專利名稱：用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和血脂蛋白過(guò)高的2－氨基取代的吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的2-氨基-取代的吡啶及其制備方法和在藥物中的用途。
US5169857A2中公開了用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、脂蛋白血癥和血脂蛋白過(guò)高的7-(多取代的吡啶基)-6-庚烯酸酯。在EP325130A2中也描述了7-(4-芳基-3-吡啶基)-3，5-二羥基-6-庚烯酸酯。
本發(fā)明涉及通式(I)的新的2-氨基取代的吡啶及其鹽
其中A表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多5次地相同或不同地取代鹵素，羥基，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，各具有最多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它不被取代或被下列基團(tuán)取代硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者由S、N和/或O形成的具有最多4個(gè)碳原子的5-到7-元的、與苯環(huán)稠合或不稠合的、飽和或不飽和的單、雙或三環(huán)雜環(huán)，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多5次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代鹵素，三氟甲基，羥基，氰基，羧基，三氟甲氧基，硝基，各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者與苯環(huán)稠合或不稠合的具有最多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的芳香5-到7-元雜環(huán)，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其上可被苯基、鹵素或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，R13和R14相同或不同并且具有與R4和R5相同的定義，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均可不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫或鹵素，并且R9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或式-NR15R16基團(tuán)其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基，
E表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者表示被鹵素或三氟甲基取代或不被取代的苯基，R1表示具有最多6個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；虮硎臼?CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3與氮原子一起形成5-到7-元的、飽和、部分飽和或不飽和的、與苯環(huán)稠合或不稠合的、具有最多4個(gè)S、N和/或O雜原子的單或雙雜環(huán)，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、苯基或者具有最多5個(gè)碳原子的可被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，和/或所述雜環(huán)被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21定義與R18和R19相同并且與它們是相同的或不同的。
本發(fā)明新的2-氨基取代的吡啶也可以其鹽的形式存在。通常，本文涉及與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本發(fā)明中，生理可接受的鹽是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的生理可接受的鹽是本發(fā)明的物質(zhì)與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸或苯甲酸形成那些。
生理可接受的鹽也可以是具有游離羧基的本發(fā)明化合物的金屬或銨鹽。特別優(yōu)選的是例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，也可以是由氨或有機(jī)胺，如乙基胺、二或三乙基胺、二或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、乙二胺或2-苯甲乙基胺衍生的銨鹽。本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，或者是正像的或者是鏡像的(對(duì)映體)，或者不是正像和鏡像體(對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體和非對(duì)映體或其混合物?？赏ㄟ^(guò)已知方法將這些對(duì)映體和非對(duì)映體的混合物拆分為立體異構(gòu)體的單一形式。
本發(fā)明的雜環(huán)(可以是與苯環(huán)稠合的)通常表示飽和的或不飽和的5-到7-元，優(yōu)選5-到6-元雜環(huán)，可含有最多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子?？商峒暗睦邮沁胚峄愢?、喹啉基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。喹啉基、呋喃基、吡啶基、噻吩基或嗎啉基是優(yōu)選的。
優(yōu)選的本發(fā)明通式(I)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中A表示萘基或苯基，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基，各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸蚴?NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示苯基，它不被取代或被下列基團(tuán)取代硝基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、嗎啉基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌吟-8-基，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噁噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示各具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫、氟、氯或溴，并且R9表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或式-NR15R16基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，E表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基或被羥基取代，或者表示被氟、氯或三氟甲基取代或不被取代的苯基，R1表示具有最多5個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或表示各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基，或表示式-CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3與氮原子一起形成吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)或下式基團(tuán)，
或
其中雜環(huán)不被取代或被羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、羧基、甲基羥基或各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基取代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的通式(I)的化合物是如下定義的化合物及其鹽，其中A表示萘基或苯基，它們不被取代或被氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基或被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基或烷氧基或被式-NR4R5基團(tuán)取代，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示苯基，它不被取代或被硝基、氟、氯或溴取代，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代氟、氯、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基，各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11或-SO2R12基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫或氟，并且R9表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基或式-NR15R16基團(tuán)其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，E表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或苯基，其被氟或三氟甲基取代或不被取代，或表示具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被羥基取代，R1表示具有最多4個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或表示各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?，或表示式-CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或
R2和R3與氮原子一起形成吡咯基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)或下式基團(tuán)，
或
其中雜環(huán)不被取代或被羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、羧基、甲基羥基或各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基取代。
本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了制備通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在格利雅反應(yīng)/維悌希反應(yīng)中，將基團(tuán)D首先引入通式(II)的化合物中
其中A、E、R2和R3定義同上，并且R22與R1相同，其中羥基功能基以保護(hù)形式存在，優(yōu)選通過(guò)四氫吡喃基保護(hù)，在該階段任選地可以通過(guò)常規(guī)方法對(duì)取代基衍生化，優(yōu)選通過(guò)還原反應(yīng)，并在最后的步驟中除去羥基保護(hù)基，或[B]通過(guò)氧化反應(yīng)，將通式(III)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(IV)的化合物
其中A、D、E、R2和R3定義同上，并且R23表示C1-C4烷基，
其中A、D、E、R23、R2和R3定義同上，如果合適，取代基D在該步驟中可以變化，并且最后根據(jù)常規(guī)方法在氫氣環(huán)境條件下，將烷氧基羰基基團(tuán)還原為羥甲基功能基，并且如果合適，所有取代基都可根據(jù)常規(guī)方法改變和/或引入。
可通過(guò)下列反應(yīng)式以實(shí)例的方式說(shuō)明本發(fā)明的方法
THP＝四氫吡喃基 該方法中合適的溶劑是醚，如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶劑的混合物。甲苯或四氫呋喃是優(yōu)選的。
各步驟中使用的合適的堿是常規(guī)的強(qiáng)堿性化合物。優(yōu)選地，這些化合物包括有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，或者氨化物如二異丙基氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷基氨基鋰，或者堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀。正丁基鋰、氫化鈉和二異丙基氨基鋰是特別優(yōu)選采用的。
合適的有機(jī)金屬試劑例如是Mg/溴代三氟甲苯和對(duì)三氟甲基苯基鋰系統(tǒng)。
合適的維悌希試劑是常規(guī)試劑。3-三氟甲基苯甲基三苯基溴化鏻是優(yōu)選的。
合適的堿通常是上文所述堿的一種，優(yōu)選氨基鈉。
相對(duì)于1摩爾起始化合物來(lái)說(shuō)，使用堿的量為0.1摩爾到5摩爾，優(yōu)選0.5摩爾到2摩爾。
與維悌希試劑的反應(yīng)通常在0到150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選25到40℃。
維悌希反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行。然而，在減壓或加壓下進(jìn)行該過(guò)程也是可能的(如在0.5到5巴)。
適用于步驟[B]氧化反應(yīng)中的溶劑是醚如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮、硝基甲烷或水。也可能使用上述溶劑的混合物。乙腈和水是優(yōu)選的。
合適的氧化劑例如硝酸鈰(IV)銨、2，3-二氯-5，6-二氰基苯并醌、氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)、四氧化餓和二氧化錳。硝酸鈰(IV)銨是優(yōu)選的。
相對(duì)于1摩爾通式(IV)化合物來(lái)說(shuō)，使用氧化劑的量為1摩爾到10摩爾，優(yōu)選2摩爾到5摩爾。
一般來(lái)說(shuō)，氧化反應(yīng)在-50℃到+100℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選0℃到室溫。
氧化反應(yīng)一般在大氣壓力下進(jìn)行。但也可以在加壓或減壓下進(jìn)行。
一般來(lái)說(shuō)，還原反應(yīng)使用還原劑來(lái)進(jìn)行，優(yōu)選使用那些適于將酮還原成羥基化合物的還原劑。在本文中，特別合適的是在惰性溶劑中用金屬氫化物或復(fù)合的金屬氫化物進(jìn)行的還原反應(yīng)，如果合適，在三烷基硼烷存在下。還原反應(yīng)優(yōu)選使用復(fù)合的金屬氫化物來(lái)進(jìn)行如使用硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基氫化硼氫化鋰或氫化鋰鋁或二異丁基氫化鋁(DIBAH)。還原反應(yīng)特別優(yōu)選在三乙基硼烷存在下使用硼氫化鈉或DIBAH進(jìn)行。
通常，相對(duì)于1摩爾被還原的化合物來(lái)說(shuō)，使用還原劑的量為4摩爾到10摩爾，優(yōu)選4摩爾到5摩爾。
一般地，還原反應(yīng)在-78℃到+50℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選-78℃到0℃，特別優(yōu)選-78℃，這取決于還原劑和溶劑的選擇。
一般來(lái)說(shuō)，還原反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，但在加壓或減壓下進(jìn)行是可能的。
還原反應(yīng)通常使用還原劑進(jìn)行，優(yōu)選使用那些適于將酮還原成羥基化合物的還原劑。在本文中，特別合適的是在惰性溶劑中用金屬氫化物或復(fù)合的金屬氫化物進(jìn)行的還原反應(yīng)，如果合適，在三烷基硼烷存在下。還原反應(yīng)優(yōu)選使用復(fù)合的金屬氫化物來(lái)進(jìn)行如使用硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烷基氫化硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁。還原反應(yīng)特別優(yōu)選使用二異丁基氫化鋁和硼氫化鈉來(lái)進(jìn)行。
通常，相對(duì)于1摩爾被還原的化合物來(lái)說(shuō)，使用還原劑的量為1摩爾到6摩爾，優(yōu)選1摩爾到4摩爾。
一般地，還原反應(yīng)在-78℃到+50℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選-78℃到0℃，在使用DIBAH時(shí)，0℃，室溫在使用硼氫化鈉時(shí)。
一般來(lái)說(shuō)，還原反應(yīng)在常壓下進(jìn)行，但在加壓或減壓下進(jìn)行是可能的。
通常于甲醇中在鹽酸或?qū)妆交撬岽嬖谙拢?℃到50℃溫度下，優(yōu)選在室溫下以及常壓下，在一種上文所述醇和THF，優(yōu)選甲醇/THF中除去保護(hù)基。
作為衍生情況，以實(shí)例方式提及下列類型的反應(yīng)還原反應(yīng)、氫化反應(yīng)、鹵化反應(yīng)、維悌希反應(yīng)/格利雅反應(yīng)、烷基化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)。
適于各步驟使用的堿是常規(guī)的強(qiáng)堿性化合物。優(yōu)選地，這些化合物包括有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，或者氨化物如二異丙基氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷基氨基鋰，或者堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀。正丁基鋰、氫化鈉和二異丙基氨基鋰是特別優(yōu)選采用的。
合適的堿還有常規(guī)的無(wú)機(jī)堿。優(yōu)選地，這些堿包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或堿金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。氫氧化鈉或氫氧化鉀是特別優(yōu)選采用的。
適于各反應(yīng)步驟使用的溶劑也有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或叔丁醇。叔丁醇是優(yōu)選的。
如果合適，需要在保護(hù)氣體環(huán)境下需要進(jìn)行某些反應(yīng)步驟。
一般來(lái)說(shuō)，鹵化反應(yīng)在一種上述氯代烴或甲苯中進(jìn)行。
合適的鹵化劑是如二乙基氨基硫三氟化物(DAST)或SOCl2。
鹵化反應(yīng)通常在-78℃到+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選-78℃到0℃。
鹵化反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行，但在加壓或減壓下進(jìn)行也是可能的。
在本文中，適于酰胺化反應(yīng)使用的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。它們包括醚如乙醚或四氫呋喃，鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯，烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可能使用上述溶劑的混合物。二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮或二甲基甲酰胺是特別優(yōu)選的。
可用于酰胺化反應(yīng)的堿通常是無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿。優(yōu)選地，這些堿包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣或堿金屬或堿土金屬烷氧化物如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或者有機(jī)胺(三烷基-(C1-C6)胺)如三乙胺，或雜環(huán)如1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2 ]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。采用堿金屬如鈉及其氫化物如氫化鈉作為堿也是可能的。碳酸鈉和碳酸鉀和三乙胺是優(yōu)選的。
相對(duì)于1摩爾被酰胺化的化合物來(lái)說(shuō)，使用堿的量為1摩爾到5摩爾，優(yōu)選1摩爾到3摩爾。
酰胺化反應(yīng)通常在0℃到150℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選+20℃到+110℃。
酰胺化反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓(如，0.5到5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說(shuō)，該反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
適于烷基化反應(yīng)使用的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑。它們優(yōu)選包括醚如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚，烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶劑的混合物。二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
烷基化反應(yīng)在上述一種溶劑中在0℃到150℃溫度，優(yōu)選室溫到+100℃，和常壓下進(jìn)行。
還原反應(yīng)根據(jù)上述方法來(lái)進(jìn)行。
通式(II)化合物部分是已知的，或者是新的，并且可通過(guò)例如下列方法來(lái)制備首先將通式(V)化合物與通式(VI)的胺反應(yīng)，
其中A和E定義同上，并且R24和R25相同或不同并表示C1-C4烷基，HNR2R3(VI)其中R2和R3定義同上，轉(zhuǎn)化為通式(VII)的化合物
其中A、E、R2、R3、R23和R24定義同上，在下一步中，首先將烷氧基羰基CO2R24還原為相應(yīng)的烷基羥基功能基，并且最后使其它烷氧基羰基功能基反應(yīng)而獲得甲酰基。
在全過(guò)程中合適的溶劑是醚如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可能使用上述溶劑的混合物。乙腈和二甲基甲酰胺是優(yōu)選的。
適于各步驟使用的堿是常規(guī)的強(qiáng)堿性化合物。優(yōu)選地，這些化合物包括有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰或苯基鋰，或者氨化物如二異丙基氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀或六甲基甲硅烷基氨基鋰，或者堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀。
一般來(lái)說(shuō)，相對(duì)于1摩爾通式(V)的化合物來(lái)說(shuō)，使用堿的量為1摩爾到10摩爾，優(yōu)選1摩爾到3摩爾。
反應(yīng)通常在室溫到+120℃溫度下進(jìn)行，優(yōu)選80℃-120℃，均取決于溶劑的選擇。
反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行，但在加壓或減壓下進(jìn)行是可能的。
通式(V)和(VI)的化合物本身是已知的或可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備。
通式(VI)化合物部分是已知的或者是新的并且可按上述方法制備。
通式(III)化合物部分是新的并且可按下列方法制備首先在惰性溶劑中在堿存在下，通式(VIII)化合物與通式(IX)化合物反應(yīng)
D’-CO-CH3(VIII)其中D’表示上文D中所述的芳基，E-CO2-R26(IX)其中E定義同上，并且R26表示C1-C4烷基，轉(zhuǎn)化為通式(X)的化合物
其中D’和E定義同上，在第二步中，與通式(XI)的醛反應(yīng)A-CHO(XI)其中A定義同上，而獲得通式(XII)化合物
其中A、D’和E定義同上，并且最后與通式(XIII)的化合物反應(yīng)
其中R23、R2和R3定義同上。
各步反應(yīng)中適用的溶劑是水或醚如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲基醚，或烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分，或鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯，或乙酸乙酯，或三乙基胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷或者醇類，如甲醇、乙醇或丙醇。也可能使用上述溶劑的混合物。甲苯是優(yōu)選的。
反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行。然而，也可在減壓或加壓條件下進(jìn)行(如在0.5-5巴范圍內(nèi)進(jìn)行)。
通式(VIII)、(IX)、(XI)和(XIII)化合物部分是已知的或可通過(guò)常規(guī)方法來(lái)制備。
通式(X)和(XII)的化合物部分是新的并且可按上文所述方法來(lái)制備。
本發(fā)明的通式(I)的化合物具有一種不可預(yù)見的藥理作用。
本發(fā)明通式(I)的化合物具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的有價(jià)值的藥理特性，特別是，它們是膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)高效抑制劑并且刺激膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。本發(fā)明的活性化合物降低血液中LDL膽固醇的水平，同時(shí)刺激HDL膽固醇水平增加。所以，它們可用于治療高脂蛋白血、低脂蛋白血、異常脂蛋白血、高甘油三酯血、合并的高血脂或動(dòng)脈粥樣硬化。
本發(fā)明物質(zhì)的藥理活性在下列試驗(yàn)中測(cè)定CETP抑制作用的試驗(yàn)CETP的獲得通過(guò)分級(jí)離心和柱色譜層析由人血漿部分純化而獲得CETP并用于試驗(yàn)中。為此，人血漿用溴化鈉調(diào)到密度為1.21g/ml并在4℃下以50000rpm的轉(zhuǎn)速離心18小時(shí)。管底部分(d＞1.21g/ml)被施加到Sephadex苯基-瓊脂糖4B(藥用級(jí))柱中，用0.15M NaCl/0.001MtriS HCl pH7.4洗滌，然后用蒸餾水洗脫。收集CETP-活性部分，用50mM乙酸鈉pH4.5透析并施加到CM-Sepharose(藥用級(jí))柱上。然后，使用線性梯度液(0-1M氯化鈉)進(jìn)行洗脫。收集的CETP部分用10mM tris HCl pH7.4透析并通過(guò)在Mono Q柱(藥用級(jí))上色譜層析來(lái)進(jìn)一步純化。
放射標(biāo)記的HDL的獲得50ml新鮮的人EDTA血漿用溴化鈉將密度調(diào)節(jié)到1.12并在4℃下在Ty65-轉(zhuǎn)子中以50000rpm轉(zhuǎn)速離心18小時(shí)。上層用于獲得冷LDL。下層用3*4L PDB緩沖液(10mM tris HCl pH7.4，0.15mM NaCl，1mM EDTA，0.02％NaN3)透析。每10毫升滲余物體積加入20μl的3H-膽固醇(Dupont NET-725；1μC/μl，溶解在乙醇中！)并且在37℃氮?dú)鈼l件下培養(yǎng)72小時(shí)。
然后，用溴化鈉將培養(yǎng)物的密度調(diào)節(jié)到1.21并在20℃下在Ty65轉(zhuǎn)子中以50000rpm的轉(zhuǎn)速離心18小時(shí)。回收上層并通過(guò)分級(jí)離心純化脂蛋白部分。為此，用溴化鈉將分離的標(biāo)記的脂蛋白的密度調(diào)節(jié)到1.26。在離心管(SW40轉(zhuǎn)子)中，使用一層4ml密度為1.21的溶液和4.5ml的1.063溶液(PDB緩沖液和溴化鈉的密度溶液)包裹4ml所述的脂蛋白部分，然后在20℃下在SW40轉(zhuǎn)子中以38000rpm的轉(zhuǎn)速離心24小時(shí)。含有標(biāo)記HDL的在密度1.063和1.21溶液之間的中間層用3×100體積的PDB緩沖液在4℃下透析。滲余物含有用于試驗(yàn)的調(diào)節(jié)到大約5×106cpm/ml的放射標(biāo)記3H-CE-HDL。CETP試驗(yàn)為了試驗(yàn)CETP活性，測(cè)量3H-膽固醇酯由人HD脂蛋白到生物素基化LD脂蛋白的轉(zhuǎn)化。通過(guò)加入抗生物素蛋白鏈菌素-SPA珠(Amersham)中止反應(yīng)并且在液體閃爍計(jì)數(shù)器直接確定轉(zhuǎn)化的放射活性。
在試驗(yàn)中，10μl HDL-3H-膽固醇酯(約50000cpm)使用10μl在50mM Hepes/0.15M NaCl/0.1％牛血清白蛋白/0.05％NaN3pH7.4中的生物素-LDL(Amersham)和10μl(1mg/ml)、3μl被試驗(yàn)物質(zhì)(溶解在10％DMSO/1％RSA)在37℃溫度下培養(yǎng)18小時(shí)。然后加入200μlSPA-抗生物素蛋白鏈菌素珠溶液(TRKQ7005)，并且將混合物再振搖培養(yǎng)1小時(shí)，然后在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量。使用的對(duì)照是相應(yīng)的4℃下的10μl緩沖液、10μl CETP和37℃ 10μl CETP的培養(yǎng)物。
CETP對(duì)照組在37℃的轉(zhuǎn)化活性定為100％轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化減少為一半時(shí)的底物濃度被表示為IC50值。
下表表示CETP抑制劑的IC50值(mol/l)實(shí)施例號(hào) IC50值(mol/l)6 2.4×10-79 6×10-810 6×10-7本發(fā)明化合物的體外活性來(lái)自家養(yǎng)的敘利亞金色的倉(cāng)鼠在禁食24小時(shí)后麻醉(皮下注射0.8mg/kg阿托平、0.8mg/kg Ketavet，30秒鐘后腹膜內(nèi)注射50mg/kg的戊巴比妥鈉)。然后暴露頸靜脈插套管。將試驗(yàn)物質(zhì)溶解在合適的溶劑中(作為規(guī)定的Adalat空白溶液60g甘油、100ml水、PEG-400加到1000ml)并通過(guò)插入頸靜脈的PE插管給予動(dòng)物。對(duì)照動(dòng)物接受相同體積的溶劑而沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)。然后結(jié)扎靜脈血管并縫合傷口。手術(shù)后，也給予試驗(yàn)物質(zhì)，是通過(guò)胃管方式經(jīng)口腔給予溶解在DMSO或懸浮在0.5％Tylose中的試驗(yàn)物質(zhì)的。對(duì)照動(dòng)物接受相同體積的溶劑而沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)。
不同的時(shí)間后-直到給藥后24小時(shí)-通過(guò)眼眶后的靜脈叢從動(dòng)物上取血(大約250μl)。通過(guò)在4℃下保溫過(guò)夜使血凝固，然后在6000×g將血離心10分鐘。由此獲得的血清的CETP活性通過(guò)改良的CETP試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。如上文CETP試驗(yàn)中所述，測(cè)量3H-膽固醇酯由HD脂蛋白到生物素基化LD脂蛋白的轉(zhuǎn)化。
通過(guò)加入抗生物素蛋白鏈菌素-SPA珠(Amersham)中止反應(yīng)并且在液體閃爍計(jì)數(shù)器直接確定轉(zhuǎn)化的放射活性。
按照“CETP試驗(yàn)”中描述的方法進(jìn)行該試驗(yàn)。僅僅是在試驗(yàn)血清時(shí)，用10μl相應(yīng)的血清樣品代替10μl的CETP。使用的對(duì)照是相應(yīng)的未處理動(dòng)物血清的培養(yǎng)物。
對(duì)照組轉(zhuǎn)化活性與對(duì)照血清的比作為100％轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化減少一半時(shí)物質(zhì)的濃度表示為ED50值。本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性在口服對(duì)脂蛋白和三甘油酯作用的測(cè)定實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)胃管方式將溶于DMSO和懸浮在0.5％Tylose中的試驗(yàn)物質(zhì)經(jīng)口腔給予家養(yǎng)的敘利亞金色的倉(cāng)鼠。為了測(cè)定CETP活性，在實(shí)驗(yàn)之前通過(guò)眼眶后刺穿取血(大約250μl)。然后通過(guò)胃管方式經(jīng)口腔給予試驗(yàn)物質(zhì)。對(duì)照動(dòng)物接受相同體積的溶劑而沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)。使動(dòng)物禁食并且在各時(shí)間點(diǎn)通過(guò)眼眶后靜脈叢取血-直到給予試驗(yàn)物質(zhì)后的24小時(shí)。
通過(guò)在4℃下保溫過(guò)夜使血凝固，然后在6000×g將血離心10分鐘。由此獲得的血清中的膽固醇和三甘油酯的含量用改良的商購(gòu)酶試驗(yàn)(膽固醇酶14366Merck，三甘油酯14364Merck)幫助來(lái)完成。以合適的方式使用生理鹽水溶液稀釋血清。
100μl血清稀釋液與100μl試驗(yàn)物質(zhì)在96孔板中混合并在室溫下保溫10分鐘。在492nM波長(zhǎng)處使用自動(dòng)讀板裝置測(cè)定光密度。樣品中三甘油酯或膽固醇濃度用平衡試驗(yàn)中測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)曲線幫助來(lái)測(cè)定。
含有ApoB的脂蛋白沉淀后，根據(jù)制造商的說(shuō)明通過(guò)試劑混合物(Sigma 352-4 HDL膽固醇試劑)來(lái)進(jìn)行HDL膽固醇的含量測(cè)定。對(duì)轉(zhuǎn)基因的hCETP小鼠的體內(nèi)活性以飼料的方式給予家養(yǎng)的轉(zhuǎn)基因小鼠(Dinchuck，Hart，Gonzalez，Karmann，Schmidt，Wirak；BBA(1995)，1295，301)被試驗(yàn)物質(zhì)。開始試驗(yàn)之前，從小鼠的眼眶后取血以便測(cè)定血中的膽固醇和三甘油酯。按照上文倉(cāng)鼠中所述的方法通過(guò)在4℃溫度下保溫過(guò)夜并以6000×g下離心來(lái)獲得血清。一周后，再?gòu)男∈笾腥⊙员銣y(cè)定脂蛋白和三甘油酯。測(cè)量的參數(shù)的改變表示為與開始值相比的百分變化值。
本發(fā)明還涉及通式(I)的2-氨基取代的吡啶與治療家族性高脂蛋白血、肥胖和糖尿病的葡萄糖甙酶和/或淀粉酶抑制劑的組合物。本文中的葡萄糖甙酶和/或淀粉酶抑制劑是例如阿卡糖、脂解素、伏格列玻糖、米格列醇、乙格列酯、MDL-25637、卡格列玻糖(MDL-73945)、淀粉酯抑肽、AI-3688、trestatin、pradimicin-Q和salbostatin。
阿卡糖、米格列醇、乙格列酯或伏格列玻糖與本發(fā)明上述通式(I)的一個(gè)化合物組合是優(yōu)選的。
本發(fā)明化合物還可與膽固醇降低藥物vastatin或Apo B降低成分組合以便治療異常脂蛋白血、合并的高血脂、高膽固醇血或高甘油三酯血。
所述的組合物也可用于主要或次要地預(yù)防冠心病(如心肌梗塞)。
本發(fā)明的vastatin例如是洛伐他汀、simvastatin、普伐他汀、氟伐他汀、atorvastatin和cerivastatin。Apo B降低劑例如是MTB抑制劑。
優(yōu)選的是cerivastatin或Apo B抑制劑與一種上文所述的本發(fā)明通式(I)化合物組合。
新的活性化合物可使用惰性無(wú)毒可藥用的輔劑或溶劑通過(guò)已知方法轉(zhuǎn)化為常規(guī)制劑，如片劑、包衣片、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、懸浮劑和溶液。這時(shí)，治療活性化合物均應(yīng)當(dāng)以大約0.5％-90％(與總混合物的重量比)的濃度存在，即其量是足夠的以便達(dá)到所要求的劑量范圍。
制劑例如通過(guò)使用溶劑和/或賦形劑將活性化合物分散來(lái)制備，如果合適，可使用乳化劑和/或分散劑，例如，如果使用水作為稀釋劑，使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑也是可能的。
以靜脈、非胃腸道、經(jīng)舌或口腔的常規(guī)方式進(jìn)行給藥，優(yōu)選經(jīng)口腔給藥。
在非胃腸道給藥時(shí)，可使用在合適液體賦形劑中的活性化合物的溶液。
通常，為達(dá)到有效的結(jié)果，靜脈給藥時(shí)給藥量大約為0.001-1mg/kg，優(yōu)選大約為0.01-0.5mg/kg體重，并且口服給藥時(shí)，日劑量大約為0.01-20mg/kg，優(yōu)選0.1-10mg/kg體重，已經(jīng)證明這樣的給藥劑量是有利的。
盡管如此，如果合適，可能需要脫離所述劑量，即取決于體重或給藥條件，取決于個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、制劑本身的形式和給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下給予低于上述最低劑量可能就是足夠的，而在其他情況下給予超過(guò)所述的上限劑量是可能的。在給藥劑量相對(duì)較大的情況下，將所給劑量在一天內(nèi)分為多個(gè)分劑量是可取的。所使用的縮寫CY＝環(huán)己烷EA＝乙酸乙酯PE＝石油醚THF＝四氫呋喃DAST＝二甲基氨基硫三氟化物PTS＝對(duì)甲苯磺酸PDC＝吡啶鎓重鉻酸鹽PE/EA＝石油醚/乙酸乙酯DIBAH＝二異丁基氫化鋁HCl＝鹽酸起始化合物實(shí)施例12-苯甲基氨基-6-環(huán)戊基-4-(4-氟-苯基)吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-甲基酯
26克(64mmol)2-氯-6-環(huán)戊基-4-(4-氟-苯基)吡啶-3，5-二羧酸3-乙基5-甲基酯、14ml(130mmol)的苯甲胺和17克(160mmol)碳酸鈉在220ml乙腈中回流攪拌2天。另外加入6.9ml(64mmol)苯甲胺和6.8克(64mmol)的碳酸鈉并將混合物再回流攪拌20小時(shí)。冷卻到室溫后，經(jīng)硅膠抽濾并用100ml乙酸乙酯洗滌硅膠。真空濃縮后，部分結(jié)晶殘?jiān)鼣嚢柘氯苡?00ml石油醚。抽濾出沉淀的固體、用一些石油醚洗滌并高真空干燥。濃縮剩余的母液并在硅膠上進(jìn)行色譜層析(200克硅膠，230-400目，d＝3.5cm，甲苯洗脫)。產(chǎn)量25.1g(理論量的82％)，Rf＝0.54(PE/EA8∶1)。實(shí)施例II6-苯甲基氨基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟-苯基)-5-羥基甲基煙酸甲基酯
將14.8g(31.1mmol)實(shí)施例1的化合物的溶液在-40℃下5分鐘內(nèi)滴加到在氬氣下的32.6ml的1.0M LiAlH4的THF溶液中并允許混合物在40分鐘內(nèi)溫?zé)岬绞覝?。攪?0分鐘、冷卻到-15℃并且通過(guò)加入5.0ml水來(lái)中止反應(yīng)。所得混合物經(jīng)硅藻土抽濾并使用乙酸乙酯洗滌殘?jiān)?。用?2×)和飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，使用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)物在硅膠60上進(jìn)行色譜層析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。產(chǎn)量13.2g(理論量的97％)，Rf＝0.25(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。實(shí)施例III6-苯甲基氨基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟-苯基)-5-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-煙酸甲基酯
將779mg(3.1mmol)對(duì)甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)和8.8ml(93mmol)的3，4-二氫-2H-吡喃加到13.5g(31.0mmol)實(shí)施例II化合物的300ml無(wú)水二氯甲烷中并將化合物在室溫下攪拌16小時(shí)。用乙醚稀釋并用飽和氯化鈉溶液洗滌。硫酸鈉干燥有機(jī)相并濃縮，粗品在硅膠60上進(jìn)行色譜層析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，然后乙酸乙酯)。產(chǎn)量9.9g(理論量的59％)，Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。實(shí)施例IV[6-苯甲基氨基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]甲醇
將23ml(34.3mmol)1.5M二異丁基氫化鋁(DIBAH)的甲苯溶液在10分鐘內(nèi)緩慢滴加到在氬氣下的4.21g(8.58mmol)實(shí)施例III化合物的溶液中。允許混合物溫?zé)岬?℃并在該溫度下攪拌1小時(shí)，再加入5.7ml 1.5M DIBAH溶液。1小時(shí)后，用10ml水使混合物水解并在攪拌下用2×300ml乙酸乙酯提取。經(jīng)硅藻土抽濾凝膠狀的水相并用水洗滌2次、用乙酸乙酯洗滌3次。分相后，用飽和的氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥，濃縮并用硅膠60進(jìn)行色譜層析(二氯甲烷，然后是乙酸乙酯)。產(chǎn)量3.5g(理論量的83％)，Rf＝0.31(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)。實(shí)施例V6-苯甲基氨基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)吡啶-3-甲醛
8.5g(22.2mmol)的吡啶鎓重鉻酸鹽(PDC)在0℃下3小時(shí)內(nèi)分6份加到3.6g(7.3mmol)實(shí)施例IV化合物的200ml無(wú)水二氯甲烷溶液中并在室溫下將混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物被加到50g硅膠60中并用二氯甲烷/三乙基胺100∶1洗脫產(chǎn)物。濃縮后，殘?jiān)诠枘z60上進(jìn)行色譜層析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1，然后是2/1)。產(chǎn)量1.64g(理論量的45％)+417mg(理論量的11％)回收的起始材料，Rf＝0.50(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。實(shí)施例VI[6-苯甲基氨基-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲基苯基)甲醇
將32ml(4.6mmol)新鮮制備的0.144M對(duì)三氟甲基苯基溴化鎂的THF溶液在-20℃溫度下加到在氬氣下的800mg(1.64mmol)實(shí)施例V化合物的無(wú)水THF中。在室溫下攪拌混合物2小時(shí)，加入30ml 10％氯化銨，用乙酸乙酯提取。使用水和飽和氯化鈉溶液洗滌、硫酸鈉干燥和濃縮后，殘?jiān)诠枘z60上進(jìn)行色譜層析(二氯甲烷，然后乙酸乙酯)。產(chǎn)量559mg(理論量的54％)，Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。實(shí)施例VII苯甲基-[6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯甲基)-吡啶-2-基]胺
將171μl(1.3mmol)的二乙基氨基硫三氟化物(DAST)在-30℃溫度下加到549mg(0.865mmol)實(shí)施例VI化合物的無(wú)水二氯甲烷溶液中，混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)，然后在該溫度下加入2.6ml(3.89mmol)1.5M DIBAH的甲苯溶液。移去冷卻浴，并且在室溫下將混合物攪拌90分鐘，通過(guò)在0℃加入2ml飽和氯化鈉溶液使其驟冷。經(jīng)硅藻土抽濾混合物并將殘?jiān)盟?、二氯甲烷和乙酸乙酯洗滌。分層之后，用二氯甲烷洗滌水相，并用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮。通過(guò)在硅膠60上色譜層析進(jìn)行進(jìn)一步純化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)。產(chǎn)量482mg(理論量的90％)，Rf＝0.43(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。實(shí)施例VIII苯甲基-[6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-5-(4-三氟甲基-苯甲基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
將0.36ml甲基碘(5.82mmol)加到60mg(0.097mmol)實(shí)施例VII化合物和109mg(0.97mmol)叔丁醇鉀(KOtBu)的2ml無(wú)水DMF溶液中并將混合物攪拌40分鐘。加入3ml飽和碳酸氫鈉溶液，用乙醚提取混合物3次并用飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠60上色譜層析進(jìn)行進(jìn)一步純化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)。產(chǎn)量35mg(理論量的57％)，Rf＝0.18(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。制備例實(shí)施例1[2-苯甲基-甲基-氨基-6-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-(4-三氟甲基苯甲基)-吡啶-3-基]甲醇
32mg(0.051mmol)實(shí)施例VIII化合物的2ml THF溶液用0.5ml3M鹽酸處理并在室溫下攪拌90分鐘。加入4ml飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯(3×)提取混合物并使用水和飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)在硅膠60上色譜層析進(jìn)行進(jìn)一步純化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。產(chǎn)量24mg(理論量的86％)，Rf＝0.28(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。表權(quán)利要求
1.通式(I)的2-氨基取代的吡啶及其鹽
其中A表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多5次地相同或不同地取代鹵素、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基，各具有最多7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基或式-NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，它不被取代或被下列基團(tuán)取代硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或者表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者由S、N和/或O形成的具有最多4個(gè)碳原子的5-到7-元的、與苯環(huán)稠合或不稠合的、飽和或不飽和的單、雙或三環(huán)雜環(huán)，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多5次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代鹵素、三氟甲基、羥基、硝基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基、具有6-10個(gè)碳原子的芳基，或者與苯環(huán)稠合或不稠合的具有最多3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的芳香5-到7-元雜環(huán)，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示具有6-10個(gè)碳原子的芳基，其上可被苯基、鹵素或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，R13和R14相同或不同并且具有與R4和R5相同的定義，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示各具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均可不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫或鹵素，并且R9表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或式-NR15R16基團(tuán)其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，E表示具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或表示具有最多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者表示被鹵素或三氟甲基取代或不被取代的苯基，R1表示具有最多6個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或表示各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?，或表示式-CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3與氮原子一起形成5-到7-元的飽和、部分飽和或不飽和的、與苯環(huán)稠合或不稠合的、具有最多4個(gè)S、N和/或O雜原子的單或雙雜環(huán)，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基、苯基或者具有最多5個(gè)碳原子的可被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，和/或所述雜環(huán)被式-NR20R21基團(tuán)取代，其中R20和R21定義與R18和R19相同并且與它們是相同的或不同的。
2.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物及其鹽，其中A表示萘基或苯基，它不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基、各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸蚴?NR4R5基團(tuán)，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示苯基，它不被取代或被下列基團(tuán)取代硝基、氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吲哚基、嗎啉基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噁噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11、-SO2R12或-NR13R14基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示各具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫、氟、氯或溴，并且R9表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或式-NR15R16基團(tuán)，其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；珽表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或表示具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)庚基或被羥基取代，或者表示被氟、氯或三氟甲基取代或不被取代的苯基，R1表示具有最多5個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或表示各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；虮硎臼?CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3與氮原子一起形成吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基環(huán)或下式基團(tuán)，
或
其中雜環(huán)不被取代或被羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、羧基、甲基羥基或各具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基取代。
3.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物及其鹽，其中A表示萘基或苯基，它們不被取代或被氟、氯、溴、羥基、三氟甲基、硝基、三氟甲氧基或者被各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基或烷氧基或被式-NR4R5基團(tuán)取代，其中R4和R5相同或者不同并且表示氫、苯基或者具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，D表示苯基，它不被取代或被硝基、氟、氯或溴取代，或者表示下式基團(tuán)R6-L或
其中R6和R7相同或不同并且表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基，或者表示苯基、萘基、吡啶基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2-基、吲哚基、咪唑基、吡咯烷基、嗎啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、喹啉基或嘌呤-8-基，其中環(huán)系統(tǒng)不被取代或被下列基團(tuán)進(jìn)行最多3次地相同或不同地取代，在含氮環(huán)時(shí)，也可通過(guò)N功能基來(lái)取代氟、氯、三氟甲基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧基羰基，三唑基、四唑基、苯并噻唑基或苯基，和/或被式-OR10、-SR11或-SO2R12基團(tuán)取代，其中R10、R11和R12相同或不同并且表示苯基，其上可被苯基、氟或氯或被具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基進(jìn)行最多兩次地相同或不同地取代，或者R6或R7表示下式基團(tuán)
L表示各具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，它們均不被取代或被羥基進(jìn)行最多2次的取代，R8表示氫或氟，并且R9表示氫、氟、氯、溴、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、甲氧基或式-NR15R16基團(tuán)其中R15和R16相同或不同并且與R4和R5定義相同，或R8和R9一起形成式＝O或＝NR17基團(tuán)，其中R17表示氫或各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基，E表示環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或苯基，其被氟或三氟甲基取代或不被取代，或表示具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，它不被取代或被羥基取代，R1表示具有最多4個(gè)碳原子的被羥基取代的直鏈或支鏈烷基，R2和R3相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基、環(huán)丙基、環(huán)戊基或表示各具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?，或表示式-CO-NR18R19基團(tuán)，其中R18和R19相同或不同并且表示氫、苯基、苯甲基或具有最多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R2和R3與氮原子一起形成吡咯基、嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)或下式基團(tuán)，
或
其中雜環(huán)不被取代或被羥基、三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、羧基、甲基羥基或各具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧基羰基取代。
4.制備權(quán)利要求1的通式(I)化合物的方法，其特征在于[A]在格利雅反應(yīng)/維悌希反應(yīng)中，將基團(tuán)D首先引入通式(II)的化合物中
其中A、E、R2和R3定義同上，并且R22與R1相同，其中羥基功能基以保護(hù)形式存在，優(yōu)選通過(guò)四氫吡喃基保護(hù)，任選地在該步驟中對(duì)取代基通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行衍生化，優(yōu)選通過(guò)還原反應(yīng)，并在最后的步驟中除去羥基保護(hù)基，并且如果合適，所有取代基都可根據(jù)常規(guī)方法改變和/或引入。
5.含有至少一種權(quán)利要求1-3的2-氨基取代的吡啶和可藥用輔劑的藥物。
6.用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的權(quán)利要求5的藥物。
7.用于治療高脂蛋白血的權(quán)利要求5的藥物。
8.權(quán)利要求1-3的2-氨基取代的吡啶在制備藥物中的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，用于制備治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
10.權(quán)利要求8的用途，用于制備治療高脂蛋白血的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2－氨基取代的吡啶,它通過(guò)首先將相應(yīng)的吡啶醛用有機(jī)金屬化合物如格利雅化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氫氧化物,然后將所述氫氧化物還原為脫羥基的化合物來(lái)制備。新的2－氨基取代的吡啶適于用作藥物、特別是用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的活性組分。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1252057SQ98803916
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年1月23日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月5日
發(fā)明者C·施梅克, A·布蘭德斯, M·勒格爾斯, G·施米德特, K·D·布雷姆, H·比肖夫, D·施米德特, J·舒馬赫爾 申請(qǐng)人:拜爾公司