專利名稱：微囊密封的3-哌啶基取代的1，2-苯并異噁唑類和1，2-苯并異噻唑類的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及微囊密封的3-哌啶基取代的1，2-苯并異噁唑類和1，2-苯并異噻唑類，它們的制備和它們在精神病治療上的應用。
美國專利US 4,804,663公開了具有抗精神病性質的3-哌啶基-1，2-苯并異噻唑類和3-哌啶基-1，2-苯并異噁唑類。具體地公開了3-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4酮(“risperidone”)。
美國專利US 5,158,952描述了具有長效抗精神病性質的3-哌啶基-1，2-苯并異噁唑類。具體地公開了3-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(“9-羥基-risperidone”)。
已知許多可將化合物以微粒形式包膠的方法。在許多這些工藝中，將被包膠的材料分散于含有成壁材料的溶劑中。在單級工藝中，從微粒中除去溶劑，然后就獲得微粒產品。
美國專利US 3,737,337公開了一種成壁或成殼聚合材料在部分溶于水的溶劑中的制備方法。將一種固體或芯體材料溶解或分散于含有聚合物的溶液中，然后，將含有芯體材料的溶液分散在不溶于有機溶劑的水溶液中，以便從微粒中除去溶劑。
從含有一種物質的微粒中除去溶劑的工藝的另一個實例公開于美國專利US 3,523,906中。該工藝中，使被包膠的材料在聚合材料在不溶于水的溶劑中的溶液中乳化，然后使乳液在含有親水性膠體的水溶液中乳化。接著通過蒸發(fā)從微粒中除去溶劑，從而獲得產品。
在美國專利US 3,691,090中，將有機溶劑從微粒在水溶液介質的分散液中蒸發(fā)除去，優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)除去。
美國專利US 3,891,570中公開了一種方法，其中，通過加熱或通過對微粒進行減壓處理，使來自多元醇介質微量分散體中的溶劑從微粒中蒸發(fā)。除去溶劑工藝的另一個實例示于美國專利US3,960,757。
美國專利US 4,389,330和4,530,840描述了一種含有活性劑的微粒的制備方法，采用的方法包括(a)使活性劑溶解或分散于溶劑中，并使一種成壁材料溶解于該溶劑中；(b)將含有活性劑和成壁材料的溶劑分散于一種連續(xù)相工藝介質中；(c)從步驟(b)的分散液中蒸發(fā)部分溶劑，由此在懸浮液中形成含有活性劑的微粒；以及(d)從微粒中抽提剩余溶劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括含有通式(I)的1，2-吲哚或其藥物學上允許的酸加成鹽的可生物降解的和可生物配伍的微粒，
其中，R為氫或C1～6烷基；R1和R2相互獨立地為氫、鹵原子、羥基、C1～6烷氧基和C1～6烷基；X為O或S；Alk為C1～4鏈烷雙基(alkanediyl)，以及R3為氫或C1～6烷基；Z為-S-、-CH2-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5相互獨立地為氫或C1～6烷基；A為二價基團-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CR6＝CR7-；其中R6和R7為氫、鹵原子、氨基或C1～6烷基；以及R8為氫或羥基。
在前述定義中，術語“鹵原子”通常為氟、氯、溴和碘；“C1～6烷基”是指包括具有1～6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其異構體；“C1～4鏈烷雙基”是指包括具有1～4個碳原子的二價直鏈或支鏈的亞烷基，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基及其異構體。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，R3為C1～6烷基且特別地為甲基，A為二價基團-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CR6＝CR7-；其中R6和R7相互獨立地為氫或C1～6烷基。
特別優(yōu)選的化合物是這些優(yōu)選化合物，其中X為氧，R為氫，R1為鹵原子或特別為氫，R2為氫、鹵原子、羥基或C1～6烷氧基。
更加特別優(yōu)選的化合物是這些特別優(yōu)選化合物，其中-Z-A-為-CH2-CH2-CH2-CH2-、-S-CH2-CH2-、-S-(CH2)3-、-S-CR6＝CR7-或-CH＝CH-CR6＝CR7-，其中R6和R7相互獨立地為氫或甲基，R8為氫或9-羥基。
最優(yōu)選的化合物是3-[2-[4-(6-氟代-1，2-苯并異噁唑類-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(“Risperidone”)及其藥物學上允許的酸加成鹽。
通式(I)的化合物通常按US 4,804,663或US 5,158,952中描述的方法來制備。
通式(I)的化合物具有堿性，并且因此可通過用適當的酸轉化成它們的在治療上具有活性的無毒酸加成鹽形式，所說的酸包括例如無機酸，如氫鹵酸(例如鹽酸、氫溴酸等)；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸，例如乙酸、丙酸、氫化乙酸(hydroaceticacid)、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。
通式(1)的化合物是一系列神經傳遞質(neurotransmitters)的有效拮抗物，其結果，具有有用的藥理學性質。特別地，通式(I)的化合物被血清基和多巴胺拮抗物結合。因此，它們被用作抗精神病藥，并且在各種釋放血清基的疾病的治療中占有重要地位，例如，支氣管細胞的血清基誘發(fā)收縮阻塞和血管、動脈以及靜脈阻塞。使用本化合物的治療表現主要是在CNS領域，即，作為抗精神病藥劑并且因此它們可被用于抗精神病，特別是精神分裂癥、攻擊行為、焦慮、抑郁癥和周期性偏頭痛。另外，通式(I)的化合物也被用作為鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮劑、抗侵襲素、防應力劑和肌肉防護劑。
本發(fā)明進一步提供一種治療溫血動物精神混亂的方法，所說方法包括一種有效量的微囊密封的通式(I)化合物或其藥物學上允許的酸加成鹽以與藥物載體混合物的形式系統(tǒng)地給藥?；蛘邠Q句話說，提供用于制備一種微囊密封的通式(I)化合物的藥物，用于治療精神混亂。或者再換句話說，提供微囊密封的通式(I)化合物或其藥物學上允許的酸加成鹽以與藥物載體的混合物形式的應用，用于治療精神混亂。通常，期望有效量的活性成分本身為0.01mg/kg～4mg/kg體重，更優(yōu)選地，為0.04mg/kg～2mg/kg體重。
此處所用的術語“給藥”，意指將含1，2-吲哚的本發(fā)明微粒輸送至溫血動物體內的任何方法，例如，腸胃外(靜脈、肌肉、皮下)給藥?！拔⒘！笔侵负幸匀芤夯蚪Y晶形式的活性劑(此處為1，2-吲哚)的固體顆粒。該活性劑被分散或溶解于作為顆粒基質的聚合物中。
另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制溫血動物的血清基或多巴胺的過度刺激的方法，所說的方法包括用一種在聚合物基質中含有通式(I)1，2-吲哚的可生物降解和可生物配伍的微粒組分進行給藥?；蛘?，另一方面，提供一種藥物的制備方法，該藥物是一種可生物降解和可生物配伍的微粒組分，在聚合物基質中含有通式(I)的1，2-吲哚，用于抑制溫血動物的血清基或多巴胺的過度刺激?；蛘邔⒁环N在聚合物基質中含有通式(I)的1，2-吲哚的可生物降解和可生物配伍的微粒組合物用于抑制溫血動物的血清基或多巴胺的過度刺激。
另一方面，本發(fā)明涉及由含有通式(I)化合物或其藥物學上允許的酸加成鹽的可生物降解和可生物配伍的基質制成的微粒。
本發(fā)明組分對于治療溫血動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人類(以下共同稱為“患者”)的精神病是有用的，包括向這類患者提供如上所述的載帶1，2-吲哚的可生物降解的微粒。
本發(fā)明組合物包含一種微粒，該微粒設計成可使有效量的通式(I)的1，2-吲哚從一種可生物配伍和可生物降解的基質中在較長的時間內可控地釋放。它們提供超過本技術領域中已知組合物的優(yōu)點，這類優(yōu)點包括，特別地，它是一種可生物降解體系，一種可防止在治療過程中損失的注射體系，具有能混合含有不同藥物微粒的能力，和根據需要進行程序釋放(多階段釋放模式)以達到較快或較慢的藥物釋放的能力。
在優(yōu)選的實施方案中，1，2-吲哚向患者的給藥是通過將載帶微粒的藥物一次給藥，以一個恒定或脈沖方式將藥物釋放到患者體內并消除所需的重復注射來完成的。
本發(fā)明的產品提供具有7至多于200天持續(xù)作用時間的優(yōu)點，這取決于所選擇的微粒類型。一種優(yōu)選的實施方案中，微粒被設計成提供治療患者達14～100天的時間，特別地14至50或至60，或30至60天。持續(xù)作用時間可通過控制聚合物組分、聚合物∶藥物比和微粒尺寸來控制。
本發(fā)明的另一個重要優(yōu)點是實際上所有的活性劑被輸送到患者體內，因為所用的聚合物是可生物降解的，因此允許所有的包覆(entrapped)劑被釋放入患者體內。
本發(fā)明微粒的聚合物基質材料是一種可生物配伍和可生物降解的聚合材料。術語“可生物配伍”定義為一種對人體無毒，是非致癌物，并且不會顯著地誘發(fā)體內組織炎癥的聚合材料。該基質材料從某種意義上說應是可生物降解的，即，聚合材料經體內處理應降解成易被人體排出且不會在體內積累的產物。生物降解產物從同種意義上說也應是可與人體配伍的，即聚合物基質可與人體生物配伍。
聚合物基質材料的合適例子包括聚乙醇酸、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、上述化合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、草酸酯的共聚物、聚己內酯、聚二氧雜環(huán)戊二烯酮、聚原碳酸酯、聚乙縮醛、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸己內酯)、聚酐類以及天然聚合物，包括白蛋白、酪蛋白和石蠟，諸如硬脂酸單或二甘油酯，等等。對于本發(fā)明實際應用，優(yōu)選的聚合物是外消旋(聚丙交酯-共-乙交酯)，即聚乙醇酸和聚-D，L-乳酸的共聚物。在這類共聚物中優(yōu)選的丙交酯與乙交酯的摩爾比在約85∶15～35∶65的范圍內，更特別地，在約75∶25～50∶50的范圍內，例如，85∶15、75∶25、65∶35或50∶50。
微粒中摻混的活性劑的量通常在約1重量％～90重量％的范圍內，優(yōu)選30～50重量％，更優(yōu)選35～40重量％。重量％是指微?？傊亓恐谢钚詣┧嫉姆輸?。例如，10重量％活性劑意指10重量份活性劑和90重量份聚合物。
聚合物基質材料的分子量是比較重要的。分子量應高到足以允許形成令人滿意的聚合物層，即，聚合物應是一個良好的成膜劑。通常，令人滿意的分子量在5,000～500,000道爾頓范圍內，優(yōu)選50,000～400,000，更優(yōu)選100,000～300,000，特別地100,000～200,000，尤其是約150,000道爾頓。然而既然膜的性質部分取決于被使用的特定聚合材料，因此，很難確定一個對所有聚合物都合適的分子量范圍。從對聚合物生物降解速率的影響觀點來看，聚合物的分子量也很重要?？紤]到藥物釋放的擴散機理，聚合物應保持完整，直到所有藥物從微粒中釋放出來，然后聚合物再降解。當聚合物賦形劑發(fā)生生物浸蝕時，藥物也可從微粒中釋放出來。通過適宜選擇聚合材料，可以制成一種能使生成的微粒顯示出擴散釋放和生物降解釋放兩種性質的微粒制劑。這對于提供多階段釋放模式很有用。
本發(fā)明的微粒產物可通過能生產在注射組合物可接受的粒徑范圍內的微粒的任何方法來制備，諸如US.4,389,330和US.530,840中描述的方法。一個優(yōu)選的制備方法被描述于上述專利中，它包括使活性劑溶解或分散于適當的溶劑中，向含有介質的活性劑中，以相對于活性成分的量加入聚合物基質材料，提供出一種具有希望的活性劑裝載量的產品。任選地，微粒產物的所有組分可一起被混入溶劑介質中。
用于活性劑和聚合物基質材料的溶劑均可用于本發(fā)明的實踐，包括有機溶劑，諸如丙酮、鹵代烴(諸如氯仿、二氯甲烷等)、芳烴化合物、鹵代芳烴化合物、環(huán)醚、醇類(諸如芐醇)、乙酸乙酯等。一種優(yōu)選的溶劑是芐醇和乙酸乙酯的混合物。
溶劑中各成分的混合物在一種連續(xù)相工藝介質中被乳化；在連續(xù)相介質中形成這樣一種含有所述成分的微粒分散體的該連續(xù)相工藝介質。自然，連續(xù)相工藝介質和有機相必須基本上不互溶。最常用的連續(xù)相工藝介質是水，但也可以使用非水介質，諸如二甲苯、甲苯以及合成油和天然油。
通常，將表面活性劑加入連續(xù)相工藝介質中，用于防止微粒的附聚作用并且控制乳液中的溶劑微粒大小。一種優(yōu)選的表面活性劑分散介質組合物是0.1～10重量％，更優(yōu)選0.5～2重量％的聚乙烯醇的水溶液。通過機械攪拌混合材料而形成該分散體。也可通過將活性劑-成壁材料溶液的小液滴加入連續(xù)相工藝介質來形成乳液。
在乳液形成過程中的溫度沒有特別的限制，但可影響微粒的粒徑和質量以及連續(xù)相中活性劑的溶解度。當然，希望連續(xù)相中具有盡可能少的活性劑。此外，取決于所使用的溶劑和連續(xù)相工藝介質，溫度不應太低，否則溶劑和工藝介質將固化或變得非常粘而不能用于顆粒目的。另一方面，溫度不應太高，以免工藝介質蒸發(fā)或液體工藝介質不能維持。再有，介質溫度不能太高，以免待摻混到微粒中的顆?；钚詣┑姆€(wěn)定性受到不利影響。因此，分散工序可在維持穩(wěn)定操作條件的任何溫度下進行，優(yōu)選約為20℃～60℃，這取決于所選擇的活性劑和賦形劑。
形成的分散體是穩(wěn)定的，并且在溶劑除去工序的第一步驟中有機相流體可從該分散液中被部分除去。溶劑可容易地采用普通技術(諸如加熱、應用減壓或二者結合使用)被除去。用來從微粒中蒸發(fā)溶劑的溫度沒有嚴格限制，但不應太高，以免使在特定微粒的制備過程中所用的活性劑降解，或是避免以足夠快的速度蒸發(fā)溶劑而引起成壁材料中的缺陷。通常，在溶劑除去第一步驟中，除去10～90％，優(yōu)選40～60％的溶劑。第一步驟之后，采用分離的任何常規(guī)方法，將在不溶于溶劑的流體介質中分散的微粒與流體介質分離。因此，例如可從微粒中潷去流體，或可將微粒懸浮液過濾。如果希望的話，可使用分離技術的各種其他組合。
在從連續(xù)相工藝介質中的微粒分離操作之后，用抽提法將微粒中殘存的溶劑除去。該步驟中，可將微粒懸浮于與步驟1所用相同的連續(xù)相工藝介質中，這時，可以使用或不使用表面活性劑，或者也可懸浮在其他液體中。抽提介質將溶劑從微粒中除去，但不溶解微粒。在抽提過程中，含有溶解了的溶劑的抽提介質必須除去并用新鮮的抽提介質取代。該操作最好是在不停的或連續(xù)的基礎上進行，在此情況下必須嚴格控制抽提介質的再補給速率。如果速率太低，則活性劑晶體可能會從微粒中突出或在抽提介質中生長。顯然，對于一個特定的工序，抽提介質再補給速率是可變的，在工藝進行過程中可容易地選定，因此，對于可預定的速率不必精確限制。在將殘余溶劑除去之后，采用暴露于空氣或通過其它常規(guī)的干燥技術(諸如真空干燥、用干燥劑干燥等)，將微粒干燥。由于可獲得最高為80重量％，優(yōu)選最高為50重量％的芯體裝載量，因此，該工序在包膠活性劑方面非常有效。
將活性劑包膠形成本發(fā)明的可控釋放微粒的更優(yōu)選的方法包括使用靜態(tài)混合器的方法。靜態(tài)或非動態(tài)混合器由導管或管子組成，其中容納若干靜態(tài)混合部件。靜態(tài)混合器可在相對短的導管長度和相對短的時間內提供均勻的混合。靜態(tài)混合器中，流體穿過混合器，而不是混合器的某些部位，例如一種通過流體運動的漿葉。一種靜態(tài)混合器在美國專利US 4,511,258中有較全面的描述。
當使用靜態(tài)混合器來形成乳液時，許多因素都決定乳液的顆粒大小。這些因素包括將要被混合的各種溶液或相的密度和粘度、相的體積比、各相間的界面張力、靜態(tài)混合器參數(導管直徑、混合部件的長度、混合部件的數目)和流過靜態(tài)混合器的線速度。溫度是可變的，因為它影響密度、粘度和界面張力?？煽刂频目勺円蛩厥蔷€速度、剪切速率和靜態(tài)混合器的每單位長度的壓力降。特別地，線速度增加，液滴尺寸減?。粔毫禍p小，液滴尺寸增加。對于一種給定的流速、在經過固定數目的部件之后，液滴將達到平衡的尺寸。流速越高，所需部件越少。由于這些關系，從實驗室的批量生產到工業(yè)規(guī)模的批量生產都是可靠和精確的，因此相同的設備可用于實驗室和工業(yè)批量生產。
為了制造含有活性劑的微粒，可將有機相和水相結合使用。有機相和水相大體上或基本上是互不溶混的，以水相構成乳液的連續(xù)相。有機相包括一種活性劑以及成壁聚合物或聚合物基質材料?？赏ㄟ^將活性劑溶解于有機溶劑或其他合適的溶劑，或通過形成一種含有活性劑的分散液或乳液的方法來制備有機相。優(yōu)選是用泵來輸送有機相和水相，以便于兩相同時流經靜態(tài)混合器，由此形成乳液，該乳液包含含有被聚合物基質材料包膠的活性劑的微粒。有機相和水相經過靜態(tài)混合器，被抽送到大體積的急冷液體中。該急冷液體可以是普通的水、水溶液或其他合適的液體。當微粒在急冷液體中被洗滌或被攪拌時，有機溶劑可以從微粒中除去。將微粒在急冷液體中洗滌以抽提或除去有機溶劑，然后將它們分離(如過篩)并加以干燥。
用于進行靜態(tài)混合器工序的實驗室裝置如

圖1所示。有機相或油相30是通過溶解和任選地在一塊加熱板上加熱在攪拌釜32中的活性劑和聚合物基質材料或聚合物來制備的。然而，本發(fā)明的方法不限于通過溶解活性劑來制備有機相30。作為替換方法，可通過將活性劑分散到含有聚合物基質材料的溶液中來制備有機相30。在這類分散液中，活性劑只是微溶于有機相30。另一種方法可通過制備含有活性劑和聚合物基質材料的乳液來制備有機相30(雙乳化工序)。在雙乳化工序中，制備的第一乳液含有一種活性劑和一種聚合物基質材料(有機相30)，第一乳液可以是油包水型乳液、水包油型乳液或任何合適的乳液。接著，第一乳液(有機相30)和一種水相被泵入靜態(tài)混合器來形成第二乳液，第二乳液包含含有被聚合物基質材料包膠的活性劑的微粒。
用一臺磁力驅動齒輪泵34將有機相30從攪拌槽32中抽出。泵34的出料口向Y形連接器36供料。Y形連接器36的一條支線361返回攪拌槽32，用于再循環(huán)流動。另一條支線362向線上靜態(tài)混合器10供料。采用攪拌槽42、磁力驅動齒輪泵44和Y形連接器46，以類似的方式制備水溶液或水相40。Y形連接器46的一條支線461返回攪拌槽42，用于再循環(huán)流動。另一條支線462向在線靜態(tài)混合器10供料。有機相30和水相40基本上不混溶。
來自各溶液并向在線靜態(tài)混合器10供料的支線362和462由另一個Y形連接器50連接到一起，并經過混合器入口管線51進入靜態(tài)混合器10。靜態(tài)混合器10經過混合器出口管線52排料入洗滌槽60。硅樹脂管和聚丙烯接頭被用于圖1所示系統(tǒng)。除了混合器出口管線52之外，所有管線的硅樹脂管均具有9.53mm ID。較小直徑的管子(4.76mm ID)被用于混合器出口管線52，以防止混合器出口管線52和洗滌槽60上游的乳液衰竭。
本工藝的一個實施方案中，泵34和44起始于再循環(huán)模式并將有機相30和水相40的流速設定為期望值。水相40的流速優(yōu)選高于有機相30的流速。但二個流速可以基本相同。水相40的流速與有機相30的流速之比優(yōu)選在1∶1～10∶1的范圍。然后，轉換Y形連接器46，以使水相40經過支線462流向靜態(tài)混合器10。一旦水相40充滿混合器入口管線51、靜態(tài)混合器10和混合器出口管線52，就轉換Y形連接器36，以使有機相30經過支線362流向靜態(tài)混合器10。現在，有機相30和水相40同時流過靜態(tài)混合器10。當所希望體積的有機相被泵入靜態(tài)混合器10時，轉換Y形連接器36，使有機相30經支線361進行再循環(huán)。水相40繼續(xù)流動一段短時間，以清洗出殘留在混合器入口管子51、靜態(tài)混合器10和混合器出口管線52中的任何有機相。然后轉換Y形連接器46，使水相經支線461進行再循環(huán)。
使有機相30和水相40在靜態(tài)混合器10中混合，形成一種乳液。形成的乳液包含含有被聚合物基質材料包膠的活性劑的微粒。
采用本發(fā)明方法生產的微粒通常為球形，但是它們可能是不規(guī)則的形狀。采用本發(fā)明方法生產的微粒的大小可以在亞微米級至毫米級的直徑范圍內變化。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，選擇靜態(tài)混合器10的靜態(tài)混合部件14，以使生成的微粒范圍在1～500微米(μm)，優(yōu)選25～180微米，特別優(yōu)選60～120微米，例如90微米，由此，用標準計量針就可進行微粒的給藥?？稍谘b有急冷液體的洗滌槽60中攪拌微粒?？赏ㄟ^篩子柱從急冷液體中分離出微粒?？墒褂贸Ｒ?guī)干燥方法干燥微粒，并且進一步按大小分離。
載帶活性劑的微?？勺鳛楦闪现频煤蛢Υ?。在向患者給藥之前，可將干燥微粒懸浮于一種可接受的藥物液態(tài)載體中，優(yōu)選為2.5重量％羧甲基纖維素的溶液，以此形成將懸浮液注射到軀體所希望的部位。微?？砂创笮』虬搭愋突旌?，以便以多階段方式和/或在不同時間向患者提供不同活性劑或在同一時間提供各種活性劑的混合物的方式向患者輸送活性劑。
測定從本發(fā)明微粒釋放出的risperidone的活體外溶解研究，顯示出在一段時間內risperidone的釋放幾乎為一常數。同樣，用本發(fā)明微粒配方特別是用下述實施例中描述的配方對狗進行肌內給藥的活體內研究，顯示出幾乎恒定的和長時間持續(xù)的活性劑血漿內濃度。
以下的實施例進一步描述了用于實施本發(fā)明的材料和方法。這些實施例不應以任何方式限制本發(fā)明。
實施例135％理論載帶的Risperidone微粒(prodex 2組)的制備首先，稱量并混合906.1g 1％的聚乙烯醇(Vinyl 205TM，AirProducts and Chemical Inc.)、29.7g芐醇和65.3g乙酸乙酯，制備水相(溶液A)。然后，將29.3g高粘度的75∶25的外消旋(聚交酯-共-乙交酯)溶解于108.7g乙酸乙酯和108.4g芐醇中，制備有機相(溶液B)。一旦聚合物完全溶解，向聚合物溶液中加入15.7g risperidone堿并使其溶解。被聚合物溶解了的risperidone的暴露時間保持一個最低值(＜10分鐘)。然后用一臺齒輪泵和泵頭(Cole Parmer L07149-04、L07002-16)將溶液A和溶液B分別以198和24ml/min的流速泵壓過一個6.35mm直徑的靜態(tài)混合器(Cole Parmer L04667-14)，而進入一個11℃的55升注射用水急冷液中，該注射用水含有1276.0g乙酸乙酯、92.3g(0.02mol)無水碳酸氫鈉和116.2g(0.02mol)無水碳酸鈉。將微粒在第一洗滌槽中攪拌1.75小時，然后用25微米篩孔的篩子將其分離。把篩子保留的產物轉移到13℃的20升洗滌槽中。在篩后洗滌中攪拌2.25小時之后，用一套由25-和180-微米篩孔的不銹鋼篩將微粒過篩分離并將其進行粒度分級。將微粒干燥過夜，然后將其收集并稱重。
實施例240％理論載帶的risperidone微粒(prodex 3組)的制備首先，稱量并混合904.4g 1％的聚乙烯醇(Vinyl 205TM，AirProducts and Chemical Inc.)、30.1g芐醇和65.8g乙酸乙酯，制備水相(溶液A)。然后，將27.1g高粘度的75∶25的外消旋(聚交酯-共-乙交酯)溶解于99.3g乙酸乙酯和99.1g芐醇中，制備有機相(溶液B)。一旦聚合物完全溶解，向聚合物溶液中加入18.1g risperidone堿并使其溶解。被聚合物溶解了的risperidone的暴露時間保持一個最低值(＜10分鐘)。然后用一臺齒輪泵和泵頭(Cole Parmer L07149-04，L07002-16)將溶液A和溶液B分別以198和24ml/min的流速泵壓過一個6.35mm直徑的靜態(tài)混合器(Cole Parmer L04667-14)，而進入一個12℃的55升注射用水急冷液中，該注射用水含有1375.6g乙酸乙酯、92.4g(0.02mol)無水碳酸氫鈉和116.6g(0.02mol)無水碳酸鈉。將微粒在第一洗滌槽中攪拌2小時，然后用25微米篩孔的篩子將其分離。把篩子保留的產物轉移到12℃的20升洗滌槽中。在篩后洗滌中攪拌3小時之后，用一套25-和180-微米篩孔的不銹鋼篩將微粒過篩分離并將其進行粒度分級。將微粒干燥過夜。然后將其收集并稱重。
實施例3來自Prodex 2和Prodex 3的兩組微粒的冷凍干燥和γ輻射(樣品Prodex 4A、Prodex 4B和Prodex 4C)把來自Prodex 2和Prodex 3的兩組微粒冷凍干燥。將微粒稱重后加入5cc血清小瓶中。然后將一種由0.75％ CMC、5％甘露糖醇和0.1％吐溫-80TM構成的水溶液載體加入該小瓶中。通過攪拌使微粒懸浮于載體中，然后將微粒在干冰/丙酮浴中迅速冷凍。接著，將小瓶置于一臺中間規(guī)模的凍干器中，利用逐漸上升至30℃的最大溫度循環(huán)將其冷凍干燥50小時。樣品Prodex 4A和Prodex4C分別是來自Prodex 2和Prodex 3的凍干樣品。樣品Prodex 4B是Prodex 2的凍干樣品，隨后用鈷-60放射源的2.2 MRadγ射線將其滅菌。
實施例4活體內研究研究了基于risperidone配方的微粒在狗體內的阿樸嗎啡誘發(fā)嘔吐試驗中的持續(xù)作用時間。已知精神抑制藥是在第四心室末端區(qū)域通過阻斷多巴胺D2受體來對抗阿樸嗎啡誘發(fā)嘔吐的。試驗通常用來預測精神抑制藥在人體中的抗精神病作用的起始時間和持續(xù)過程(Janssen et al.，Arzneim.-Forsch./Drug Res.151196～1206(1965)；Niemegeers et al.，Life Sci.242201-2216(1979))。
9-羥基-risperidone具有實際上與risperidone相同的藥理學特征。二者一起構成決定risperidone的生物學活性的“活性部分”。
在實驗的全過程中，阿樸嗎啡以0.31mg/kg的劑量對狗每星期皮下給藥二次。阿樸嗎啡給藥之后觀察這些狗在1小時之內的嘔吐。在阿樸嗎啡作用后1小時內完全沒有嘔吐。這一事實可認為產生了顯著的抗嘔吐活性?？箛I吐活性的持續(xù)時間被定義為可防止3條狗中的2條發(fā)生嘔吐的時間間隔。
將0.5ml體積的制劑注射到一條后肢上相當于大腿部位的股二頭肌中。在肌內注射后的若干時間間隔后抽取血樣，隨后立即用一劑量阿樸嗎啡向狗投藥。在阿樸嗎啡作用后1小時內完全沒有嘔吐(此現象在對比動物中從未觀察到；n＞1000)，這被認為產生了顯著抗嘔吐活性。
表1示出了在載體配方的肌內注射之后的各個不同的時間間隔內狗是否抗(+)或不抗(-)阿樸嗎啡誘導嘔吐。所有配方顯示出立即產生抗嘔吐作用。
權利要求
1.一種藥物組合物，該組合物包含一種合適的藥物載體，另外還包含一種含有通式(I)的1，2-吲哚或其藥物學上允許的酸加成鹽的可生物降解的和可生物配伍的微粒， 其中，R為氫或C1～6烷基；R1和R2相互獨立地為氫、鹵原子、羥基、C1～6烷氧基和C1～6烷基；X為O或S；Alk為C1～4鏈烷雙基，以及R3為氫或C1～6烷基；Z為-S-、-CH2-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5相互獨立地為氫或C1～6烷基；A為二價基團-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CR6＝CR7-；其中R6和R7為氫、鹵原子、氨基或C1～6烷基；以及R8為氫或羥基。
2.權利要求1的組合物，其中所說微粒的聚合物基質材料選自聚乙醇酸、聚-D，L-乳酸、聚-L-乳酸、前述化合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、草酸酯的共聚物、聚己內酯、聚二氧雜環(huán)戊二烯酮、聚原碳酸酯、聚乙縮醛、聚(乳酸-己內酯)、聚原酸酯、聚(乙醇酸己內酯)、聚酐類、白蛋白、酪蛋白和石蠟。
3.權利要求2的組合物，其中所說微粒的聚合物基質材料是聚(乙醇酸)和聚-D，L-乳酸。
4.權利要求3的組合物，其中丙交酯與乙交酯的摩爾比在85∶15～50∶50的范圍。
5.權利要求1的組合物，其中所說微粒含有1～90重量％的所說1，2-吲哚。
6.權利要求1的組合物，其中所說微粒含有約35～40重量％的所說1，2-吲哚。
7.權利要求1的組合物，其中所說微粒的粒度范圍為1～500微米。
8.權利要求1的組合物，其中所說微粒的粒度范圍為25～180微米。
9.權利要求1的組合物，其中所說微粒被配制到液體注射載體中。
10.權利要求1的組合物，其中所說液體載體為生理鹽水溶液或羧甲基纖維素與表面活性劑的一種水溶液。
11.權利要求1～10任一項中限定的含有1，2-吲哚的可生物降解和可生物配伍的微粒。
12.權利要求1～10任一項中限定的含有通式(I)的1，2-吲哚的可生物降解和可生物配伍的微粒組合物，在制備一種用于治療精神混亂的藥物上的應用。
13.一種制備權利要求11所要求的微粒的工藝，其特征在于，將權利要求1中所限定的通式(I)的活性成分溶解或分散于合適的溶劑中，以一個相對于活性成分的量向其中加入聚合物基質材料，從而提供具有所希望的活性劑載量的產品。
14.權利要求1～10中任一項所要求的一種制備藥物組合物的方法，其特征在于，將微粒與藥物載體相混合。
全文摘要
一種藥物組合物，包括在聚合物基質中含有通式(I)的1，2-吲哚或其藥物學上允許的酸加成鹽的可生物降解的和可生物配伍的微粒，式(I)中，R為氫或C
文檔編號A61K9/26GK1137756SQ94194190
公開日1996年12月11日 申請日期1994年11月11日 優(yōu)先權日1993年11月19日
發(fā)明者J·L·梅森斯, M·E·里基, T·J·阿特金斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司, 阿爾克邁斯控制醫(yī)療公司