專利名稱：新的乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含有使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物的新的藥劑，它可通過非腸道或口服施用；本發(fā)明也涉及所說藥劑的應(yīng)用和制備方法。
本發(fā)明的背景現(xiàn)有的可從市場(chǎng)上得到的5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑的非腸道施用制劑(下文簡(jiǎn)寫為CMZ)是在4w/v％的葡萄糖水溶液中0.8w/v％CMZ的可食用鹽(edisilate)的溶液。更高濃度形式的產(chǎn)品是不適用的，因?yàn)檫@時(shí)溶血作用和血栓性靜脈炎發(fā)生的可能性之高是不可接受的。在生理pH條件下，活性成分的溶解度也過低。如果產(chǎn)品長期應(yīng)用的話，低濃度的CMZ可能需要大量的液體載體，這樣特別在患有腎衰竭和有液體和電解質(zhì)問題的病人身上發(fā)生困難。因此上述的問題限制了產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。而且，葡萄糖的存在與治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性是矛盾的。市售產(chǎn)品的其它不合要求的特性是在室溫下CMZ-可食用鹽的低穩(wěn)定性(產(chǎn)品必須在+4-8℃保存)和靜脈輸注器具對(duì)CMZ的嚴(yán)重吸著作用。對(duì)塑料的吸著作用導(dǎo)致臨床使用的安全問題，特別當(dāng)治療疾病需要非常精確的劑量時(shí)。最后，口服的液體劑量形式，即5w/v％CMZ-可食用鹽的糖漿，也有一些缺點(diǎn)，如在室溫下的低穩(wěn)定性以及由于產(chǎn)品的酸度和苦味使得病人很難接受。因此從藥學(xué)和臨床的觀點(diǎn)來看，都迫切地需要一種改進(jìn)的產(chǎn)品。
對(duì)本發(fā)明的描述令人驚異的是一種新的制劑解決了前面提出的問題。因此本發(fā)明的目的是提供新的、臨床和藥學(xué)上可接受的有用的制劑，它是適合于非腸道和口服施用的水包油的乳劑，它含有(i)高濃度的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物；(ii)任選的藥理學(xué)惰性的油；(iii)任選的表面活性劑；(iv)水或緩沖劑；和(v)給予最后制劑以等滲性的試劑。
本發(fā)明優(yōu)選涉及具有抗驚厥或鎮(zhèn)靜-催眠作用的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物，或用于預(yù)防和/或治療由急性和慢性神經(jīng)精神疾病引起的神經(jīng)變性的藥物，這種疾病的特征在于它的進(jìn)行性過程遲早會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的死亡或機(jī)能障礙。這種疾病包括中風(fēng)；大腦局部缺血；由于腦和/或脊柱創(chuàng)傷引起的機(jī)能障礙；例如由于淹溺引起的低氧或缺氧，并包括產(chǎn)期和新生期的缺氧窒息性腦損傷；多發(fā)性梗塞癡呆；AIDS癡呆；神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆，帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈病，癲癇癇，多發(fā)性硬化和肌萎縮側(cè)索硬化；與包括體外循環(huán)的外科手術(shù)或腦手術(shù)有關(guān)的大腦機(jī)能障礙，這些手術(shù)如脛動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)；和由于接受了神經(jīng)毒素和輻射引起的CNS機(jī)能障礙。例如，在局部缺血的沙土鼠兩側(cè)閉塞模型中，通過要求保護(hù)的制劑抑制遲延的神經(jīng)元的死亡表明它的應(yīng)用。
優(yōu)選的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物是在室溫下為油狀物的CMZ主劑和/或在室溫下為油狀物的一些類似物，即5-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑，5-(2-氯乙基)-2，4-二甲氧基噁唑，5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑或5-(2-氯-1-羥基乙基)-4-甲基噻唑或其旋光異構(gòu)體，除了具有藥理作用外，所述表面活性藥物在水包油型乳劑體系的廣大界面上可作為穩(wěn)定表面活性劑或輔助表面活性劑，或從本發(fā)明的另一方面來說，作為乳劑體系中事實(shí)上的油相。
然而本發(fā)明的應(yīng)用決不局限于前面提及的藥物，也可包括具有合適的兩親的和穩(wěn)定乳劑性能的任何其它的藥物。
當(dāng)使乳劑穩(wěn)定的藥物不是它本身作為內(nèi)在的油相時(shí)，在制劑中還可含有常規(guī)的藥理學(xué)惰性油作為一種組分。
當(dāng)藥物作為乳劑的內(nèi)在的油相時(shí)，在制劑中含有常規(guī)的表面活性劑作為一種組分。
使得最后的制劑等滲的試劑優(yōu)選是丙三醇和/或山梨糖醇。
采用本發(fā)明的方法，在本發(fā)明背景技術(shù)中所述的非腸道或口服劑量形式的不良性能均可避免。某些化合物由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的緣故，具有在兩相交界處累積的趨勢(shì)，這些化合物被稱之為兩親物、表面活性試劑或表面活性劑。在多種界面的吸著使得界面的性質(zhì)發(fā)生了根本的變化，而界面的性質(zhì)在不同的情況下是相當(dāng)重要的。例如在乳劑中，油-水界面處的表面活性劑的吸著降低了界面張力，從而有助于油分散為小液滴并且有助于保持液滴的分散狀態(tài)。除非界面張力是0，否則油狀液滴都有彼此結(jié)合以降低油-水接觸面積的趨勢(shì)，但是在液滴表面表面活性劑單層的存在減少了導(dǎo)致液滴彼此結(jié)合，從而破壞體系穩(wěn)定性的碰撞的可能性。然而，并非所有常規(guī)表面活性劑的穩(wěn)定作用都足以使得藥用兩相體系如乳劑保存很長的時(shí)間(通常2年)。兩親分子的幾何形狀和在所說的分子中取代基的存在對(duì)其穩(wěn)定性具有一定的作用。令人驚異的是，我們發(fā)現(xiàn)例如CMZ和所述其類似物表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定乳劑性能，這使得這些化合物的乳劑可以保存很長的時(shí)間。由于藥物分子的幾何形狀和兩親的性質(zhì)，它被吸附在乳劑液滴的表面形成剛性的和包裹緊密的界面膜，因此減少了碰撞的可能性，正是這種碰撞導(dǎo)致了液滴的結(jié)合并最終破壞體系的穩(wěn)定性。
也已令人驚異地發(fā)現(xiàn)許多具有含有芳香和/或雜環(huán)體系或膽固醇骨架的疏水部分的其它藥物也表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定乳劑性質(zhì)。
除了CMZ和其類似物外，已發(fā)現(xiàn)有利于用作乳劑穩(wěn)定劑的其它類型的藥物的實(shí)例包括抗抑郁劑，neuroleptics，免疫抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑，抗生素，抗炎劑，質(zhì)子泵抑制劑，鈣通道阻斷劑，如felodipine，和β-阻斷劑。
甚至在很稀的乳劑中，由于通?？捎^察到常規(guī)表面活性劑的混合物比單一的表面活性劑形成更穩(wěn)定的體系，因此發(fā)現(xiàn)在某些情況下采用穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物作為輔助表面活性劑與常規(guī)可藥用的非離子型表面活性劑聯(lián)用是有益的，這些表面活性劑如poloxamers F68，F(xiàn)127或L92或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯或脫水山梨醇脂肪酸酯；但優(yōu)選與磷脂一起使用，如卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰膽堿(如二肉豆蔻?；字Ｄ憠A(DMPC)和/或二棕櫚?；字Ｄ憠A(DPPC))或來源于植物的磷脂酰膽堿。
如果這個(gè)原則被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員充分利用，就可能制備出一種穩(wěn)定的兩相體系，如任何上述適合藥物的乳劑，其中穩(wěn)定作用是由于表面活性藥物本身或表面活性藥物與任選的上述表面活性劑的存在，并且同時(shí)利用這種體系的廣大的界面引入高濃度的所述的表面活性藥物。在本發(fā)明的另一方面，以液態(tài)存在的CMZ或上述類似物或其它適當(dāng)?shù)乃幬镆部勺鳛槿閯w系中實(shí)際上的油相起作用，使得摻合高濃度藥物成為可能。在后一種情況下，通過任何上述常規(guī)表面活性劑穩(wěn)定所述的制劑。
在前一種情況下，藥物在乳劑中的位置可以通過已知技術(shù)手段如13C-NMR了解，含或不含CMZ的乳劑的碳譜數(shù)據(jù)示于

圖1中。采用13C-NMR化學(xué)位移方法，可以得到CMZ分子在乳劑體系中的位置的信息。例如根據(jù)圖2，存在于乳劑體系界面的磷脂的羰基碳原子的化學(xué)位移由于CMZ的存在發(fā)生了變化。實(shí)際上，在體系中CMZ的濃度和羰基碳原子的化學(xué)位移的變化之間存在著線性關(guān)系(圖2)。位于乳劑液滴核心的亞甲基碳原子的化學(xué)位移基本上不受CMZ存在的影響，這一點(diǎn)也可在圖2中看到。值得注意的是，CMZ對(duì)于位移變化的影響基本上與溫度無關(guān)，如圖3所示。由于核的化學(xué)位移取決于其緊鄰的環(huán)境(≤5)，這些發(fā)現(xiàn)清楚地表明CMZ主要位于乳劑液滴的表面區(qū)域。
令人驚異的是，我們已發(fā)現(xiàn)在乳劑界面的穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物的存在不僅賦予乳劑優(yōu)異的物理穩(wěn)定性，而且在某些情況下對(duì)藥物的低化學(xué)穩(wěn)定性也有改善，使得在室溫下延長例如CMZ和/或任何類似物或任何其它適當(dāng)藥物的新制劑的保存期限成為可能。當(dāng)例如以液態(tài)存在的CMZ和/或任何類似物或任何其它適當(dāng)藥物作為乳劑中實(shí)際的油相時(shí)，也使得藥物的化學(xué)穩(wěn)定性得到改善，同時(shí)使制劑具有良好的物理穩(wěn)定性，因此延長了室溫下的保存期限。與藥物的水溶液相比，還可以大大提高體系中藥物的濃度，并且同時(shí)保持生理上可接受的pH值，使得這些新的制劑在臨床上更為有用。而且用丙三醇代替葡萄糖也是可能的，丙三醇與治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性不矛盾。已知許多上述的表面活性藥物當(dāng)以水溶液形式非腸道施用時(shí)可造成溶血作用和血栓性靜脈炎。因此，最令人驚異和對(duì)臨床上重要的是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新的制劑使得有可能大幅度降低溶血作用和血栓性靜脈炎的出現(xiàn)，而且在有些情況下，甚至使得癥狀完全消失而不降低藥物的藥理作用。除此之外，通過采用本發(fā)明的新的制劑成功地克服了許多其它的臨床和藥理上不合要求的性能。因此通過大幅度降低靜脈輸注器具對(duì)藥物的吸著，提高了臨床使用例如CMZ時(shí)的安全性，并且發(fā)現(xiàn)，通過將該乳劑口服施用，這種類型的制劑也可以改善常規(guī)的液體口服劑量形式，這是通過很好地掩蔽CMZ的苦味并同時(shí)解決糖漿的酸度問題實(shí)現(xiàn)的。
本發(fā)明的另一方面涉及新的制劑的制備方法，它包括下述步驟在其中穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物不是它本身作為內(nèi)在的油相的情況下，制備方法是-在室溫下，向兩相的油-水體系中加入使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物和任選的常規(guī)表面活性劑；-使得穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物或穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物連同常規(guī)表面活性劑一起在界面處平衡；-加入使得最終的制劑等滲的試劑；和-通過高壓技術(shù)均化從而得到穩(wěn)定的乳劑，其中液滴大小的分布情況是大部分的液滴大小在200nm以下；或在其中藥物作為體系的內(nèi)在的油相時(shí)，制備方法是-在室溫下使穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物與常規(guī)表面活性劑在水中分散；-使得所述的表面活性劑在界面處平衡；-加入使得最終的制劑等滲的試劑；和-通過高壓技術(shù)均化從而得到穩(wěn)定的乳劑，其中液滴大小的分布情況是大部分的液滴大小在200nm以下。
所得的制劑很容易無菌過濾。也可以用碳酸鈉緩沖劑代替水進(jìn)行。
如果藥物對(duì)熱敏感，那么先決條件就是這些體系可以很容易地滿足a)無菌過濾，這意味著液滴大小分布的主要部分必須在200nm以下，優(yōu)選在100nm以下(通過動(dòng)態(tài)光散射測(cè)定)，b)不需加熱制備，而加熱在與此類似的過程中往往是需要的(通常是60-70℃)。因此，本發(fā)明新制劑的內(nèi)在特性使得在室溫下制備平均液滴大小低于100nm(可進(jìn)行無菌過濾)的體系是可能的，在制備過程中不需要溶劑或共溶劑的幫助。
一般來說，新制劑含有的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物的濃度是約0.01-5％w/v。
更具體地說，本發(fā)明的新制劑含有a)使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物，其含量是每100ml最終制劑含約0.01-5.0g；b)如果這一藥物不是本身作為內(nèi)在的油相，可采用藥理學(xué)惰性油，其含量是每100ml最終制劑含約0.5-40g，所說的油選自任何可藥用的油，例如大豆油，紅花油，芝麻油，花生油，棉籽油，琉璃苣(borago)油，向日葵油，玉米油，橄欖油，中鏈甘油三酯(如Miglyol)，或乙?；视蛦熙?；c)表面活性劑，它的含量是約0.1-20g/100ml最終制劑，所說的表面活性劑選自任何可藥用的非離子型表面活性劑，例如poloxamers F68，F(xiàn)127或L92或聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯或脫水山梨醇脂肪酸酯；但優(yōu)選是與磷脂一起使用，如卵磷脂，大豆磷脂，合成的磷脂酰膽堿(如二肉豆蔻?；字Ｄ憠A(DMPC)和/或二棕櫚?；字Ｄ憠A(DPPC))或來源于植物的磷脂酰膽堿；或可被管理機(jī)構(gòu)接受(GRAS狀態(tài))的任何其它合適的表面活性劑；d)注射用水或適當(dāng)?shù)木彌_劑；e)可使最終制劑等滲的優(yōu)選的試劑，所述試劑是丙三醇和/或山梨醇。
CMZ主劑和/或類似物的含量常規(guī)是在約0.5-3.0g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)，優(yōu)選是在0.5-2.0g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)。如果存在藥理惰性油的話，藥理惰性油的含量常規(guī)是在約2.0-30g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)，優(yōu)選是在約2.0-20g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)。如果存在表面活性劑的話，表面活性劑的含量常規(guī)是在約1.0-10g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)，優(yōu)選是在約2.0-5.0g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)。等滲試劑的含量常規(guī)是在約1.0-5.0g/100ml最終制劑的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的新的治療方法的施用途徑可以是口服或非腸道施用，施用劑量水平可以是例如約1-3000mg/kg，優(yōu)選約10-1000mg/kg，特別是約25-250mg/kg，并且可以按每天1-4劑或1-4次治療的施用制度進(jìn)行。劑量取決于施用的途徑，優(yōu)選的施用途徑是口服或靜脈注射。應(yīng)該知道主治醫(yī)生通?？紤]的病情、病人的年齡和其它的因素會(huì)影響到對(duì)于具體病人的治療辦法和劑量大小。
對(duì)于急性情況，新的治療方法也包括以預(yù)先包裝好的單位劑量形式非腸道施用所述藥物。
通過實(shí)施例描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，然而這些實(shí)施例并不是限制性的。
實(shí)施例1-2靜脈或口服施用的CMZ的水包油乳劑是由下述組分制備的實(shí)施例1CMZ 0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5gMiglyol 812 2.5g丙三醇4.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例2CMZ0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5gMiglyol 8122.5g丙三醇 2.0g加pH7.0的碳酸鈉緩沖液至100ml第一步是在室溫下，將使乳劑穩(wěn)定的藥物和表面活性劑加到油-水兩相體系中，并隨后使其在界面處平衡。將這樣得到的制劑與上述配方中所述的其余組分一起均化，得到的乳劑是穩(wěn)定的并且其平均液滴大小在100nm以下，很容易進(jìn)行無菌過濾(200nm漏斗)。
實(shí)施例3-8按實(shí)施例1-2所述用下述組分制備水包油乳劑實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例55-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g2.0g 4.0gDPPC 0.1g0.5g 1.0gMiglyol 8121.0g 5.0g10.0g丙三醇 5.0g 3.0g2.5g加注射用水至 100ml100ml 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例6實(shí)施例7實(shí)施例8CMZ0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g 2.0g 4.0gDPPC 0.1g 0.5g 1.0gMiglyol 8121.0g 5.0g 10.0g丙三醇 2.5g 1.5g 1.25g加pH7.0的碳酸鈉緩沖液 100ml 100ml 100ml實(shí)施例9-12按實(shí)施例1-2所述用下述組分制備水包油乳劑實(shí)施例95-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑 2.0gDMPC2.0gDPPC0.5g大豆油 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至100ml用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例10
CMZ 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g紅花油5.0g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例115-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g棉籽油5.0g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例12CMZ 2.0gDMPC 2.0gDPPC 0.5g大豆油5.0g乙?；视蛦熙?.5g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml
用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例13-16按實(shí)施例9-12所述制備水包油乳劑，其不同之處僅在于采用pH7.0的碳酸鈉緩沖液而非注射用水加至最終體積100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最終制劑。
實(shí)施例17-20按實(shí)施例1-2所述用下述組分制備水包油乳劑實(shí)施例175-(2-氯-1-羥基乙基)-4-甲基噻唑 2.0g卵磷脂 2.5gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例18CMZ 2.0g大豆磷脂2.5gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例19Felodipine*0.1g大豆磷脂酰膽堿2.5g大豆油10.0g丙三醇2.5g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。*Felodipine是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯。
實(shí)施例20CMZ2.0gPoloxamer F68 2.5gMiglyol 8125.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例21-24按實(shí)施例17-20所述制備水包油乳劑，其不同之處僅在于采用pH7.0的碳酸鈉緩沖液而非注射用水加至最終體積100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最終制劑。
實(shí)施例25-26在體系中采用穩(wěn)定乳劑的藥物單獨(dú)作為穩(wěn)定劑的水包油乳劑是由下述組分制備的實(shí)施例25CMZ0.5gMiglyol 8122.5g丙三醇 4.0g加注射用水 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例26CMZ 0.5gMiglyol 812 2.5g丙三醇2.0g加pH7.0的碳酸鈉緩沖液至 100ml第一步是在室溫下，將使乳劑穩(wěn)定的藥物加到油-水兩相體系中，并隨后使其在界面處平衡。將這樣得到的制劑與上述配方中所述的其余組分一起均化，得到的乳劑是穩(wěn)定的并且其平均液滴大小在100nm以下，很容易進(jìn)行無菌過濾(200nm漏斗)。
實(shí)施例27-30按實(shí)施例25-26所述用下述組分制備水包油乳劑實(shí)施例275-(2-氯-1-羥基乙基)-4-甲基噻唑 2.0gMiglyol 8125.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例28CMZ2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例295-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑 2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例30CMZ 2.0gMiglyol 812 5.0g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例31-32其中藥物作為體系的內(nèi)在油相的乳劑是由下述組分制備的實(shí)施例31CMZ 0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5g丙三醇4.0g加注射用水至 100ml用1M氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例325-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑0.5gDMPC 2.0gDPPC 0.5g丙三醇 2.0g加pH7.0的碳酸鈉緩沖液至 100ml第一步是在室溫下使藥物分散在水中，然后由所得的藥物-水分散液和配方中所述的其余組分一起制備乳劑。所得的乳劑是穩(wěn)定的，其平均液滴大小在100nm以下，很容易進(jìn)行無菌過濾(200nm漏斗)。
實(shí)施例33-38按實(shí)施例31-32所述用下述組分制備乳劑實(shí)施例33實(shí)施例34實(shí)施例35CMZ 0.05g2.0g4.0gDMPC 0.4g 2.0g4.0gDPPC 0.1g 0.5g1.0g丙三醇 5.0g 3.0g2.5g加注射用水至 100ml100ml 100ml用1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例36實(shí)施例37實(shí)施例385-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑 0.05g 2.0g 4.0gDMPC 0.4g 2.0g 4.0gDPPC 0.1g 0.5g 1.0g丙三醇 2.5g 1.5g 1.25g加pH7.0的碳酸鈉緩沖液至 100ml 100ml100ml實(shí)施例39-42采用下述組分按實(shí)施例31-32所述制備乳劑實(shí)施例39CMZ2.0g卵磷脂 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例405-(2-氯-1-羥基乙基-4-甲基噻唑2.0g大豆磷脂 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例41CMZ2.0g大豆磷脂酰膽堿 2.5g丙三醇3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例42CMZ2.0gPluronic F68 2.5g丙三醇 3.0g加注射用水至 100ml用1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到生理pH值。
實(shí)施例43-46按實(shí)施例39-42所述制備乳劑，其不同之處僅在于采用pH7.0的碳酸鈉緩沖液而非注射用水加至最終體積100ml，并且丙三醇的量降至1.5g/100ml最終制劑。
權(quán)利要求
1.通過非腸道或口服施用的水包油乳劑形式的藥物制劑，其特征在于它含有(i)高濃度的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物；(ii)任選的藥理學(xué)惰性的油；(iii)任選的表面活性劑；(iv)水或緩沖劑；和(v)使得最后的制劑等滲的試劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所說的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物是用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性或具有抗驚厥或鎮(zhèn)靜-催眠作用的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物選自5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑、5-(2-氯乙基)-4-甲基噁唑、5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噁唑、5-(2-氯乙基)-2，4-二甲基噻唑和5-(2-氯-1-羥基乙基)-4-甲基噻唑或其旋光異構(gòu)體，并且其用量是每100m1最終制劑約0.01-5.0g，優(yōu)選0.5-3.0g，最優(yōu)選0.5-2.0g。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其特征在于所述的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物是5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于當(dāng)使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物不是本身作為內(nèi)在的油相時(shí)，作為組分之一使用的所說的藥理學(xué)惰性油的用量是約0.5-40g、優(yōu)選2.0-30g、最優(yōu)選2.0-20g/100ml最終制劑，并且選自大豆油、紅花油、芝麻油、花生油、棉籽油、琉璃苣油、向日葵油、玉米油、橄欖油、中鏈的甘油三酯或乙?；母视蛦熙?。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述的表面活性劑的用量是約0.1-20g，優(yōu)選1.0-10g或最優(yōu)選2.0-5.0g/100ml最終制劑，并且選自可藥用的非離子型表面活性劑、磷脂和可被管理機(jī)構(gòu)接收的任何其它適宜的表面活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所說使最終制劑等滲的試劑是丙三醇和/或山梨醇。
8.權(quán)利要求1的乳劑的制備方法，其特征在于在其中穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物不是本身作為內(nèi)在的油相的情況下，制備方法是-在室溫下，向兩相的油-水體系中加入使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物和任選的常規(guī)表面活性劑；-使得穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物或穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物連同常規(guī)表面活性劑一起在界面處平衡；-加入使得最終的制劑等滲的試劑；和-通過高壓技術(shù)均化從而得到穩(wěn)定的乳劑，其中液滴大小的分布情況是大部分的液滴大小在200nm以下；或在其中藥物作為體系的內(nèi)在的油相時(shí)，制備方法是-在室溫下使穩(wěn)定乳劑的表面活性藥物與常規(guī)表面活性劑在水中分散；-使得所述的表面活性劑在界面處平衡；-加入使得最終的制劑等滲的試劑；和-通過高壓技術(shù)均化從而得到穩(wěn)定的乳劑，其中液滴大小的分布情況是大部分的液滴大小在200nm以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于還包括一個(gè)最后的無菌過濾步驟。
10.權(quán)利要求1的制劑在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性或具有抗驚厥或鎮(zhèn)靜-催眠作用的藥物方面的應(yīng)用。
11.預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性或獲得抗驚厥或鎮(zhèn)靜作用的方法，包括給需要治療的患者非腸道和/或口服施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的制劑。
12.用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性或獲得抗驚厥或鎮(zhèn)靜作用的藥劑，它含有(i)用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性或具有抗驚厥或鎮(zhèn)靜作用的、使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物；(ii)任選的藥理學(xué)惰性的油；(iii)任選的表面活性劑；(iv)水或緩沖劑；和(v)使得最終制劑等滲的試劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及可以通過非腸道或口服施用的水包油型藥劑，它含有(i)高濃度的使乳劑穩(wěn)定的表面活性藥物；(ii)任選的藥理學(xué)惰性的油；(iii)任選的表面活性劑；(iv)水或緩沖劑；和(v)賦予最后制劑以等滲性的試劑；所述制劑的用途及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1134663SQ9419405
公開日1996年10月30日 申請(qǐng)日期1994年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月7日
發(fā)明者S·龍奎斯特 申請(qǐng)人:阿斯特拉公司