具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基”是亞甲基。
對(duì)式(ii)中取代基的組合沒有特別限制,只要它落在上述定義范圍內(nèi)。式(ii)優(yōu)選為咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9,9-二甲基二氫吖啶-10-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基、10,11-二氫-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基、或11-氫-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基。10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基或5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基是特別優(yōu)選的。A和B的取代基是如上定義的。
n優(yōu)選為一個(gè)2至4的整數(shù),2是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的由R3或R4代表的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基”是甲基。
優(yōu)選的由R3或R4代表的“鹵原子”是氟或氯。
優(yōu)選的由R3或R4代表的“具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基”是三氟甲基。
R3和R4都最優(yōu)選為氫原子。
任意的鹽可以用作“藥學(xué)上可接受的鹽”,只要它與式(I)化合物生成無毒的鹽。鹽的例子包括無機(jī)酸鹽,如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、和高氯酸鹽;有機(jī)酸鹽,如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、甲基馬來酸鹽、富馬酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、桂皮酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、2-乙酰氧基苯甲酸鹽、煙酸鹽、和異煙酸鹽;磺酸鹽,如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、和萘磺酸鹽;與酸性氨基酸生成的鹽,如天門冬氨酸和谷氨酸;與堿金屬生成的鹽,如鈉和鉀;與有機(jī)堿生成的鹽,如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己胺、和N,N’-二芐基乙二胺;與氨基酸生成的鹽,如賴氨酸和精氨酸。
更具體地說,優(yōu)選的是式(I)中R代表N-苯基-N-(2-甲基苯基)氨基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、或5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基;n是2;R3和R4代表氫原子。
本發(fā)明的化合物可以是水合物或溶劑化物。本發(fā)明的化合物包括它們的前體藥物化合物和代謝物。
本發(fā)明的化合物具有較低毒性和極好的MTP抑制活性,能夠增加高密度脂蛋白(HDL)。因此該化合物預(yù)期是用于治療或預(yù)防高脂血癥或動(dòng)脈硬化疾病的新型藥物。
當(dāng)由式(I)代表的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物組合物時(shí),可以將其與已知的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、增量劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑、乳化劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、增粘劑、矯味劑、加溶劑、或其他添加劑,如水;植物油;醇,如乙醇或苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯明膠、乳糖;或諸如淀粉等碳水化合物、硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、和凡士林,一起加工制成片劑、丸劑、藥粉、顆粒劑、栓劑、注射劑、液體、膠囊劑、錠劑、氣霧劑、酏劑、混懸液、乳劑、和糖漿劑。組合物可以經(jīng)口服、直腸或胃腸外給藥。
本發(fā)明的化合物可被用作動(dòng)物以及人用藥物。
劑量因下列因素而異疾病的種類和程度;所給藥的化合物;給藥途徑;患者的年齡、性別和體重。對(duì)口服給藥來說,式(I)化合物優(yōu)選對(duì)成年人的每日給藥劑量為1mg至1000mg,更優(yōu)選為50mg至800mg。
本發(fā)明的化合物可以按照下列方法制備。當(dāng)然在事實(shí)上,制備方法并不限于此。

步驟1使用一種縮合劑,如鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(WSC·HCl)、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)、或碳酰二咪唑(CDI),使化合物(III)(式中的R3和R4是如上定義的)與化合物(IV)(式中的R11代表氨基保護(hù)基團(tuán),如芐基、芐氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、或叔丁氧基羰基)反應(yīng),藉此可以合成化合物(V)(式中的R11是如上定義的,R3和R4是如上定義的),如果必要的話,反應(yīng)在一種活化劑的存在下進(jìn)行,如1-羥基苯并三唑(HOBT)、羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、或N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二羧酸亞胺(HONB),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、四氯化碳、甲苯、或這些溶劑的混合物,并且反應(yīng)是在冰冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。
步驟2在甲酸、原甲酸三乙酯等的存在下,將化合物(V)(式中的R3、R4和R11是如上定義的)加熱反應(yīng),藉此可以合成化合物(VI)(式中的R3、R4和R11是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺、或這些溶劑的混合物,或者在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行。
步驟3在酸的存在下,如鹽酸、氫溴酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、氯化氫-二噁烷、氯化氫-乙醚、氯化氫-乙酸、或溴化氫-乙酸,處理化合物(VI)(式中的R3、R4和R11是如上定義的),藉此可以合成化合物(VII)(式中的R3和R4是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二噁烷、乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙酸、水、或這些溶劑的混合物,或者在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行。另一種選擇是,在一種金屬催化劑的存在下,如鈀-炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳、鈀黑、或氫氧化鈀,用氫氣催化還原化合物(VI),可以得到化合物(VII),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、乙酸乙酯、水、或這些溶劑的混合物。
步驟4使用一種堿,如碳酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、或吡啶,使化合物(VII)(式中的R3和R4是如上定義的)與化合物(VIII)(式中的R12代表離去基團(tuán),如鹵原子、甲磺酰氧基、或?qū)妆交酋Q趸?,R和n是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),如果必要的話,反應(yīng)在碘化鈉等的存在下,在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二異丙基醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、水、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。
化合物(I)也可以按照下列步驟合成。

步驟5在新戊酸酐等的存在下,使化合物(IX)(式中的R13代表氨基保護(hù)基團(tuán),如芐基或芐氧基羰基)反應(yīng),藉此可以合成化合物(X)(式中的R13是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙醚、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟6在一種金屬催化劑的存在下,如鈀-炭、氧化鉑、阮內(nèi)鎳、鈀黑、或氫氧化鈀,用氫氣催化還原化合物(X)(式中的R13是如上定義的),可以合成化合物(XI),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙酸、乙酸乙酯、水、或這些溶劑的混合物。
步驟7使用一種堿,如碳酸鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、或吡啶,使化合物(XI)與化合物(XII)(式中的R12’代表離去基團(tuán),如鹵原子、甲磺酰氧基、或?qū)妆交酋Q趸?,R12和n是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XIII)(式中的R12和n是如上定義的),如果必要的話,反應(yīng)在碘化鈉等的存在下進(jìn)行,反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚、二異丙基醚、乙腈、二甲基甲酰胺、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、水、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟8在一種堿的存在下,如氫化鈉、氨基鈉或正丁基鋰,使化合物(XIII)(式中的R12和n是如上定義的)與化合物(XIV)(式中的R是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XV)(式中的R和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醚、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。
步驟9在酸的存在下,如三氟乙酸、鹽酸、氯化氫-乙醚、氯化氫-乙酸乙酯、或溴化氫-二噁烷,處理化合物(XV)(式中的R和n是如上定義的),藉此可以合成化合物(XVI)(式中的R和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、乙醚、甲苯、水、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟10
使用一種縮合劑,如WSC·HCl、DCC、DPPA、或CDI,使化合物(XVI)(式中的R和n是如上定義的)與化合物(III)(式中的R3和R4是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成式(XVII)化合物(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),如果必要的話,反應(yīng)在一種活化劑的存在下,如HOBT、HOSu、或HONB,在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、二甲基亞砜、四氯化碳、甲苯、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冰冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟11在甲酸、原甲酸三乙酯等的存在下,加熱處理化合物(XVII)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、乙酸、二甲基甲酰胺、或這些溶劑的混合物,或者在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行。
化合物(I)也可以按照下列方法合成。

步驟12在原甲酸三乙酯等的存在下,使化合物(XVI)(式中的R和n是如上定義的)與化合物(XVIII)(式中的R3和R4是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),反應(yīng)在加熱條件下,在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲苯、二甲苯、苯、或這些溶劑的混合物。
通過用上述步驟合成連接有保護(hù)基團(tuán)的相應(yīng)化合物,再用通常方法消去保護(hù)基團(tuán),可以制備具有羥基或氨基作為取代基的化合物(I)。
在化合物(I)的合成后,利用一種普通方法,可以將上述步驟4、11或12中得到的化合物(I)轉(zhuǎn)化為鹽。例如,利用下列步驟13可以合成鹽酸鹽。

步驟13在氯化氫-乙醚、氯化氫-乙酸乙酯、氯化氫-二噁烷等的存在下,處理化合物(I)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),藉此可以合成化合物(I-1)(式中的R、R3、R4和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
上述步驟4中使用的化合物(VIII)可以通過下列步驟合成。

步驟14在一種堿的存在下,如二異丙基乙胺,使化合物(XIX)(式中的R14代表鹵原子,n是如上定義的)與化合物(XIV)(式中的R是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(VIII-1)(式中的R14和n是如上定義的),反應(yīng)在加熱條件下,在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲苯、二甲苯或這些溶劑的混合物,或者在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行。使所合成的化合物、如N-(3-溴丙基)-5H-苯并[b,f]氮雜進(jìn)行普通的還原反應(yīng),藉此可以合成諸如N-(3-溴丙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜的化合物。
化合物(VIII)也可以利用下列步驟合成。
步驟15在一種堿的存在下,如氫化鈉、氨基鈉、或正丁基鋰,使化合物(XIV)(式中的R是如上定義的)與化合物(XX)(式中的R15代表羥基保護(hù)基團(tuán),如乙酰基、芐基、或叔丁基二甲基甲硅烷基,R12和n是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXI)(式中的R15,R和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中,如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、或這些溶劑的混合物,在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行。
步驟16在該步驟中,利用常用的去保護(hù)反應(yīng),通過消去羥基保護(hù)基團(tuán)R15,合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定義的)。例如,當(dāng)羥基保護(hù)基團(tuán)是乙?;蚱S基時(shí),化合物(XXI)(式中的R、R15和n是如上定義的)是在一種堿的存在下,如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、或碳酸鈉,在一種有機(jī)溶劑中,如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙腈、水、或這些溶劑的混合物,在冷卻或加熱下或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行處理。當(dāng)該保護(hù)基團(tuán)是叔丁基二甲硅烷基時(shí),化合物(XXI)是在四丁基氟化銨等的存在下,在一種有機(jī)溶劑中,如四氫呋喃,在冷卻或加熱下或者在二者之間的適當(dāng)溫度下進(jìn)行處理。
步驟17在一種堿的存在下,如三乙胺或吡啶,使化合物(XXII)(式中的R和n是如上定義的)與一種磺酰化劑反應(yīng),如甲磺酰氯或?qū)妆交酋B?,藉此可以合成化合?VIII-2)(式中的R16代表甲磺?;?qū)妆交酋#琑和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿、甲苯、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
化合物(VIII-1)也可以從化合物(XXII)合成。
步驟18在一種鹵化劑的存在下,如四溴化碳、四氯化碳、或N-溴琥珀酰亞胺,以及一種助劑的存在下,如三苯膦,處理化合物(XXII)(式中的R和n是如上定義的),藉此可以合成化合物(VIII-1)(式中的R、R14和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。另一種選擇是,在一種鹵化劑的存在下,如亞硫酰氯或三溴化磷,通過反應(yīng)可以制備該化合物,反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如氯仿或一種溶劑混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。在某些情況下,該化合物可以通過與上述步驟17相同的反應(yīng)方法進(jìn)行制備。
化合物(XXII)也可以利用下列步驟合成。
步驟19在一種堿的存在下,如三乙胺或吡啶,使化合物(XIV)(式中的R是如上定義的)與化合物(XXIII)(式中的m代表0或一個(gè)1至3的整數(shù),且該整數(shù)比n小1(例如,當(dāng)最終化合物的n是2時(shí),m是1),R14和R15是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXIV)(式中的R、R15和m是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如氯仿、二氯甲烷、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟20在一種還原劑的存在下,如氫化鋰鋁,使化合物(XXIV)(式中的R、R15和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如乙醚、四氫呋喃或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
化合物(XXII)也可以按照下列步驟合成。
步驟21在一種堿的存在下,如氫化鈉,使化合物(XIV)(式中的R是如上定義的)與化合物(XXV)(式中的R12和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXVI)(式中的R和m是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟22在一種氧化劑的存在下,如臭氧,使化合物(XXVI)(式中的R和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXVII)(式中的R和m是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下,然后在一種還原劑的存在下進(jìn)行處理,如二甲基硫醚、鋅-乙酸、碘化鈉、或亞磷酸三甲酯,反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。另一種選擇是,在一種氧化劑混合物的存在下,如高碘酸鈉與四氧化鋨,使化合物(XXVI)反應(yīng),藉此可以得到所需化合物,反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、乙酸乙酯、甲醇、水、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟23在一種還原劑的存在下,如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、二異丁基氫化鋁、或硼氫化鋰,使化合物(XXVII)(式中的R和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXII)(式中的R和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如甲醇、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
對(duì)于其中至少R1或R2之一是低級(jí)烷基如甲基的化合物(XXII)來說,所需化合物可以按照下列步驟合成。作為一個(gè)例子,將對(duì)其中R2是低級(jí)烷基的化合物的制備方法進(jìn)行描述。

步驟24在一種堿的存在下,如三乙胺或吡啶,使化合物(XXVIII)(式中的R1是如上定義的)與化合物(XXIII)(式中的R14、R15和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXIX)(式中的R1、R15和m是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、二噁烷、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟25在一種還原劑的存在下,如氫化鋰鋁或硼烷-四氫呋喃配合物,使化合物(XXIX)(式中的R1、R15和m是如上定義的)反應(yīng),藉此可以合成化合物(XXX)(式中的R1和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如四氫呋喃、乙醚、甲苯、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟26使化合物(XXX)(式中的R1和n是如上定義的)和相應(yīng)的羧酸乙酯反應(yīng),如甲酸乙酯或乙酸乙酯,或和相應(yīng)的酸酐反應(yīng),如乙酰氯,藉此可以合成化合物(XXXI)(式中的R17代表氫原子或低級(jí)烷基,如甲基,R1和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二氯甲烷、氯仿或這些溶劑的混合物,或者在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
步驟27在一種還原劑的存在下,如氫化鋰鋁或硼烷-四氫呋喃配合物,處理化合物(XXXI)(式中的R1、R17和n是如上定義的),藉此可以合成化合物(XXII-2)(式中的R18代表低級(jí)烷基,如甲基,R1和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如四氫呋喃,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
其中至少R1或R2之一為芐基或苯甲酰的化合物(XXI)可以按照下列步驟合成。作為一個(gè)例子,將對(duì)R2是芐基或苯甲酰的所需化合物的制備方法進(jìn)行描述。

步驟28
在一種堿的存在下,如氫化鈉、碳酸鉀或三乙胺,使化合物(XXXII)(式中的R1、R15和n是如上定義的)與相應(yīng)的鹵化物反應(yīng),如芐基溴或芐基氯,藉此可以合成化合物(XXI-2)(式中的R21代表芐基或苯甲酰,R1、R15和n是如上定義的),反應(yīng)在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行,如二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲苯、乙醚、或這些溶劑的混合物,反應(yīng)條件是在冷卻或加熱下,或者在二者之間的適當(dāng)溫度下。
利用已知的分離和純化方法可以對(duì)由此得到的化合物(I)進(jìn)行分離和純化,如冷凝、減壓冷凝、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、和色譜法。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式下面,根據(jù)制備例、實(shí)施例和試驗(yàn)例,將對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。不過,這不解釋為本發(fā)明僅限于這些例子。
制備例110,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-1-酮的合成在氬氣流中,將2-氯苯甲酸(15.7g)、1,2-苯二胺(10.8g)、銅粉(6.3g)、和氯苯(300ml)的混合物加熱回流8小時(shí)。趁熱過濾后,使混合物冷卻至室溫。冷卻后,混合物在減壓下濃縮至1/3體積,使固體逐漸沉淀出來。過濾收集沉淀出來的固體,用氯苯和甲醇洗滌,干燥得到所需化合物(5.89g;產(chǎn)率28%),為暗黃綠色固體。
制備例22-甲基-N-苯基苯胺的合成1)將2-甲基乙酰苯胺(4.5g)、碘苯(6.8ml)、碳酸鉀(8.3g)和碘化銅(574mg)的混合物在150℃下攪拌過夜?;旌衔锢鋮s后,向其中加入水和乙酸乙酯,混合物進(jìn)一步攪拌?;旌衔锶缓笥霉柙逋吝^濾。收集濾液,含水相用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得溶液過濾,濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2.5),得到2-甲基-N-苯基乙酰苯胺(4.96g;產(chǎn)率73%),為淺棕色的油。
2)將1)中得到的化合物(4.51g)溶于四氫呋喃(80ml),向其中加入叔丁醇鉀(132.0ml)和水(0.72ml)?;旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時(shí)。混合物冷卻后,在冰冷卻下向其中加入水。蒸發(fā)除去四氫呋喃后,所得殘余物用乙酸乙酯萃取,用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得產(chǎn)物過濾,濾液在減壓下濃縮,得到所需化合物(3.44g;產(chǎn)率94%),為一種油。
制備例3N-(2-噻吩基)苯胺的合成1)將乙酰苯胺(6.0g)、2-碘噻吩(18.6g)、碘化銅(864mg)和碳酸鉀(12.2g)的混合物在150℃下加熱2小時(shí)。混合物冷卻后,向其中加入水和乙酸乙酯。所得混合物攪拌,然后用硅藻土過濾。含水相萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得溶液過濾,濾液在減壓下濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到N-(2-噻吩基)乙酰苯胺(1.77g;產(chǎn)率18%),為淺棕色固體。
2)向1)中得到的化合物(1.77g)的乙醇(16ml)溶液中加入氫氧化鉀(646ml)和水(6ml),混合物在80℃下攪拌3小時(shí)?;旌衔锢鋮s后,用乙酸乙酯萃取,用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得溶液過濾,濾液在減壓下濃縮。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(701mg;產(chǎn)率49%),為紫色的油。
制備例4N-(3-吡啶基)苯胺的合成1)乙酰苯胺(6.0g)和3-溴吡啶(14.1g)用來進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至2∶1),得到N-(3-吡啶基)乙酰苯胺(9.52g,定量),為淡紅色固體。
2)將1)中得到的化合物(13.4g)和2N鹽酸(130ml)的混合物在100℃下加熱4小時(shí)。混合物冷卻后,加入4N氫氧化鈉使成堿性,用乙酸乙酯萃取,用飽和鹽水洗滌。所得溶液經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮,得到所需化合物(10.3g;產(chǎn)率96%),為淡粉紅色固體。
制備例5N-苯基-2-丙基苯胺的合成1)向2-丙基苯胺的甲苯(100ml)溶液中加入乙酸酐(7.5ml),混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾收集如此沉淀出來的晶體,用己烷洗滌。濾液在減壓下濃縮。向其中加入己烷后,進(jìn)行研制。過濾收集所沉積的晶體,用己烷洗滌。通過上述結(jié)晶步驟,得到2-丙基乙酰苯胺(13.0g;產(chǎn)率96%),為白色晶體。
2)利用1)中得到的化合物(5.3g)和碘苯(12.4ml)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到N-苯基-2-丙基乙酰苯胺(3.15g;產(chǎn)率41%),為琥珀色固體。
3)利用2)中得到的化合物(3.15g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例4的步驟2),得到所需化合物(2.63g,定量),為棕色的油。
制備例6N-(3-噻吩基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(6.0g)和3-溴噻吩(14.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到N-(3-噻吩基)乙酰苯胺(2.43g;產(chǎn)率25%),為淡棕色固體。
2)利用1)中得到的化合物(2.4g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例3的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(1.64g;產(chǎn)率85%),為棕色的油。
制備例7N-(5-嘧啶基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(8.25g)和5-溴嘧啶進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至3∶1),得到N-(5-嘧啶基)乙酰苯胺(7.98g;產(chǎn)率61%),為淡黃色油。
2)利用1)中得到的化合物(6.8g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例3的步驟2),得到所需化合物(4.88g;產(chǎn)率89%),為淡黃色固體。
制備例83-甲氧基-N-苯基苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(3.7g)和3-碘茴香醚進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3至1∶2),得到3-甲氧基-N-苯基乙酰苯胺(4.44g;產(chǎn)率67%),為淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(4.4g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例3的步驟2),得到所需化合物(3.0g;產(chǎn)率83%),為淡棕色固體。
制備例92-異丙基-N-苯基苯胺的合成
1)利用2-異丙基苯胺(10.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例5的步驟1),得到2-異丙基乙酰苯胺(13.2g,定量),為淡棕色固體。
2)利用1)中得到的化合物(5.32g)和碘苯(5.04ml)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶5),得到2-異丙基-N-苯基乙酰苯胺(3.8g;產(chǎn)率50%),為淡粉紅色固體。
3)利用2)中得到的化合物(3.8g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟2),得到所需化合物(3.15g;產(chǎn)率99%),為淡棕色油。
制備例102-丁基-N-苯基苯胺的合成1)利用2-丁基苯胺(10.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例5的步驟1),得到2-丁基乙酰苯胺(12.0g;產(chǎn)率94%),為白色固體。
2)利用1)中得到的化合物(5.7g)和碘苯(6.8ml)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到2-丁基-N-苯基乙酰苯胺(3.65g;產(chǎn)率46%),為琥珀色油。
3)利用2)中得到的化合物(3.65g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例4的步驟2),得到所需化合物(3.07g;定量),為棕色的油。
制備例112-乙基-N-苯基苯胺的合成1)利用2-乙基乙酰苯胺(4.9g)和碘苯(12.4ml)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例2的步驟1),隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到2-乙基-N-苯基乙酰苯胺(4.0g;產(chǎn)率56%),為棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(4.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例4的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶35),得到所需化合物(3.3g;產(chǎn)率95%),為棕色的油。
制備例12鹽酸1,1,1’-三苯基二甲胺的合成向二苯酮(18.2g)和芐胺(11.0ml)的甲苯(100ml)溶液中加入少量對(duì)甲苯磺酸一水合物。用迪安斯塔克設(shè)備除去水。11小時(shí)后,反應(yīng)溶液在減壓下濃縮,得到油產(chǎn)物。在冰冷卻下,向由此得到的油的甲醇(250ml)溶液中加入硼氫化鈉(3.5g),混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮后,向其中加入水、乙酸乙酯和2N鹽酸(100ml),使晶體沉淀出來。過濾收集所得晶體,用乙酸乙酯和水洗滌,得到所需化合物(14.4g;產(chǎn)率46%),為白色晶體。
制備例13N-芐基-N-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)胺的合成在氬氣流中,將2-芐基氨基乙醇(3g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.6g)和咪唑(3.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水(300ml),溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮,所得殘余物干燥,得到所需化合物(5.3g,定量),為淡黃色油。
制備例144-氯-N-吡啶-2-基苯胺的合成1)將4-氯乙酰苯胺(5.1g)、2-溴吡啶(9.5g)、碳酸鉀(8.3g)和碘化銅(570mg)的混合物在150℃下攪拌過夜?;旌衔锢鋮s后,向其中加入水和乙酸乙酯。所得溶液用硅藻土過濾,有機(jī)相分離。向含水相中加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取,萃取液與上面得到的有機(jī)相合并。合并了的萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到4-氯-N-吡啶-2-基乙酰苯胺(7.3g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)向1)中得到的化合物(7.3g)加入2N鹽酸(63ml),溶液在攪拌下加熱回流。2.5小時(shí)后,向其中加入4N氫氧化鈉水溶液,以中和該溶液,然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,向殘余物中加入乙酸乙酯。將溶液從己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(4.0g;產(chǎn)率65%),為淡黃色晶體。
制備例155,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜的合成1)向2-溴芐基溴(10.0g)和2-硝基苯酚(6.7g)的乙醇(40ml)溶液中滴加氫氧化鉀(3.2g)水溶液(20ml)。所得反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí),然后在攪拌下冷卻至室溫。過濾收集由此得到的晶體,用水洗滌,在60℃、減壓下干燥,得到鄰溴芐基鄰硝基苯基醚(11.0g;產(chǎn)率89%),為淡黃色晶體。
2)向1)中得到的化合物(11.0g)中加入異丙醇(160ml),在60℃下溶解該化合物。向其中加入鹽酸(7.1ml),進(jìn)一步分六次加入還原鐵(30mg)。所得反應(yīng)混合物加熱回流8小時(shí),然后用硅藻土過濾。濾液用異丙醇洗滌,在減壓下濃縮。向由此得到的殘余物中加入2N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和,溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶6),得到鄰(鄰溴芐氧基)苯胺(9.9g,定量),為棕色的油。
3)向2)中得到的化合物(9.9g)和甲酸鈉(4.9g)中加入甲酸(60ml)溶液。所得反應(yīng)混合物在攪拌下加熱回流3小時(shí),冷卻至室溫,傾入冰冷卻的水(150ml)中。進(jìn)一步攪拌后,過濾收集沉淀出來的晶體,并用水洗滌。所得晶體在減壓、60℃下干燥,得到鄰(鄰溴芐氧基)甲酰苯胺(9.6g;產(chǎn)率88%),為米色固體。
4)在氬氣流中,將3)中得到的化合物(9.6g)、碳酸鉀(8.7g)和銅粉(710mg)的N,N-二甲基甲酰胺(110ml)溶液在150℃下攪拌。3.5小時(shí)后,混合物趁熱過濾。濾液用乙醇洗滌,在減壓下濃縮。將由此得到的殘余物溶于乙醇(80ml),用活性炭處理。過濾后,濾液濃縮,溶于乙醇(80ml)。向溶液中加入25%氫氧化鈉水溶液(17ml),在攪拌下加熱回流1小時(shí)。所得反應(yīng)溶液在減壓下濃縮后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶10),并從己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(4.4g;產(chǎn)率71%),為白色固體。
制備例163,5-二甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷卻下,向3,4-二甲基苯胺(10g)的甲苯(100ml)溶液中加入乙酸酐(7.78ml)的甲苯(50ml)溶液。所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí),在減壓下濃縮,并干燥,得到3,5-二甲基乙酰苯胺(13.3g;產(chǎn)率99%),為淡棕色固體。
2)利用1)中得到的化合物(4.9g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到3,5-二甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.2g),為淡黃色油。
3)利用2)中得到的化合物(5.7g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(4.4g,產(chǎn)率75%),為淡棕色固體。
制備例174-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷卻下,向4-氟苯胺(22.3g)的氯仿(100ml)溶液中按順序滴加三乙胺(31ml)和乙酰氯(15ml)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí),在減壓下濃縮。由此得到的固體用水洗滌,過濾收集,并從乙醇-水中重結(jié)晶,得到4-氟乙酰苯胺的無色晶體(25.5g;產(chǎn)率83%)。
2)利用1)中得到的化合物(10.7g)和2-溴吡啶(22.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1),得到油狀的4-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(14.2g,粗產(chǎn)物)。
3)利用2)中得到的化合物(14.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。由此得到的產(chǎn)物從乙醇-水中重結(jié)晶,然后從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(8.9g,產(chǎn)率77%)。
制備例184-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴吡啶(9.50g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶3),得到4-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.93g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.91g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷∶氯仿=1∶4∶1),得到所需化合物(4.69g,產(chǎn)率83%),為白色固體。
制備例194-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-甲氧基乙酰苯胺(5.0g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到4-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.3g,粗產(chǎn)物),為棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(7.3g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。將由此得到的殘余物溶于乙酸乙酯,從己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(3.0g,產(chǎn)率50%),為淡黃色晶體。
制備例203,4-二氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3,4-二氯苯胺(10.00g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到3,4-二氯乙酰苯胺(12.62g,定量),為棕色固體。
2)利用1)中得到的化合物(9.50g)和2-溴吡啶(6.12g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶3),得到3,4-二氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(7.90g,粗產(chǎn)物),為棕色的油。
3)利用2)中得到的化合物(7.90g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷∶氯仿=1∶7∶1),得到所需化合物(2.35g,產(chǎn)率35%),為白色固體。
制備例21N-(6-甲基-2-吡啶基)苯胺的合成1)利用乙酰苯胺(9.16g)和2-氯-6-甲基吡啶(17.3g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1,乙酸乙酯),得到N-(6-甲基-2-吡啶基)乙酰苯胺(1.07g,產(chǎn)率7%),為淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(1.3g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2),得到所需化合物(956mg,產(chǎn)率90%),為棕色的油。
制備例223-三氟甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-三氟甲基乙酰苯胺(6.1g)和2-溴吡啶進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到3-三氟甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(4.20g,產(chǎn)率50%),為淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(4.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(2.64g,產(chǎn)率74%),為白色固體。
制備例233-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(4.6g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到3-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(3.4g,產(chǎn)率60%),為白色固體。
制備例244-三氟甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用4-三氟甲基乙酰苯胺(6.1g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到4-三氟甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.0g,粗產(chǎn)物),為紅色的油。
2)利用1)中得到的化合物(8.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(4.4g,產(chǎn)率65%),為白色晶體。
制備例253-氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-氯乙酰苯胺(5.09g)和2-溴吡啶(9.50g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶3),得到3-氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.08g,粗產(chǎn)物),為棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(8.00g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷∶氯仿=1∶7∶2),得到所需化合物(4.82g,產(chǎn)率79%),為白色固體。
制備例26
2-氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-氟乙酰苯胺(4.6g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1.5),得到2-氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(5.2g,粗產(chǎn)物),為紅色的油。
2)利用1)中得到的化合物(5.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(2.0g,產(chǎn)率47%),為白色晶體。
制備例272-氯-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-氯乙酰苯胺(5.1g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1),得到2-氯-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g,粗產(chǎn)物),為紅色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(3.45g,產(chǎn)率56%),為白色晶體。
制備例283,5-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3,5-二氟苯胺(3.8g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到3,5-二氟乙酰苯胺(4.86g,產(chǎn)率97%),為白色固體。
2)利用1)中得到的化合物(4.8g)和2-溴吡啶(8.85g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1),得到3,5-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.46g,粗產(chǎn)物),為紅色的油。
3)利用2)中得到的化合物(6.4g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(3.54g,產(chǎn)率61%),為白色固體。
制備例293-氟-N-苯基苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(4.6g)和溴苯(9.4g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到3-氟-N-苯基乙酰苯胺(1.46g;產(chǎn)率21%),為紫色的油。
2)利用1)中得到的化合物(1.46g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶6),得到所需化合物(1.15g,產(chǎn)率96%),為淡棕色油。
制備例303-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到3-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.87g,粗產(chǎn)物),為淡黃色油。
2)利用1)中得到的化合物(6.8g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(4.94g,產(chǎn)率89%),為白色晶體。
制備例313-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-甲氧基苯胺(4.93g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到淡棕色固體化合物(6.6g,定量)。
2)利用1)中得到的3-甲氧基乙酰苯胺(4.96g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至2∶1),得到3-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.6g,粗產(chǎn)物),為紅棕色油。
3)利用2)中得到的化合物(6.6g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4至1∶3),得到所需化合物(4.77g,產(chǎn)率80%),為無色的油。
制備例323-氟-N-(3-氟苯基)苯胺的合成1)利用3-氟乙酰苯胺(3.4g)和1-氟-3-碘苯(10.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到3-氟-N-(3-氟苯基)乙酰苯胺(3.08g;產(chǎn)率56%),為棕色的油。
2)利用1)中得到的化合物(3.08g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2),得到所需化合物,為粗產(chǎn)物。
制備例332-甲基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-甲基乙酰苯胺(4.5g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到2-甲基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.9g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.9g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(4.0g,產(chǎn)率72%),為白色固體。
制備例342-甲氧基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-甲氧基乙酰苯胺(5.0g)和2-溴吡啶(9.5g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到2-甲氧基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(4.3g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)利用1)中得到的化合物(4.3g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3.5),得到所需化合物(2.4g,產(chǎn)率40%),為白色固體。
制備例353-硝基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用3-硝基乙酰苯胺(5.4g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至乙酸乙酯),得到3-硝基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(6.64g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
2)利用1)中得到的化合物(6.64g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至氯仿),得到所需化合物(3.58g,產(chǎn)率55%),為黃色固體。
制備例362,6-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成
1)利用2,6-二氟苯胺(10g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到2,6-二氟乙酰苯胺(13.6g,定量),為白色固體。
2)利用1)中得到化合物(5.13g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1),得到2,6-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.0g,粗產(chǎn)物),為淡黃色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.0g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(3.68g,產(chǎn)率66%),為白色固體。
制備例372,3-二氟-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2,3-二氟苯胺(10g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到2,3-二氟乙酰苯胺(12.6g;產(chǎn)率95%),為白色固體。
2)利用1)中得到化合物(5.13g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到2,3-二氟-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.8g,粗產(chǎn)物),為淡黃色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.8g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(4.80g,產(chǎn)率78%),為白色固體。
制備例3811-氫-10-甲基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮的合成將10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-11-酮(2g)和叔丁醇鉀(2.35g)的1,4-二噁烷(25ml)溶液加熱回流。1小時(shí)后,無需冷卻,向溶液中加入甲基碘(1.78g),所得溶液進(jìn)一步加熱回流。4小時(shí)后,溶液冷卻至室溫,在減壓下濃縮。將由此得到的殘余物溶于氯仿,用碳酸氫鈉水溶液洗滌,然后用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=100∶1至50∶1),得到所需化合物(1.14g;產(chǎn)率53%),為淡棕白色固體。
制備例392-甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯胺的合成
1)利用2-甲基乙酰苯胺(4.48g)和2-溴-3-甲基吡啶(10.3g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到2-甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)乙酰苯胺(7.2g,粗產(chǎn)物),為淡棕色油。
2)利用1)中得到的化合物(7.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(3.98g,產(chǎn)率67%),為白色固體。
制備例402-乙基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)利用2-乙基苯胺(10g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例16的步驟1),得到2-乙基乙酰苯胺(13.2g;產(chǎn)率98%),為白色固體。
2)利用1)中得到的化合物(4.9g)和2-溴吡啶(9.49g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到2-乙基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(8.34g,粗產(chǎn)物),為淡棕色油。
3)利用2)中得到的化合物(8.34g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(3.28g,產(chǎn)率55%),為白色固體。
制備例412-丙基-N-(2-吡啶基)苯胺的合成1)在冰冷卻下,向2-丙基苯胺(10.5g)的氯仿(50ml)溶液中滴加乙酰氯(5.6ml)和三乙胺(12.5ml)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。溶液在減壓下濃縮,由此得到的固體用水洗滌,過濾收集之。所得殘余物從乙醇-水中重結(jié)晶,得到2-丙基乙酰苯胺(11.85g;產(chǎn)率86%),為白色晶體。
2)利用1)中得到的化合物(10.6g)和2-溴吡啶(18.9g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟1)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到2-丙基-N-(2-吡啶基)乙酰苯胺(14.4g,粗產(chǎn)物),為黃色的油。
3)利用2)中得到的化合物(14.4g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同制備例14的步驟2)。隨后,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(10.6g,產(chǎn)率88%),為白色晶體。
制備例429,10-二氫-9,9-二甲基吖啶的合成1)將2-氨基苯甲酸甲酯(7g)、碘苯(3.9ml)、碳酸鉀(6.4g)和銅粉(0.46g)的混合物在180℃下加熱17小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻至室溫,向其中加入乙酸乙酯。所得混合物攪拌,用硅藻土過濾。濾液用乙酸乙酯洗滌,在減壓下濃縮。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶30),得到2-苯基氨基苯甲酸甲酯(7.13g;產(chǎn)率90%),為淡黃色固體。
2)在氬氣流中,在-78℃下,向1)中得到的化合物(7.1g)的乙醚(35ml)溶液中滴加甲基鋰(89ml),溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中放入冰,溶液在冰浴中攪拌。溶液用乙醚萃取后,萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮并干燥,得到N-[2-(1-羥基-1-甲乙基)苯基]苯胺(6.3g,粗產(chǎn)物),為淡棕色油。
3)將2)中得到的化合物(3g)的磷酸(60ml)溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。加入水后,加入氫氧化鈉使溶液呈堿性,用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并過濾。濾液在減壓下濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶30),得到所需化合物(123mg;產(chǎn)率4%),為黃白色固體。
制備例434H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的合成1)將鄰氨基苯甲酸(205.5g)和甲酸(170ml)的甲苯(1100ml)溶液加熱回流4.5小時(shí)。溶液冷卻后,向沉積下來的晶體中加入己烷。過濾收集晶體,用己烷洗滌。所得晶體在110℃、減壓下干燥,得到N-甲?;彴被郊姿?244.0g,粗產(chǎn)物),為白色晶體。
2)向1)中得到的化合物(272.8g)中加入原甲酸三乙酯(550ml),加熱該混合物使其成為溶液。溶液在常壓下蒸餾,以除去熔點(diǎn)約為75℃的物質(zhì)。在減壓下蒸發(fā)除去未反應(yīng)的原甲酸三乙酯。所得殘余物在140℃、減壓下蒸發(fā),使由此得到的液態(tài)冷卻,得到所需化合物(148.1g;產(chǎn)率61%),為白色至淡黃色晶體。
制備例44N-(2-溴乙基)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜的合成
1)在冰冷卻下,向5H-二苯并[b,f]氮雜(25.0g)的氯仿(250ml)溶液中加入乙酰氯(11.0ml)。溶液加熱回流30分鐘,然后冷卻。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌;經(jīng)硫酸鈉干燥;并過濾。濾液濃縮,所得殘余物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶,得到N-乙酰-5H-二苯并[b,f]氮雜(28.6g;產(chǎn)率94%),為白色固體。
2)向1)中得到的化合物(7.00g)的乙腈(20ml)溶液中加入次氯酸鈉(150ml)和二氧化硅(10g)?;旌衔锛訜峄亓?小時(shí),冷卻,并過濾。濾液用氯仿萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并濃縮。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到N-乙酰-5H-二苯并[b,f]氮雜-10,11-環(huán)氧化物(3.45g;產(chǎn)率46%),為黃色無定形物。
3)向2)中得到的化合物(3.45g)的氯仿(35ml)溶液中加入碘化鋰(1.86g),溶液加熱回流15分鐘。溶液冷卻后,溶液用10%亞硫酸鈉水溶液洗滌,然后用水和飽和鹽水洗滌。所得溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到N-乙酰-10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜(3.04g;產(chǎn)率94%),為黃色固體。
4)向3)中得到的化合物(1.01g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入叔丁醇鉀(3.1g)和水(153μl),溶液在加熱至80℃下攪拌1.5小時(shí)。溶液冷卻,傾入水中,然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜(624mg;產(chǎn)率69%),為黃色固體。
5)向4)中得到的化合物(524mg)的氯仿(10ml)溶液中加入溴乙酰溴(478μl),溶液加熱回流30分鐘。溶液冷卻,用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后,濾液濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到白色無定形的N-(2-溴乙酰)-10,11-二氫-10-氧-5H-二苯并[b,f]氮雜(827mg,定量)。
6)向5)中得到的化合物(827mg)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入BH3-四氫呋喃(6.6ml)。溶液在冰冷卻下攪拌30分鐘,然后在室溫下攪拌1小時(shí)。溶液傾入水中后,混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到淡黃色無定形物,即所需化合物(545mg;產(chǎn)率68%)。
制備例45N-(2-氯乙基)-10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜的合成1)在冰冷卻下,在氮?dú)夥罩?,向二甲基甲酰胺脫水?20.9ml)中滴加磷酰三氯(12.3ml),溶液在室溫下攪拌10分鐘。在冰冷卻下,向反應(yīng)溶液中加入N-(2-溴乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜(16.0g),溶液在100℃下攪拌20分鐘。將溶液傾入冰水中,用2N氫氧化鈉水溶液中和,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶10至1∶5),得到N-(2-氯乙基)-2-甲?;?10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜(13.3g;產(chǎn)率88%),為紅黃色油。
2)在冰冷卻下,向1)中得到的化合物(12.80g)的二氯甲烷(130ml)溶液中加入三氟乙酸(12.1ml)。然后向其中緩慢滴加間氯苯甲酸(14.3g)的二氯甲烷(60ml)溶液。溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí),用飽和碳酸氫鈉水溶液中和以分離有機(jī)相。含水相用氯仿萃取。所得萃取液與上述有機(jī)相合并。合并了的有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶7),得到N-(2-氯乙基)-2-甲酰氧基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜(4.88g;產(chǎn)率36%),為無色的油。
3)向2)中得到的化合物(4.83g)的氯仿(5ml)-甲醇(50ml)溶液中加入硫酸(1ml),溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮后,向其中加入乙酸乙酯,溶液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾后,濾液濃縮,得到N-(2-氯乙基)-10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜(4.05g),為淡黃色粗晶體。
制備例1至45中制得的化合物列在表1和表2中。
表1

表2

實(shí)施例1二鹽酸3-[1-[2-(N,N-二苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟14)(2-溴乙基)二苯胺(VIII)向二苯胺(4.7g)的二異丙基乙胺(48.6ml)溶液中加入1,2-二溴乙烷(49ml),溶液在135℃下加熱回流14小時(shí)。溶液冷卻至室溫后,將固體進(jìn)行研制,過濾收集,用甲苯洗滌。濾液在減壓下濃縮,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,己烷),得到所需化合物(2.0g;產(chǎn)率26%),為淡黃色油。
步驟1)2-氨基-N-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)苯甲酰胺(V)在冰冷卻下,向2-氨基苯甲酸(42.2g)、4-氨基哌啶羧酸乙酯(53g)和1-羥基苯并三唑(45.7g)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(64.9g),溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)溶液濃縮后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相連續(xù)用10%檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物從乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶,得到所需化合物(64.5g;產(chǎn)率72%),為淡黃色晶體。
步驟2)3-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮(VI)將上步1)中得到的化合物(64.5g)的甲酸(350ml)溶液加熱回流16小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻至室溫,在減壓下濃縮,用氯仿萃取。向萃取液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后,用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,得到所需化合物(60.7g;產(chǎn)率91%),為淡米色固體。
步驟3)3-(哌啶-4-基)-3H-喹唑啉-4-酮(VII)向上步2)中得到的化合物(60.7g)中加入25%溴化氫-乙酸(385ml),溶液在60℃下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮,用4N氫氧化鈉中和,用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,得到所需化合物(40.7g;產(chǎn)率88%),為白色粉末。
步驟4)3-[1-[2-(N,N-二苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步3)中得到的化合物(1.6g)、上步14)中得到的化合物(1.9g)和碳酸鉀(1.9g)的乙腈(14ml)溶液加熱回流過夜。向其中加入水后,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到所需化合物(1.6g;產(chǎn)率55%),為白色固體。
步驟13)在冰冷卻下,向上步4)中得到的化合物(1g)的氯仿(1ml)溶液中加入氯化氫-乙醚(15ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的晶體,用乙醚洗滌,并干燥,得到所需化合物(1.10g;產(chǎn)率94%),為白色晶體。
實(shí)施例2鹽酸3-[1-[2-(5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟14)N-(2-溴乙基)-5H-二苯并[b,f]氮雜(VIII)將5H-二苯并[b,f]氮雜(10.0g)和1,2-二溴乙烷的二異丙基乙胺(100ml)溶液在130℃下攪拌4.5小時(shí)。然后使溶液冷卻至室溫,過濾,用甲苯洗滌。濾液濃縮后,濃縮液用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿),得到所需化合物(15.0g;產(chǎn)率97%),為黃色固體。
步驟4)3-[1-[2-(5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步14)中得到的化合物(500mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(720mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟4)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=40∶1),得到所需化合物(888mg;產(chǎn)率91%),為黃色固體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(888mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(960mg,定量),為淡黃色粉末。
實(shí)施例3鹽酸3-[1-[2-(N-芐基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟14)N-(2-溴乙基)-N-芐基苯胺(VIII)利用N-芐基苯胺(916mg)和1,2-二溴乙烷(9.39g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟14)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶40),得到所需化合物(1.18g;產(chǎn)率81%),為藍(lán)色-黃白色油。
步驟4)3-[1-[2-(N-芐基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步14)中得到的化合物(696mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(459mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟4)。由此得到的殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶,得到所需化合物(678mg;產(chǎn)率71%),為淡棕色針狀晶體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(678mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(648mg,產(chǎn)率89%),為無色針狀晶體。
實(shí)施例43-[1-[3-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟14)N-(3-溴丙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜(VIII)利用5H-二苯并[b,f]氮雜(5.0g)和1,3-二溴丙烷(52.2g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟14)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,己烷至氯仿),得到粗產(chǎn)物(10.0g),為黃色的油。
向由此得到的粗產(chǎn)物(5.1g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入7.5%鈀炭(50%水合,1.0g),溶液在室溫、常壓下攪拌5.5小時(shí)。反應(yīng)溶液用硅藻土過濾后,濾液濃縮,用硅膠柱色譜法純化(展開劑,己烷至氯仿),得到所需化合物(4.05g;產(chǎn)率99%),為白色固體。
步驟4)利用上步14)中得到的化合物(759mg)和上面實(shí)施例1的步驟3)中得到的化合物(500mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟4)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=40∶1)。所得產(chǎn)物進(jìn)一步從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(745mg;產(chǎn)率74%),為白色固體。
實(shí)施例53-[1-[2-(10,11-二氫-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]-二氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟14)5-(2-溴乙基)-10,11-二氫-5H-二苯并[b,e][1,4]-二氮雜-11-酮(VIII)利用制備例1中得到的化合物(1.0g)和1,2-二溴乙烷(8.94g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟14)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到所需化合物(146mg;產(chǎn)率9.7%),為淡黃白色無定形物。
步驟4)3-[1-[2-(10,11-二氫-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]-二氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步14)中得到的化合物(240mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(174mg)、碳酸鉀(105mg)和碘化鈉(117mg)的乙腈(5ml)溶液加熱回流14小時(shí)。溶液冷卻至室溫后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(246mg;產(chǎn)率70%),為白色固體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(240mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(238mg;產(chǎn)率91%),為白色固體。
實(shí)施例6鹽酸3-[1-[4-(N,N-二苯氨基)丁基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)乙酸4-(N,N-二苯氨基)丁基酯(XXI)在氬氣流中,將氫化鈉(1.4g)的二甲基亞砜脫水物(10ml)溶液在50℃下攪拌15分鐘。在冰冷卻下,向其中加入二苯胺(3.0g)的二甲基亞砜(15ml)溶液,溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向其中加入乙酸4-溴丁基酯(10.4g)后,反應(yīng)溶液在60℃下再攪拌4.5小時(shí)。然后在冰冷卻下向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶10),得到粗產(chǎn)物(7.5g),為黃色的油。
步驟16)4-(N,N-二苯氨基)丁醇(XXII)向上步15)中得到的粗產(chǎn)物(7.5g)的甲醇(80ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(53ml),溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮后,向濃縮液中加入水,所得溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(3.6g;產(chǎn)率84%),為無色的油。
步驟17)4-(N,N-二苯氨基)丁基甲磺酸酯(VIII)在冰冷卻下,向上步16)中得到的化合物(1.0g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三乙胺(0.69ml)和甲磺酰氯(0.39ml),所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。溶液用氯仿萃取后,萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到所需化合物(1.1g;產(chǎn)率86%),為無色的油。
步驟4)3-[1-[4-(N,N-二苯氨基)丁基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步17)中得到的化合物(769mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(460mg)和碳酸鉀(276mg)的乙腈(6ml)溶液加熱回流過夜。溶液冷卻至室溫后,向其中加入水,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯至乙酸乙酯∶三乙胺=100∶1),得到所需化合物(772mg;產(chǎn)率85%),為白色固體。
步驟13)向上步4)中得到的化合物(412mg)的乙酸乙酯(8ml)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(1ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的晶體,用乙酸乙酯洗滌,從乙醇中重結(jié)晶,得到所需化合物(443mg,定量),為白色粉末。
實(shí)施例73-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)乙酸2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基酯(XXI)在氬氣流中,向制備例2中得到的化合物(3.4g)的無水二甲基亞砜(3.5ml)溶液中加入氫化鈉(2.2g),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入乙酸2-溴丁基酯(6.2g),溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下向其中加入水后,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物直接用在下一步反應(yīng)中。
16)2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙醇(XXII)在冰冷卻下,向含有上步15)中得到的粗產(chǎn)物的甲醇(4ml)-四氫呋喃(4ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(8ml),溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮后,蒸發(fā)除去甲醇和四氫呋喃,所得殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到所需化合物(1.11g;產(chǎn)率22%),為淡黃色油。
步驟17)2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯氨基]乙基甲磺酸酯(VIII)向上步16)中得到的化合物(430mg)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入三乙胺(316μl)和甲磺酰氯(176μl),溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。向其中加入水后,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(577mg,定量),為淡黃色油。
步驟4)將上步17)中得到的化合物(577mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(433mg)、碳酸鉀(261mg)和碘化鈉(283mg)的乙腈(10ml)溶液加熱回流過夜。溶液冷卻至室溫后,向其中加入水,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶1),得到所需化合物(540mg;產(chǎn)率65%),為白色固體。
實(shí)施例8鹽酸3-[1-[2-[N-(2-乙基苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟13)向?qū)嵤├?步驟4)中得到的化合物(110mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(1ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的晶體,用乙酸乙酯洗滌,在減壓下干燥,得到所需化合物(114mg;產(chǎn)率96%),為白色固體。
實(shí)施例93-[1-[2-(1,2,3,4-四氫咔唑-9-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)乙酸2-(1,2,3,4-四氫咔唑-9-基)乙基酯(XXI)在氬氣流中,向1,2,3,4-四氫咔唑(2g)的二甲基亞砜脫水物(25ml)溶液中加入氫化鈉(762mg),溶液在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)溶液中加入乙酸2-溴乙基酯(3.9g)后,溶液在室溫下再攪拌15小時(shí)。然后向其中加入水(100ml),溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶10),得到所需化合物(2.5g;產(chǎn)率82%),為淡黃色油。
步驟16)2-(1,2,3,4-四氫咔唑-9-基)乙醇(XXII)在冰冷卻下,向含有上步15)中得到的化合物(2.4g)的甲醇(25ml)-四氫呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(28ml),溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(1.70g;產(chǎn)率85%),為淡黃色油。
步驟17)2-(1,2,3,4-四氫咔唑-9-基)乙基甲磺酸酯(VIII)利用上步16)中得到的化合物(1.70g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟17),得到所需化合物(1.8g;產(chǎn)率78%),為黃白色固體。
步驟4)利用上步17)中得到的化合物(600mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(468mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟4),得到所需化合物(114mg;產(chǎn)率13%),為白色固體。
實(shí)施例10鹽酸3-[1-[3-(N,N-二苯氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)鄰叔丁基二甲基甲硅烷基3-(N,N-二苯氨基)丙醇(XXI)在氬氣流中,將二苯胺(5g)的二甲基亞砜脫水物(60ml)溶液在室溫下攪拌10分鐘。在冰冷卻下,向反應(yīng)溶液中加入鄰叔丁基二甲基甲硅烷基3-溴丙醇(22.4g),溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。向其中加入水后,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶50),得到粗產(chǎn)物(16g),為淡黃色油。
步驟16)3-(N,N-二苯氨基)丙醇(XXII)在冰冷卻下,向含有上步15)中得到的粗產(chǎn)物(5g)的四氫呋喃(45ml)溶液中加入四丁基氟化銨-四氫呋喃(1ml/l,30ml)溶液,溶液在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入水后,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶4),得到粗產(chǎn)物(960mg),為淡藍(lán)色油。
步驟17)3-(N,N-二苯氨基)丙基甲磺酸酯(VIII)利用上步16)中得到的化合物(950mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟17)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到粗產(chǎn)物(450mg),為無色的油。
步驟4)3-[1-[3-(N,N-二苯氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步17)中得到的化合物(450mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(337mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟4)。隨后用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶三乙胺=80∶1),得到所需化合物(510mg;產(chǎn)率79%),為白色固體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(500mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(540mg,定量),為白色固體。
實(shí)施例11至22以和實(shí)施例1、實(shí)施例6、實(shí)施例7相同的方式,得到化合物,列在表6至表10中。
實(shí)施例23鹽酸3-[1-[2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)乙酸2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基酯(XXI)利用3-氯-N-苯基苯胺(2.5g)和乙酸2-溴乙基酯(6.1g)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟15)。由此得到的殘余物直接用在下一步反應(yīng)中。
16)2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙醇(XXII)利用上步15)中得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟16)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶8),得到所需化合物(847mg;產(chǎn)率28%),為橙色的油。
步驟18)N-(2-溴乙基)-N-苯基-3-氯苯胺(VIII)在冰冷卻下,向上步16)中得到的化合物(847mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三苯膦(1.08g)和四氯化碳(1.36g),溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶50),得到所需化合物(1.06g,定量),為綠色的油。
步驟4)3-[1-[2-[N-(3-氯苯基)-N-苯氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步18)中得到的化合物(746mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(459mg)和碳酸鉀(276mg)的乙腈(6ml)溶液加熱回流過夜。濃縮反應(yīng)溶液,向其中加入水,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(205mg;產(chǎn)率22%),為棕色無定形物。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(205mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(200mg;產(chǎn)率90%),為白色粉末。
實(shí)施例24二鹽酸3-[1-[3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟15)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丙基)-N-吡啶-3-基苯胺(XXI)在氬氣流中,向N-吡啶-3-基苯胺(2.55g)的二甲基亞砜(30ml)溶液中加入氫化鈉(1.2g),向反應(yīng)溶液中滴加3-溴丙氧基叔丁基二甲基甲硅烷(4ml),溶液攪拌過夜。向其中加入氯仿、冰和水后,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶10至1∶3),得到所需化合物(4.04g;產(chǎn)率79%),為一種油。
步驟16)3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙醇(XXII)在冰冷卻下,向上步15)中得到的化合物(4.04g)的四氫呋喃(80ml)溶液中加入四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液(1mol/l,23.6ml),溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮后,向殘余物中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌。向有機(jī)相中加入2N鹽酸(20ml)和水。分離含水相,用乙酸乙酯洗滌。向其中加入1N氫氧化鈉水溶液,溶液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥,并濃縮,得到所需化合物(2.41g;產(chǎn)率90%),為一種油。
步驟18)N-(3-氯丙基)-N-吡啶-3-基苯胺(VIII)向上步16)中得到的化合物(2.34g)的氯仿(30ml)溶液中加入亞硫酰氯(1.5ml),溶液在氬氣流中加熱回流1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入冷碳酸氫鈉水溶液,所得混合物用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物在減壓下濃縮,得到所需化合物(2.47g;產(chǎn)率98%),為一種油。
步驟4)3-[1-[3-(N-苯基-N-吡啶-3-基氨基)丙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步18)中得到的化合物(530mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(500mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例7的步驟4)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(420mg;產(chǎn)率44%)。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(420mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13),得到所需化合物(591mg,定量),為白色粉末。
實(shí)施例25至26以和實(shí)施例1、實(shí)施例6或?qū)嵤├?3相同的方式,得到化合物,列在表11中。
實(shí)施例273-[1-[2-(N-二苯甲基-N-芐氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟19)N-二苯甲基-N-芐基乙酰氧基乙酰胺(XXIV)在冰冷卻下,向上面制備例12中得到的化合物(1.55g)的氯仿(30ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(0.6ml)。進(jìn)一步向其中滴加三乙胺(1.6ml)。溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)后,向其中加入水,反應(yīng)溶液在減壓下濃縮。過濾收集所沉積的晶體,用水洗滌。由此得到的殘余物從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶,得到所需化合物(1.59g;產(chǎn)率85%)。
步驟20)鹽酸2-(N-二苯甲基-N-芐氨基)乙醇(XXII)在氬氣流中,向氫化鋰鋁(0.4g)的乙醚(20ml)溶液中加入含有上步19)中得到的化合物(1.29g)的乙醚(20ml)-四氫呋喃(80ml)混合溶液,溶液加熱回流0.5小時(shí)。在冰冷卻下,連續(xù)向反應(yīng)溶液中加入水(0.4ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.4ml)和水(1.2ml),溶液在室溫下攪拌。進(jìn)一步向其中加入碳酸鉀,并攪拌溶液。溶液用硅藻土過濾后,濾液用乙酸乙酯洗滌,濃縮,在減壓下干燥,得到黃色的油(1.21g)。向該油產(chǎn)物(1.21g)的乙酸乙酯溶液中加入水、濃硫酸和己烷。過濾收集所沉積的晶體,用乙酸乙酯洗滌,得到所需化合物(893mg;產(chǎn)率73%),為晶體。
步驟18)N-二苯甲基-N-芐基-N-(2-氯乙基)胺(VIII)在冰冷卻下,向上步20)中得到的化合物(842mg)和三乙胺(1.6ml)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.4ml),溶液在室溫下攪拌8.5小時(shí)。反應(yīng)溶液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶10),得到所需化合物(442mg;產(chǎn)率55%),為一種油。
步驟4)將上步18)中得到的化合物(442mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(286mg)、碳酸鉀(200mg)和碘化鉀(一粒)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液在85℃加熱下攪拌19小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后,過濾收集所沉積的固體,用水洗滌。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2至1∶1)。所得產(chǎn)物從乙醇-水中重結(jié)晶,得到所需化合物(245mg;產(chǎn)率37%),為無色晶體。
實(shí)施例28二鹽酸3-[1-[2-(N,N-二環(huán)己基氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟19)N,N-二環(huán)己基芐氧基乙酰胺(XXIV)向N,N-二環(huán)己胺(2.14g)的氯仿(10ml)溶液中加入芐氧基乙酰氯(3.72ml),溶液在氬氣流中加熱回流4.5小時(shí)。溶液冷卻至室溫后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶5),得到所需化合物(2.09g;產(chǎn)率54%),為無色透明的油。
步驟20)2-(N,N-二環(huán)己基氨基)乙醇(XXII)在冰冷卻下,在氬氣流中,向上步19)中得到的化合物(2.0g)的乙醚(30ml)溶液中加入氫化鋰鋁(132mg)。溫度升至室溫后,溶液加熱回流24小時(shí)。使溶液冷卻至室溫,向其中加入水,加入2N鹽酸使溶液呈酸性。然后加入2N氫氧化鈉水溶液使溶液呈堿性,再進(jìn)行萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物濃縮并干燥,得到無色透明的油(1.76g;產(chǎn)率92%)。向氬凈化的容器中加入阮內(nèi)鎳(50%混懸液,1ml),并浸在甲醇(10ml)中。向該溶液中加入上面得到的油(1.7g)的甲醇(20ml)溶液,在3大氣壓下進(jìn)行催化還原反應(yīng)15小時(shí)。反應(yīng)溶液用硅藻土過濾后,由此得到的殘余物濃縮并干燥,得到所需化合物(956mg;產(chǎn)率79%),為淡黃色油。
步驟18)N,N-二環(huán)己基-N-(2-氯乙基)胺(VIII)在冰冷卻下,在氬氣流中,向上步20)中得到的化合物(950mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(706μl)和甲磺酰氯(392μl),溶液在室溫下攪拌。向其中加入水后,反應(yīng)溶液用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶10至1∶1),得到所需化合物(390mg;產(chǎn)率38%),為淡黃色油。
步驟4)3-[1-[2-(N,N-二環(huán)己基氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步18)中得到的化合物(390mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(367mg)、碳酸鉀(442mg)和碘化鈉(240mg)的乙腈(4ml)溶液加熱回流14小時(shí)。使溶液冷卻至室溫,用水和乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=10∶1),得到所需化合物(437mg;產(chǎn)率63%),為白色固體。
步驟13)在冰冷卻下,向上步4)中得到的化合物(350mg)的氯仿(0.2ml)溶液中加入氯化氫-乙醚(1M,2.4ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的晶體,用乙醚洗滌并干燥,得到所需化合物(290mg;產(chǎn)率71%),為白色固體。
實(shí)施例293-[1-(2-咔唑-9-基乙基)哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮步驟21)N-(2-丙烯基)咔唑(XXVI)在氬氣流中,將咔唑(4g)溶于二甲基甲酰胺(40ml)。在冰冷卻下,向其中加入氫化鈉(1.05g),溶液攪拌10分鐘。溶液在室溫下再攪拌0.5小時(shí)后,在冰冷卻下向其中加入3-溴-1-丙烯(2.27g)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液,溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后,濾液靜置。過濾收集所沉積的固體,用己烷洗滌,得到所需化合物(5.3g,定量),為淡黃白色固體。
步驟22)9H-咔唑-9-乙醛(XXVII)在氬氣流中,向含有上步21)中得到的化合物(4.95g)的四氫呋喃(80ml)-水(40ml)混合溶液中加入高碘酸鈉(6.08g)和四氧化鋨(1.56ml)的4%水溶液,溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。溶液用乙酸乙酯萃取后,萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(407mg;產(chǎn)率8%),為橙色固體。
步驟23)N-(2-羥乙基)咔唑(XXII)在冰冷卻下,向上步22)中得到的化合物(400mg)的甲醇(25ml)溶液中加入硼氫化鈉(72mg),溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3),得到所需化合物(368mg;產(chǎn)率91%),為淡黃色固體。
步驟17)2-(9H-咔唑-9-基)乙基甲磺酸酯(VIII)在冰冷卻下,向上步23)中得到的化合物(360mg)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(284ml)和甲磺酰氯(158ml),溶液攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后,按順序用碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到所需化合物(448mg;產(chǎn)率91%),為白色固體。
在氬氣流中,將上步17)中得到的化合物(400mg)、實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(3 16mg)和碳酸鉀(381mg)的乙腈(7ml)溶液加熱回流38小時(shí)。使溶液冷卻至室溫后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯),得到所需化合物(200mg;產(chǎn)率34%),為白色固體。
實(shí)施例30二鹽酸3-[1-[2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟24)N-二苯甲基乙酰氧基乙酰胺(XXV-1)在冰冷卻下,向二苯甲胺(17.04g)和三乙胺(14.26ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(10ml),溶液攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后,溶液用氯仿萃取。萃取液按順序用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物濃縮并在減壓下干燥,得到所需化合物(26.53g,定量),為白色固體。
步驟25)2-二苯甲氨基乙醇(XXIII-1)在氬氣流中,在冰冷卻下,向氫化鋰鋁(2.0g)的四氫呋喃脫水物(100ml)溶液中加入上步24)中得到的化合物(5.0g),溶液加熱回流2小時(shí)。在冰冷卻下向該溶液中按順序加入水(2ml)、15%氫氧化鈉水溶液(2ml)和水(6ml),溶液在室溫下攪拌。向其中加入碳酸鉀后,溶液進(jìn)一步攪拌,然后用硅藻土過濾。濾液用乙酸乙酯洗滌,濃縮,并在減壓下干燥,得到所需化合物(4.08g,定量),為黃色的油。
步驟26)2-(N-甲?;?N-二苯甲氨基)乙醇(XXIX)在加熱下,將上步25)中得到的化合物(1.0g)的甲酸乙酯(1ml)溶液攪拌過夜。反應(yīng)溶液濃縮,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。殘余物在減壓下干燥,得到所需化合物(1.13g,定量),為黃色的油。
步驟27)2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙醇(XXIII-2)在氬氣流中,向上步26)中得到的化合物(528mg)的四氫呋喃脫水物(10ml)溶液中加入三次氫化鋰鋁(235mg),溶液加熱回流2小時(shí)。在冰冷卻下,向反應(yīng)溶液中相繼加入水(0.75ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.75ml)和水(2.25ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向其中加入碳酸鉀(3g)后,溶液攪拌,用硅藻土過濾,用氯仿洗滌。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶2),得到所需化合物(405mg;產(chǎn)率81%),為無色的油。
步驟18)N-二苯甲基-N-甲基-2-溴乙胺(VIII)利用上步27)中得到的化合物(780mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例23的步驟18)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶50),得到所需化合物(694mg;產(chǎn)率71%),為無色的油。
步驟4)3-[1-[2-(N-二苯甲基-N-甲氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)利用上步18)中得到的化合物(694mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(523mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例23的步驟4)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=50∶1),然后從己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶得到所需化合物(605mg;產(chǎn)率59%),為白色固體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(605mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13)。得到所需化合物(702mg,定量),為白色粉末。
實(shí)施例313-[1-[2-(N,N-芐氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟28)N,N-二芐基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(XXII-2)在氬氣流中,將制備例13中得到的化合物(5.3g)、芐基溴(2.36ml)和碳酸鉀(4.1g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在140℃下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻后,向其中加入水(400ml),溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶10),得到所需化合物(5.1g;產(chǎn)率72%),為無色透明的油。
步驟16)2-(N,N-二芐氨基)乙醇(XXIII)在0℃下,向上步28)中得到的化合物(5g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1M)的四氫呋喃(21.4ml)溶液,溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)后,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶3),得到所需化合物(3.96g,定量),為無色的油。
步驟18)N,N-二芐基-2-溴乙胺(VIII)向上步16)中得到的化合物(3.96g)和四溴化碳(5.22g)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入三苯膦(3.75g),溶液在氬氣流中在室溫下攪拌14小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶30),得到所需化合物(1.95g;產(chǎn)率45%),為淡黃色油。
步驟4)利用上步18)中得到的化合物(332mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例23的步驟4),得到所需化合物(410mg;產(chǎn)率83%),為白色固體。
實(shí)施例32鹽酸3-[1-[2-(N-苯甲?;?N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟28)N-苯甲酰基-N-苯基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(XXII-2)在氬氣流中,在冰冷卻下,向N-苯基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙胺(1.5g)和三乙胺(832μl)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入苯甲酰氯(693μl),溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物濃縮并干燥,得到所需化合物(2.20g,定量),為黃色的油。
步驟16)2-(N-苯甲?;?N-苯氨基)乙醇(XXXIII)在冰冷卻下,向上步28)中得到的化合物(2.2g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入四丁基氟化銨(1M)的四氫呋喃(2ml)溶液,溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)溶液在減壓下濃縮后,向其中加入水,溶液用氯仿萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶1至2∶1),得到所需化合物(1.35g;產(chǎn)率94%),為淡黃色油。
步驟18)N-苯甲酰基-N-苯基-2-氯乙胺(VIII)利用上步16)中得到的化合物進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟17)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶乙烷=1∶1至2∶1),得到所需化合物(490mg;產(chǎn)率54%),為淡黃色油。
步驟4)3-[1-[2-(N-苯甲酰基-N-苯氨基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(1)利用上步18)中得到的化合物(490mg)和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物(433mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例6的步驟4),由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=10∶1),得到所需化合物(260mg;產(chǎn)率30%),為白色固體。
步驟13)利用上步4)中得到的化合物(255mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例1的步驟13)。所得產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶,得到所需化合物(63mg;產(chǎn)率23%),為白色固體。
實(shí)施例33二鹽酸3-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟5)1-芐基-4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(X)在冰冷卻下,向1-芐基-4-氨基哌啶(50g)的二氯甲烷(450ml)溶液中加入新戊酸酐(63g)的二氯甲烷溶液,溶液在室溫下攪拌過夜。然后,反應(yīng)溶液濃縮,從乙醚中重結(jié)晶,得到所需化合物(69g;產(chǎn)率91%),為白色晶體。
步驟6)4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(XI)
向上步5)中得到的化合物(10g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙酸(4ml)。在氬氣下向其中加入10%鈀炭(1g)。溶液在室溫下攪拌4小時(shí),同時(shí)向溶液中吹入2.8大氣壓的氫氣。反應(yīng)溶液用硅藻土過濾,濾液濃縮。然后,在加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。將由此得到的殘余物溶于氯仿,用3N氫氧化鉀水溶液和鹽水的混合溶液洗滌。含水相進(jìn)一步用氯仿萃取。所得有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮,得到所需化合物(6.9g,定量),為白色固體。
步驟7)1-(2-溴乙基)-4-叔丁氧基羰基氨基哌啶(XIII)向上步6)中得到的化合物(23.4g)的四氫呋喃(400ml)混懸液中加入1,2-二溴乙烷(219g)和碳酸鉀(16.1g),溶液在室溫下攪拌6天。然后,反應(yīng)溶液過濾,濾液濃縮。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶3至乙酸乙酯),得到所需化合物(12.1g;產(chǎn)率34%),為淡米色晶體。
步驟8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌嗪(XV)向制備例14中得到的4-氯-N-吡啶-2-苯胺(800mg)的二甲基亞砜脫水物(10ml)溶液中加入氫化鈉(156mg),溶液在氬氣流中、在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入上步7)中得到的化合物(600mg),溶液在氬氣流中、在室溫下攪拌2小時(shí)。然后向反應(yīng)溶液中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(680mg;產(chǎn)率81%),為淡黃色無定形物。
步驟9)4-氨基-1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)在冰冷卻下,向上步8)中得到的化合物(680mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(6ml),溶液在室溫下攪拌20分鐘。反應(yīng)溶液濃縮,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀水溶液后,溶液用氯仿與四氫呋喃(10∶1)的混合溶劑萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物在減壓下濃縮,得到所需化合物(516mg;產(chǎn)率99%),為黃色的油。
步驟10)2-氨基-N-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷卻下,向鄰氨基苯甲酸(213mg)、上步9)中得到的化合物(513mg)和1-羥基苯并三唑(209mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(297mg),溶液在室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入10%碳酸鉀水溶液,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯),得到所需化合物(670mg;產(chǎn)率96%),為淡黃色無定形物。
步驟11)3-[1-[2-[N-(4-氯苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步10)中得到的化合物(670mg)的甲酸(10ml)溶液加熱回流過夜。反應(yīng)溶液濃縮,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀水溶液后,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶,得到所需化合物(498mg;產(chǎn)率73%),為白色固體。
步驟13)向上步11)中得到的化合物(494mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(1ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的晶體,用乙酸乙酯洗滌,在減壓、50℃下干燥,得到所需化合物(572mg,定量),為白色粉末。
實(shí)施例343-[1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶(XV)在氬氣流中,在室溫下,向10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜(508mg)的二甲基亞砜脫水物(8ml)溶液中加入氫化鈉(104mg),溶液攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入實(shí)施例33步驟7)中得到的化合物(400mg),溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后向反應(yīng)溶液中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1),得到所需化合物(75mg;產(chǎn)率11%),為淡粉紅色無定形物。
步驟9)4-氨基-1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(75mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟乙酸(420μl),溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮后,向其中加入甲苯(0.5ml)進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀(2ml),溶液用氯仿與四氫呋喃(9∶1)的混合溶劑(2ml)萃取。萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥。所得殘余物在減壓下濃縮并干燥,得到所需化合物(60mg,定量),為淡棕色油。
步驟10)2-氨基-N-[1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)向鄰氨基苯甲酸(25mg)、上步9)中得到的化合物(58mg)和1-羥基苯并三唑(24mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(35mg),溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入10%碳酸鈉鉀(5ml)后,溶液用氯仿與四氫呋喃(9∶1)的混合溶劑(5ml)萃取。萃取液在減壓下濃縮,加入二甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(77mg;產(chǎn)率97%),為淡紅色無定形物。
步驟11)將上步10)中得到的化合物(77mg)的甲酸(2ml)溶液加熱回流14小時(shí)。使溶液冷卻,在減壓下濃縮,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸氫鈉水溶液后,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(57mg;產(chǎn)率74%),為白色無定形物。
實(shí)施例35鹽酸3-[1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟13)向?qū)嵤├?4步驟11)中得到的化合物(57mg)的二氯甲烷(0.2ml)溶液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(0.33ml),溶液攪拌0.5小時(shí)。過濾收集所沉積的固體,用乙酸乙酯洗滌并干燥,得到所需化合物(59mg;產(chǎn)率94%),為白色固體。
實(shí)施例36
3-[1-[2-(5,11-二氫-二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-(5,11-二氫-二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶(XV)在氬氣流中,向制備例15中得到的5,11-二氫-二苯并[b,e][1,4]氧氮雜(642mg)的二甲基亞砜脫水物(10ml)溶液中加入氫化鈉(130mg),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入實(shí)施例33步驟7)中得到的化合物(500mg),溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水后,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=3∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(324mg;產(chǎn)率47%),為棕色固體。
步驟9)4-氨基-1-[2-(5,11-二氫-二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(321mg)的二氯甲烷(3.5ml)溶液中加入三氟乙酸(3.5ml),溶液在室溫下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮后,加入甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀水溶液,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。所得殘余物在減壓下濃縮,得到所需化合物(245mg,定量),為黃色的油。
步驟10)2-氨基-N-[1-[2-(5,11-二氫-二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷卻下,向含有鄰氨基苯甲酸(106mg)和上步9)中得到的化合物(249mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(115mg)和鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(162mg),溶液在室溫下攪拌過夜。向其中加入10%碳酸鉀水溶液,溶液用氯仿與四氫呋喃(10∶1)的混合溶劑萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(343mg,定量),為棕色固體。
步驟11)將上步10)中得到的化合物(338mg)的甲酸(10ml)溶液加熱回流過夜。然后,溶液濃縮,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀水溶液后,溶液用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=1∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(192mg;產(chǎn)率55%),為淡黃色固體。
實(shí)施例37二鹽酸3-[1-[2-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XV)在氬氣流中,在室溫下,向制備例16中得到的3,5-二甲基苯基-N-吡啶-2-基苯胺(773mg)的二甲基亞砜脫水物(8ml)溶液中加入氫化鈉(78mg),溶液攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入實(shí)施例33步驟7)中得到的化合物(600mg),溶液攪拌2小時(shí)。向其中加入水后,用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=2∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(490mg;產(chǎn)率59%),為白色無定形物。
步驟9)4-氨基-1-[2-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)向上步8)中得到的化合物(480mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中加入三氟乙酸(2.5ml),溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。溶液在減壓下濃縮后,向其中加入甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。向殘余物中加入10%碳酸鉀水溶液,溶液用氯仿與四氫呋喃(10∶1)的混合溶劑萃取。萃取液經(jīng)碳酸鉀干燥并過濾。濾液在減壓下濃縮并干燥,得到得到所需化合物(320mg;產(chǎn)率87%),為淡黃色油。
步驟10)2-氨基-N-[1-[2-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(XVIII)在冰冷卻下,向含有鄰氨基苯甲酸(133mg)、上步9)中得到的化合物(315mg)和1-羥基苯并三唑水合物(131mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺,溶液在室溫下攪拌15小時(shí)。向其中加入10%碳酸鉀水溶液,溶液用氯仿與四氫呋喃(9∶1)的混合溶劑萃取。萃取液在減壓下濃縮后,向其中加入二甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=10∶1),得到所需化合物(315mg;產(chǎn)率73%),為白色無定形物。
步驟11)3-[1-[2-[N-(3,5-二甲基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(I)將上步10)中得到的化合物(310mg)的甲酸(3ml)溶液加熱回流40小時(shí)。使溶液冷卻至室溫后,加入甲苯后進(jìn)行共沸蒸餾。向反應(yīng)溶液中加入碳酸氫鈉水溶液,用氯仿萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(272mg;產(chǎn)率86%),為白色無定形物。
步驟13)利用上步11)中得到的化合物(265mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例33的步驟13),得到所需化合物(280mg;產(chǎn)率92%),為白色固體。
實(shí)施例38至71如實(shí)施例33的方法得到化合物,列在表15-26中。
實(shí)施例723-[1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟8)4-叔丁氧基羰基氨基-1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XV)利用實(shí)施例33步驟7)中得到的化合物(509mg)和制備例41中得到的2-丙基-N-吡啶-2-基苯胺(691mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例33的步驟8)。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯∶己烷=3∶1至乙酸乙酯),得到所需化合物(453mg;產(chǎn)率62%),為淡黃色油。
步驟9)4-氨基-1-[2-[N-(2-丙基苯基)-N-吡啶-2-基氨基]乙基]哌啶(XVI)利用上步8)中得到的化合物(453mg)進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例33的步驟9),得到粗產(chǎn)物(375mg),為淡黃色油。
步驟12)向上步9)中得到的粗產(chǎn)物(375mg)的甲苯(5ml)溶液中加入制備例43中得到的4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(169mg),溶液在室溫下攪拌15分鐘。向其中加入原甲酸三乙酯(1ml)后,溶液加熱回流2小時(shí)。然后,反應(yīng)溶液在減壓下濃縮,用氯仿萃取。萃取液用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鈉干燥。由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,氯仿∶甲醇=100∶1至100∶3),所得產(chǎn)物從乙醇-水中重結(jié)晶,得到所需化合物(355mg;產(chǎn)率73%),為無色晶體。
實(shí)施例73和74如實(shí)施例72的方法得到化合物,列在表27中。
實(shí)施例753-[1-[2-(10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成步驟4)利用制備例44中得到的化合物和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例7的步驟4),得到所需化合物(產(chǎn)率47%),為白色固體。
實(shí)施例763-[1-[2-(10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮的合成為了保護(hù)制備例45中合成的化合物的羥基,首先引入一種羥基保護(hù)基團(tuán)。
在氮?dú)夂捅鋮s下,向制備例45中得到的粗晶體(4.05g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入氫化鈉(710mg)。進(jìn)一步向其中加入氯甲基甲基醚(1.35ml),溶液在室溫下攪拌過夜。溶液濃縮后,向其中加入水,溶液用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮后,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,己烷∶乙酸乙酯=5∶1),得到N-(2-氯乙基)-10,11-二氫-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜(4.64g;產(chǎn)率99%),為黃色的油。
步驟4)利用上步中得到的N-(2-氯乙基)-10,11-二氫-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜和實(shí)施例1步驟3)中得到的化合物進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)方式同實(shí)施例7的步驟4),得到3-[1-[2-(10,11-二氫-2-甲氧基甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮(產(chǎn)率74%),為白色無定形物。
向由此得到的化合物(2.00g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯(20ml),溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。溶液濃縮后,在加熱下向其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿與甲醇(10∶1)的混合溶劑,使殘余物溶解。有機(jī)相萃取后,含水相用氯仿萃取,向上面得到的有機(jī)相中加入萃取液。合并了的有機(jī)相用水和飽和鹽水洗滌,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,并過濾。濾液濃縮后,由此得到的殘余物用硅膠柱色譜法純化(展開劑,乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇=20∶1),得到所需化合物(1.83g,定量),為白色無定形物。
實(shí)施例1至76中制備的化合物如表3至28所示。
表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

表15

表16

表17

表18

表19

表20

表21

表22

表23

表24

表25

表26

表27

表28

以下為本發(fā)明化合物的MTP抑制活性的試驗(yàn)結(jié)果。下列試驗(yàn)例是參考《脂質(zhì)的化學(xué)和物理學(xué)》38,205-222(1985)進(jìn)行的。
試驗(yàn)例試驗(yàn)例1對(duì)人肝癌細(xì)胞(HepG2細(xì)胞)分泌載脂蛋白B(Apo B)的作用(體外)將HepG2細(xì)胞接種到48池或96池盤上,培養(yǎng)數(shù)天。培養(yǎng)基用加入了1.5%牛血清白蛋白的DMEM培養(yǎng)基代替。24小時(shí)后,培養(yǎng)基用加入了1.5%牛血清白蛋白和0.8mM油酸鈉的DMEM培養(yǎng)基代替,作為化驗(yàn)培養(yǎng)基。將每份供試化合物溶于二甲基亞砜,加入到化驗(yàn)培養(yǎng)基中,使最終的二甲基亞砜濃度為1%。5小時(shí)后,將培養(yǎng)基收集起來,用夾層酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(sandwich ELISA)法測(cè)量培養(yǎng)基中的Apo B。結(jié)果如表29和表30所示。
試驗(yàn)例2對(duì)甘油三酯(TG)在小單層囊(SUV)的脂質(zhì)體之間轉(zhuǎn)移的作用(體外)準(zhǔn)備用作供體的SUV脂質(zhì)體由甘油三油酸酯、[14C]三油酰甘油酯、磷脂酰膽堿(PC)和心磷脂組成,準(zhǔn)備用作受體的SUV脂質(zhì)體由三油酰甘油酯、PC和[3H]PC組成。將供體和受體以1∶5的比例混合。向化驗(yàn)緩沖液中加入最終二甲基亞砜濃度已調(diào)至1%的供試化合物的二甲基亞砜溶液、來自牛肝臟微粒體部分的經(jīng)FPLC純化的粗MTP、和如上準(zhǔn)備的供體與受體的混合物?;?yàn)緩沖液在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)后,向其中加入二乙氨基乙基纖維素(DEAE纖維素)。緩沖液振搖4分鐘,離心,收集上清液。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量上清液中殘留的[14C]三油酰甘油酯。以該[14C]三油酰甘油酯數(shù)作為MTP的TG轉(zhuǎn)移活性,計(jì)算供試化合物的抑制活性。結(jié)果如表29和表30所示。
試驗(yàn)例3對(duì)口服橄欖油后增加TG的作用(體內(nèi))將橄欖油對(duì)10至11周齡敘利亞倉鼠口服給藥,劑量為2ml/kg,4小時(shí)后采集血液。在乙醚的輕微麻醉下,利用肝素處理過的玻璃毛細(xì)管,從眼眶靜脈叢采集血液,一次采集100μl/頭。將供試化合物溶解或懸浮在0.5%甲基纖維素中,并在橄欖油給藥前30分鐘口服給藥。采集的血液立即用冰冷卻,以12000rpm離心5分鐘收集血漿。利用測(cè)量試劑盒和自動(dòng)血液分析儀測(cè)量血漿TG值。
結(jié)果如表29和表30所示。
試驗(yàn)例4對(duì)曲通(Triton)WR-1339給藥后的肝TG輸出率(TGOR)的作用(體內(nèi))使用禁食24小時(shí)后的10至11周齡敘利亞倉鼠。(水隨意供應(yīng)。)在乙醚的輕微麻醉下,通過陰莖靜脈給予曲通WR-1339,劑量為400mg/kg,在給藥后0(給藥前)、1、2和3小時(shí)采集血液。在乙醚的輕微麻醉下,利用肝素處理過的玻璃毛細(xì)管,從眼眶靜脈叢采集血液,一次采集100-250μl/頭。將供試化合物懸浮在0.5%甲基纖維素中,在曲通WR-1339給藥后30分鐘口服。采集的血液立即用冰冷卻,以12000rpm離心5分鐘收集血漿。利用測(cè)量試劑盒和自動(dòng)血液分析儀測(cè)量血漿TG值。從每份供試化合物的血漿TG值的時(shí)間-過程變化計(jì)算TGOR。
結(jié)果如表29和表30所示。
表29試驗(yàn)例

表30試驗(yàn)例

工業(yè)實(shí)用性上述試驗(yàn)結(jié)果說明,本發(fā)明化合物(I)具有優(yōu)異的MTP抑制活性。化合物也增加了HDL。因此,這些化合物不僅抑制了引起動(dòng)脈硬化疾病的LDL形成,而且調(diào)節(jié)了血液中的TG、膽固醇和脂蛋白,如LDL,并且通過調(diào)節(jié)MTP活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞脂質(zhì)。它們也能用作高脂血癥或動(dòng)脈硬化疾病的新型的預(yù)防劑或治療劑。另外,它們能用作胰腺炎、肥胖、血膽固醇過多和血甘油三酯過多的治療劑或預(yù)防劑。
權(quán)利要求
1.由式(I)代表的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R代表式(i)
其中R1和R2可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子;具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基;芳烷基;苯甲?;?;具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以被1至3個(gè)取代基取代,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、羥基、苯氧基、和磺基),其條件是R1和R2之一不是氫原子,或者代表式(ii)
其中A和B可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán);含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán);具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán);或具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)(其中的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、和磺基),X代表一條單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z-、-Z-O-、-S-Z-、-Z-S-、-NH-Z-、-NR5-Z-、-Z-NH-、或-Z-NR5-(其中的Z代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),Y代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、或羰基;n代表一個(gè)1至4的整數(shù);R3和R4可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、氨基、或硝基。
2.權(quán)利要求1的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i’)
其中R1’和R2’可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、羥基、和磺基),或者代表式(ii’)
其中A’和B’可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán);含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧原子的雜芳族雜環(huán);具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷環(huán);具有5至7個(gè)碳原子的環(huán)烯環(huán)(其中的芳族烴、芳族雜環(huán)、環(huán)烷或環(huán)烯環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的氨基、和磺基),X’代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、氨基、和磺基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z’-、-Z’-O-、-S-Z’-、-Z’-S-、-NH-Z’-、-NR5’-Z’-、-Z’-NH-、或-Z-NR5’-(其中的Z’代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5’代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),Y’代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、或羰基;R3和R4可以相同或不同,代表一個(gè)氫原子或具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求2的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i”)
其中R1”和R2”可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),或者代表式(ii”)
其中A”和B”可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán)或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)(其中的芳族烴或芳族雜環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),X”代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、和具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基),和R3和R4都是氫原子,
4.權(quán)利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(i”)
其中R1”和R2”可以相同或不同,代表一個(gè)具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基;芳基;或具有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的雜芳基(其中的環(huán)烷基、芳基或雜芳基可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
5.權(quán)利要求4的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R1”和R2”可以相同或不同,代表環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、或吡咯基(其中每一個(gè)上述基團(tuán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
6.權(quán)利要求5的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表二苯氨基、N-苯基-N-噻吩基氨基、N-苯基-N-吡啶基氨基、二吡啶基氨基、N-苯基-N-嘧啶基氨基(其中每一個(gè)上述基團(tuán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
7.權(quán)利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表式(ii”)
其中A”和B”可以相同或不同,代表一個(gè)芳族烴環(huán)或含有1至3個(gè)選自氮、硫和氧雜原子的芳族雜環(huán)(其中的芳族烴或芳族雜環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基),X”代表一個(gè)單鍵、具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烷基、具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)亞烯基(其中的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞烯基可以具有取代基,取代基選自鹵原子、羥基、和具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基)、氧原子、硫原子、可以被具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基取代的亞氨基、羰基、-O-Z”-、-S-Z”-、-NH-Z”-、或-NR5”-Z”-(其中的Z”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)亞烷基、或羰基,R5”代表具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基)。
8.權(quán)利要求7的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中A”和B”可以相同或不同,代表苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、或噠嗪環(huán)(其中每一個(gè)上述的環(huán)可以具有1至3個(gè)取代基,取代基選自鹵原子、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基、硝基、具有1至4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基、和羥基)。
9.權(quán)利要求8的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表咔唑-9-基、吩噁嗪-10-基、吩噻嗪-10-基、吖啶酮-10-基、9,9-二甲基二氫吖啶-10-基、10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基、5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基、10,11-二氫-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基、11-氫-10-甲基-11-氧-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜-5-基。
10.權(quán)利要求3的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,選自由下列化合物組成的組3-[1-[2-[N-(2-甲基苯基)-N-苯基氨基]乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(10,11-二氫-2-羥基-5H-二苯并[b,f]氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮、3-[1-[2-(5,11-二氫二苯并[b,e][1,4]氧氮雜-5-基)乙基]哌啶-4-基]-3H-喹唑啉-4-酮。
11.藥物組合物,含有權(quán)利要求1至10的任意一項(xiàng)3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
12.微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑,含有權(quán)利要求1至10的任意一項(xiàng)3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
13.高脂血癥或動(dòng)脈硬化治療劑或預(yù)防劑,含有權(quán)利要求1至10的任意一項(xiàng)3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
全文摘要
式(Ⅰ)代表的3-哌啶基-4-氧喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R代表可被取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基取代的氨基,或環(huán)狀氨基如二苯并氮雜;n是一個(gè)1至4的整數(shù);R
文檔編號(hào)A61K31/517GK1252068SQ98803899
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月12日
發(fā)明者佐藤元秀, 勝島健夫, 木下肇 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社
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