專利名稱：用于口服給藥n－哌啶子基－3－吡唑甲酰胺衍生物、其鹽及其溶劑化物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥下式N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽及其溶劑化物的藥物組合物，
該化合物在以下稱為式(I)化合物。
式(I)化合物及其制備方法記載于歐洲專利申請(qǐng)EP 656354。
N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺特別優(yōu)選用于本發(fā)明的藥物組合物，該化合物的代碼名稱為SR 141716并在以下的描述中稱為化合物A。
式(I)化合物是CB1中樞大麻素受體的選擇性拮抗劑，尤其是在M.Rinaldi-Carmona等，F(xiàn)EBS通訊，1994，240-244的著述中報(bào)道了其藥理學(xué)性質(zhì)。
所述化合物的口服給藥需要它們具有良好的吸收性，這就意味著在含水介質(zhì)中具有良好的溶解度的同時(shí)并且具有良好的通過(guò)腸膜的能力(M.Rowland和T.N.Tozer，臨床藥動(dòng)學(xué)，概念和應(yīng)用，Lea和Fehiger出版，1989，第2版，113-130頁(yè))。
用Caco-2細(xì)胞系評(píng)估化合物對(duì)上皮的滲透性，該細(xì)胞系的特點(diǎn)是可以在體外進(jìn)行分化形成上皮單層(Crit.Rev.Ther.DrugCarrier System，1991，8(4)，105-330)。在該模型中，溶于二甲亞砜(DMSO)的化合物A的滲透性很高，表明當(dāng)其是溶液時(shí)可以很好地被腸吸收。
此外，式(I)化合物的疏水性非常顯著。因此觀察到化合物A在水中是不可濕的，從而該化合物及其鹽幾乎不溶于水，無(wú)論pH值如何。這些化合物可溶于醇和甘醇，尤其是聚乙二醇(PEG)。
但是，當(dāng)將用醇或甘醇制得的溶液在含水介質(zhì)中稀釋時(shí)，式(I)化合物會(huì)由于其強(qiáng)疏水性而形成沉淀。
式(I)化合物、特別是化合物A的靜電并不很強(qiáng)。可以以良好的收率(約85％)進(jìn)行微粉化操作并得到約1微米的顆粒。微?；筮M(jìn)行的分析控制表明晶型沒(méi)有改變。
在研究可濕性時(shí)，發(fā)現(xiàn)水滲透進(jìn)入到由濕法制粒制得的粉末床的速率要比在由干法混合得到的粉末床中測(cè)得的速率高得多。對(duì)摻入濕潤(rùn)劑的影響所進(jìn)行的研究表明，低濃度的烷基硫酸鈉可以大大增加可濕性。
此外還發(fā)現(xiàn)，在制劑中存在崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可以改善溶解的動(dòng)力學(xué)。
令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)當(dāng)將烷基硫酸鈉和崩解劑處在同一制劑中時(shí)，制劑可以迅速、完全地溶解并且結(jié)果的重現(xiàn)性很好。
因此，一方面，本發(fā)明涉及由于口服給藥式(I)化合物的藥物組合物，該組合物含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的式(I)化合物，-0.05％-0.5％(重量)烷基硫酸鈉，-2.5％-10％(重量)崩解劑，和藥物賦形劑，所述組合物通過(guò)濕法制粒進(jìn)行配制。
濕法制粒應(yīng)理解為是指如下制藥方法用制粒液體使含有活性成分的粉末混合物增加密度，所述混合物構(gòu)成制劑的內(nèi)相，將得到的濕的物質(zhì)干燥并分級(jí)，然后加入構(gòu)成所述制劑外相的成分。
根據(jù)本發(fā)明，烷基硫酸鈉應(yīng)理解為是指(C8-C12)烷基硫酸鈉，例如辛基硫酸鈉，或優(yōu)選地為十二烷基硫酸鈉。
根據(jù)本發(fā)明，崩解劑應(yīng)理解為是指纖維素或纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉或羧甲基淀粉鈉，優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
本發(fā)明的藥物組合物可以是明膠膠囊、片劑、袋劑或粉劑形式，優(yōu)選明膠膠囊形式。
可用于本發(fā)明藥物組合物的藥物賦形劑尤其是包括稀釋劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑。還可以加入助流劑、抗粘著劑以及視具體情況而存在的著色劑和/或矯味劑。
用于本發(fā)明組合物的稀釋劑可以是一種或多種能夠增加活性成分的密度從而得到所需質(zhì)量的化合物。優(yōu)選的稀釋劑是無(wú)機(jī)磷酸鹽如磷酸鈣；糖如水合的或無(wú)水乳糖、或甘露糖醇；纖維素或纖維素衍生物，例如微晶纖維素、淀粉、玉米淀粉或預(yù)膠化淀粉。特別優(yōu)選使用乳糖一水合物、甘露醇、微晶纖維素、玉米淀粉或它們的混合物，例如乳糖一水合物和玉米淀粉的混合物。
用于本發(fā)明組合物的粘合劑可以是一種或多種能夠通過(guò)將式(I)化合物轉(zhuǎn)變成更大、更致密并且流動(dòng)性更好的顆粒而使其密度增加的化合物。優(yōu)選的粘合劑是藻酸或藻酸鈉；纖維素和纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或甲基纖維素；明膠；丙烯酸聚合物；聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K30，該物質(zhì)是特別優(yōu)選的粘合劑。粘合劑的比例為本發(fā)明藥物組合物重量的1％-10％。
用于本發(fā)明組合物的潤(rùn)滑劑可以是一種或多種能夠防止與制備干燥形式有關(guān)的那些問(wèn)題出現(xiàn)的化合物，例如在壓片或填充過(guò)程中在機(jī)器中出現(xiàn)的粘著和/或卡住的問(wèn)題。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是脂肪酸或脂肪酸衍生物如硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸棕櫚酸酯、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰延胡索酸鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸；氫化植物油，例如氫化蓖麻油；聚亞烷基二醇，特別是聚乙二醇；苯甲酸鈉或滑石。本發(fā)明優(yōu)選硬脂酸鎂。潤(rùn)滑劑的比例為本發(fā)明藥物組合物重量的0.2％-5％。
視具體情況而被用于本發(fā)明組合物的抗粘著劑可以是一種或多種能夠降低制劑粘著性(例如防止其粘著在金屬表面上)的化合物。優(yōu)選的抗粘著劑是含硅化合物，例如二氧化硅或滑石?？拐持鴦┑谋壤秊楸景l(fā)明藥物組合物重量的0％-5％。
視具體情況而被用于本發(fā)明組合物的助流劑可以是一種或多種能夠促進(jìn)所制備的制劑流動(dòng)的化合物。優(yōu)選的助流劑是含硅化合物，例如無(wú)水膠態(tài)二氧化硅或沉淀二氧化硅。助流劑的比例為本發(fā)明藥物組合物重量的0％-15％。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物通過(guò)濕法制粒的方法進(jìn)行制備。因此，對(duì)于內(nèi)相，將活性成分、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、烷基硫酸鈉和視具體情況而存在的著色劑在室溫下混合，然后用制粒液體濕潤(rùn)。將得到的濕物質(zhì)干燥然后分級(jí)。然后將一種或多種外相的成分、即潤(rùn)滑劑以及視具體情況而存在的抗粘著劑、助流劑和著色劑和/或矯味劑加入到分級(jí)的干燥顆粒中。
使用純凈水作為制粒液體。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將烷基硫酸鈉加入到純凈水中進(jìn)行濕法制粒。
具體地講，本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物組合物，其中含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的化合物A，-0.05％-0.5％(重量)十二烷基硫酸鈉，-2.5％-10％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，和藥物賦形劑，所述組合物通過(guò)濕法制粒進(jìn)行配制。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及用于口服給藥的藥物組合物，該組合物通過(guò)濕法制粒配制并且含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的化合物A，-0.1％(重量)十二烷基硫酸鈉，-5％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，-1％-10％(重量)粘合劑，
-0.2％-5％(重量)潤(rùn)滑劑，數(shù)量足以使總量達(dá)到100％的稀釋劑。
更具體地講，本發(fā)明涉及明膠膠囊形式的藥物組合物，該組合物通過(guò)濕法制粒制備并且具有如下配方之一(用重量百分比表示)i)內(nèi)相微粉化的化合物A0.59％玉米淀粉 30％200目乳糖一水合物 60.78％聚乙烯吡咯烷酮K30 2.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％. 純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1％ii)內(nèi)相微粉化的化合物A5.88％玉米淀粉 30％200目乳糖一水合物 55.49％聚乙烯吡咯烷酮K30 2.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1％iii)內(nèi)相微粉化的化合物A17.64％玉米淀粉 30％
200目乳糖一水合物43.73％聚乙烯吡咯烷酮K302.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1％通過(guò)如下描述，從作為實(shí)施例給出的組合物中，可以清楚地理解本發(fā)明組合物的特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)1.式(I)化合物溶解度的研究在不同的含水介質(zhì)中測(cè)定式(I)化合物的溶解度。在室溫下通過(guò)定量分析評(píng)估瞬時(shí)溶解度。結(jié)果用μg/ml表示并列于下表1中表1
還測(cè)定了化合物A在不同溶劑中的溶解度(表2)和形成的溶液在水中稀釋后的溶解度(表3)。
表2
表3
2.可濕性的研究用H.Mohamad等，Labo Pharma.Problemes techniques，1984，32(346)，284-289的方法研究不同制劑中化合物A的可濕性。
2.1.制粒方法的影響將通過(guò)簡(jiǎn)單混合制得的制劑(制劑1)與通過(guò)濕法制粒制得的制劑(制劑2)比較。制劑1化合物A 30mg改性的玉米淀粉48mg超細(xì)的乳糖一水合物結(jié)晶70.1mg無(wú)水膠態(tài)二氧化硅 0.4mg硬脂酸鎂 1.5mg明膠膠囊 150mg制劑2化合物A 30mg改性的玉米淀粉51mg200目乳糖一水合物 83mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 4.3mg硬脂酸鎂 1.7mg明膠膠囊 170mg按照H.Mohamad的方法測(cè)定可濕性，制劑1為22mg2/s，制劑2為110mg2/s。
因此，濕法制粒可以使可濕性增加4倍。
2.2.活性成分含量的影響為了進(jìn)行比較，通過(guò)濕法制粒制備活性成分含量分別為10mg(制劑3)和1mg(制劑4)的制劑。
表4<
制劑3的可濕性為500mg2/s。
制劑4的可濕性為1000mg2/s。
因此，可濕性與制劑中活性成分的含量成反比。這說(shuō)明了化合物A的疏水性。
2.3賦形劑的影響。
通過(guò)濕法制粒制備多種制劑并與同樣通過(guò)濕法制粒制得的參照制劑進(jìn)行比較。
表5
只有0.5％十二烷基硫酸鈉可以明顯改善可濕性。
可濕性的測(cè)定不適于研究崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的影響。
3.在胃介質(zhì)中溶解的研究37℃下，在pH 3的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液中研究不同制劑在胃介質(zhì)中溶解的動(dòng)力學(xué)30分鐘。
當(dāng)將40mg化合物A置于1升未加任何其它物質(zhì)的溶解介質(zhì)中時(shí)，未觀察到溶解的發(fā)生。
為了使試驗(yàn)制劑溶解，向介質(zhì)中加入0.2％十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑。
表6
<p>表6(續(xù))
對(duì)每種制劑進(jìn)行6次試驗(yàn)，每隔5分鐘測(cè)定一次溶解在介質(zhì)中的化合物A的量。
表7給出了對(duì)于表6中所描述的不同制劑而言化合物A的溶解百分比平均值以及相對(duì)于該值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
表7
<p>表7(續(xù))對(duì)于分別含有1％和5％聚乙二醇6000的制劑C和D，發(fā)現(xiàn)僅在30分鐘后才達(dá)到最大溶解量。
對(duì)于分別含有0.1％和0.5％十二烷基硫酸鈉的制劑A和B，觀察到分別在20和30分鐘后達(dá)到最大值。
此外，對(duì)于制劑A、B、C或D，測(cè)得的結(jié)果是分散的。
用制劑E、F和G觀察到的結(jié)果表明交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的存在對(duì)于溶解具有促進(jìn)作用。
對(duì)于分別含有5％和2.5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制劑E和G，觀察到100％的化合物A分別在20分鐘或15分鐘后溶解，并且該結(jié)果在前15分鐘相對(duì)分散。
含有0.1％十二烷基硫酸鈉和5％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的制劑F的結(jié)果最好。事實(shí)上，化合物A在15分鐘后完全溶解；此外，不同試驗(yàn)之間結(jié)果的偏差非常小(在15至30分鐘之間，偏差為2.3至1.5)。
5.化合物A經(jīng)腸上皮滲透的評(píng)估在用膠原涂覆的微孔聚碳酸酯濾紙上培養(yǎng)Caco-2細(xì)胞。在濾紙上形成的細(xì)胞單層使得可以從基底隔間(模擬血液循環(huán))分隔出一個(gè)頂端隔間(模擬腸腔)。
將
含有待研究化合物的組合物置于頂側(cè)，通過(guò)測(cè)定化合物在基底側(cè)出現(xiàn)的動(dòng)力學(xué)來(lái)評(píng)估分散或溶解在Hank介質(zhì)中的該化合物通過(guò)該細(xì)胞屏障的滲透作用。該含水介質(zhì)(pH 6.5)具有如下組成NaCl＝8.0g/l；KCl＝4.0g/l；CaCl2＝0.19g/l；MgCl2＝0.1g/l；MgSO4＝0.1g/l；Na2HPO4＝0.09g/l；KH2PO4＝0.06g/l；NaHCO3＝0.35g/l；葡萄糖＝1g/l；酚紅＝0.01g/l。
然后測(cè)定滲透性P的系數(shù)(cm/s)；這特征性地表明了分子通過(guò)膜的滲透速率，即P＝(da/dt)·(1/A·Co)其中da/dt＝試驗(yàn)化合物通過(guò)細(xì)胞單層的量隨時(shí)間的變化(mol/s)A＝單層的表面積(cm2)Co＝試驗(yàn)化合物的初始濃度(mol/l)3.1.以在DMSO中的溶液形式被導(dǎo)Hank介質(zhì)中的化合物A的滲透性系數(shù)P＝96×10-7cm/s通過(guò)該方法測(cè)得的化合物A在溶液(DMSO溶液)中的滲透性表明了該化合物的本質(zhì)特性。該結(jié)果表明，當(dāng)化合物A在溶液中時(shí)具有非常好的通過(guò)上皮的能力。
3.2.化合物A經(jīng)腸上皮滲透的相對(duì)速率測(cè)定制劑X中化合物A的滲透速率并與混懸液中化合物A的滲透速率進(jìn)行比較。
制劑X化合物A30mg改性的玉米淀粉 51mg200目乳糖一水合物 83mg聚乙烯吡咯烷酮K30 4.3mg十二烷基硫酸鈉 0.17mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.5mg硬脂酸鎂 1.7mg
明膠膠囊178.67mg
實(shí)施例11mg明膠膠囊通過(guò)濕法制粒制備具有如下組成的明膠膠囊內(nèi)相微粉化的化合物A 1mg玉米淀粉 51mg200目乳糖一水合物103.33mg聚乙烯吡咯烷酮K304.3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.5mg制粒十二烷基硫酸鈉 0.17mg純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1.7mg用于3號(hào)白色不透明明膠膠囊，最終重量為170mg。實(shí)施例210mg明膠膠囊通過(guò)濕法制粒制備具有如下組成的明膠膠囊內(nèi)相微粉化的化合物A10mg玉米淀粉 51mg200目乳糖一水合物 94.33mg聚乙烯吡咯烷酮K30 4.3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.5mg制粒十二烷基硫酸鈉 0.17mg純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1.7mg用于3號(hào)白色不透明明膠膠囊，最終重量為170mg。實(shí)施例330mg明膠膠囊通過(guò)濕法制粒制備具有如下組成的明膠膠囊內(nèi)相微粉化的化合物A 30mg玉米淀粉 51mg200目乳糖一水合物74.33mg聚乙烯吡咯烷酮K304.3mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.5mg制粒十二烷基硫酸鈉 0.17mg純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1.7mg用于3號(hào)白色不透明明膠膠囊，最終重量為170mg。實(shí)施例430mg明膠膠囊通過(guò)濕法制粒制備具有如下組成的明膠膠囊內(nèi)相微粉化的化合物A 30mg玉米淀粉51mg200目乳糖一水合物 73.65mg聚乙烯吡咯烷酮K30 4.3mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8.5mg制粒十二烷基硫酸鈉 0.85mg純凈水 適量外相硬脂酸鎂 1.7mg用于3號(hào)白色不透明明膠膠囊，最終重量為170mg。實(shí)施例51mg片劑內(nèi)相微粉化的化合物A 1mg玉米淀粉 50mg200目乳糖一水合物130mg6cP羥丙甲基纖維素6mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10mg制粒十二烷基硫酸鈉 1mg純凈水 適量外相硬脂酸鎂 2mg用于制備最終重量為200mg的片劑。實(shí)施例610mg片劑內(nèi)相微粉化的化合物A 10mg玉米淀粉 50mg200目乳糖一水合物211.5mg6cP羥丙甲基纖維素9mg羧甲基淀粉鈉 15mg
十二烷基硫酸鈉 1.5mg制粒純凈水 適量外相硬脂酸鎂 3mg用于制備最終重量為300mg的片劑。實(shí)施例730mg片劑內(nèi)相微粉化的化合物A 30mg玉米淀粉 80mg200目乳糖一水合物252mg聚乙烯吡咯烷酮K3012mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20mg十二烷基硫酸鈉 2mg制粒純凈水 適量外相硬脂酸鎂 4mg用于制備最終重量為400mg的片劑。
權(quán)利要求
1.用于口服給藥作為活性組分的下式N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺、其可藥用鹽之一或其溶劑化物之一的藥物組合物
其中含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的活性成分，-0.05％-0.5％(重量)烷基硫酸鈉，-2.5％-10％(重量)崩解劑，和藥物賦形劑，所述組合物通過(guò)濕法制粒進(jìn)行配制。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，-0.05％-0.5％(重量)十二烷基硫酸鈉，和-2.5％-10％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中含有-0.5％-20％(重量)微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺，-0.1％(重量)十二烷基硫酸鈉，-5％(重量)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，-1％-10％(重量)粘合劑，-0.2％-5％(重量)潤(rùn)滑劑，數(shù)量足以使總量達(dá)到100％的稀釋劑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中烷基硫酸鈉被加入到用于濕法制粒的純凈水中。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中該組合物呈明膠膠囊、片劑、袋劑或散粉劑的形式。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物呈明膠膠囊的形式并具有如下組成，以重量百分?jǐn)?shù)表示內(nèi)相微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)- 0.59％1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺玉米淀粉 30％200目乳糖一水合物 60.78％聚乙烯吡咯烷酮K30 2.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％水 適量外相硬脂酸鎂1％
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物呈明膠膠囊的形式并具有如下組成，以重量百分?jǐn)?shù)表示內(nèi)相微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)- 5.88％1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺玉米淀粉30％200目乳糖一水合物55.49％聚乙烯吡咯烷酮K302.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％水 適量外相硬脂酸鎂 1％
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該組合物呈明膠膠囊的形式并具有如下組成，以重量百分?jǐn)?shù)表示內(nèi)相微粉化形式的N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)- 17.64％1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺玉米淀粉 30％200目乳糖一水合物 43.73％聚乙烯吡咯烷酮K30 2.53％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5％制粒十二烷基硫酸鈉 0.1％水適量外相硬脂酸鎂 1％
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的藥物組合物的制備方法，其特征在于a)將活性成分、崩解劑和烷基硫酸鈉在室溫下與稀釋劑、粘合劑以及視具體情況而存在的著色劑混合；b)將該混合物用純凈水潤(rùn)濕；c)將形成的濕的物質(zhì)干燥并分級(jí)；d)向得到的分級(jí)的干燥顆粒中加入潤(rùn)滑劑以及視具體情況而存在的抗粘著劑、助流劑、著色劑和/或矯味劑。
10.權(quán)利要求9的方法，用于制備權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于在步驟b)中摻入烷基硫酸鈉。
全文摘要
用于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物含有0.5%—20%微晶形式的N－哌啶子基－5－(4－氯苯基)－1－(2,4－二氯苯基)－4－甲基吡唑－3－甲酰胺和藥物賦形劑;該組合物通過(guò)濕法制粒配制。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1251524SQ9880379
公開日2000年4月26日 申請(qǐng)日期1998年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月28日
發(fā)明者B·阿布拉莫維希, C·康達(dá)邁恩, J－C·格羅麥尼爾 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室