專利名稱：苯并喹喔啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并喹喔啉，它們的制備及其藥物用途和包含他們的藥用組合物。
本發(fā)明具體地提供游離堿或酸加成鹽形成存在的6-羥基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹喔啉，其4位可被苯基取代。
本發(fā)明更具體地提供游離堿成酸加成鹽形成的式Ⅰ化合物。
其中，R1是(C1-4)烷基R2是可被原子序數(shù)為9至53的囟素單取代。雙取代成三取代的苯基，(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷氧基。
R3是羥基成(C1-4)烷氧基。
式Ⅰ化合物4a位和10a位上存在兩個(gè)不對(duì)稱的碳原子，因此他們可以外消旋或旋光體形成出現(xiàn)。本發(fā)明涉及所有旋光異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物。
式Ⅰ化合物4a位和10a位可有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。反式構(gòu)型的化合物是優(yōu)選的。這些包括ⅠA構(gòu)型的化合物，也包括ⅠB構(gòu)型的化合物和相對(duì)應(yīng)的外消旋體。
式Ⅰ化合物中的烷基或烷氧基最好含有1或2個(gè)碳原子，具體代表甲基成甲氧基。
上述的囟素最好為氯、溴或氟。
R2最好是式(a)基團(tuán)。
其中，R′1是氫或(C1-4)烷基。
R′2是氫，原子序數(shù)為9-53的囟素或(C-)烷基。
R′3是氫或(C1-4)烷基。
式Ⅰ化合物中，R是(C1-4)烷基，R2是式(a)基團(tuán)，R3是烴基或(C1-4)烷氧基。
根據(jù)本發(fā)明能獲得的式Ⅰ化合物和他們的鹽，在必要時(shí)，這樣獲得的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成他們的酸加成鹽。通過(guò)a)為了制備式Ⅰa化合物，將式Ⅰb化合物中的醚基裂解。
式Ⅰa為
其中，R1和R2定義同上。
式Ⅰb為
其中，R1、R2定義同上，R′3是1至4個(gè)碳原子的烷氧基。
b)為了制備式Ⅰb化合物，使式Ⅱ化合物烷基化。
式Ⅱ?yàn)椋?
其中，R2，R′3定義同上。
c)為了制備式Ⅰ′b化合物，將式Ⅲ化合物還原。
式Ⅰ′b為，
其中，R2、R′3定義如上。
式Ⅲ為，
其中，R2和R′3定義如上，R4是可被還原成甲基的基團(tuán)。
方法a)中醚的裂變可用已知方法完成，例如運(yùn)用路易斯酸，象BBr3或者強(qiáng)無(wú)機(jī)酸，象HBr。
方法b)中烷基化可用已知方法類(lèi)似地完成，例如，通過(guò)與烷基囟化物的反應(yīng)，也可有兩個(gè)步驟，通過(guò)首先酰化所有的式Ⅱ化合物，然后使他們還原。
方法c)中還原作用可用已知的方法完成，R4代表，例如烷氧羰基或
氧羰基。
對(duì)映體的分離，必要時(shí)，可用已知的方法進(jìn)行，例如在式Ⅱ或Ⅲ的化合物階段完成。如果R1是甲基，那么通過(guò)在或Ⅲ化合物中，甲基的引入與外消旋物的拆分可同時(shí)完成，在式Ⅲ化合物中，R4表示
氧羰基。非對(duì)映體分離后，像實(shí)施例1描述的那樣，
氧羰基被還原為甲基。
獲得的反應(yīng)混合物的處理和如此制備的式Ⅰ化合物的提純可用已知的方法完成。
酸加或鹽可用已知的方法從游離堿制備，反之亦然。
沒(méi)有被式Ⅰ覆蓋的6-羥基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹喔啉可類(lèi)似于式Ⅰ化合物制得。
式Ⅱ和Ⅲ的原料化合物可用已知的方法按以下的反應(yīng)路線，從式Ⅳ化合物[制備類(lèi)似Bull.Chem.Soc.Jap.46 985u1973]制備，例如實(shí)施例1所述。
式Ⅸ的原料化合物是已知的式或可用已知的方法制備。
4位上可被苯基取代的6-羥基式6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10a-八氫-苯并[g]喹喔啉和它們的生理上可接受的酸加成鹽，下文稱之為本發(fā)明化合物，當(dāng)動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，具有有意義的藥理學(xué)性質(zhì)。因此，可用作藥物。
本發(fā)明化合物在受體為D-1型(D-1拮抗活性)時(shí)，展示了有選擇性的多巴胺拮抗活性。用以下實(shí)驗(yàn)論據(jù)說(shuō)明在牛的視網(wǎng)膜的組織均漿里，當(dāng)本發(fā)明化合物濃度為約1nmol/1至約1μmol/1時(shí)，產(chǎn)生強(qiáng)大的多巴胺誘導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的刺激抑制作用。[方法見(jiàn)R.Markstein，Journal Neural.Transmission 51，39-59(1981)]。
向老鼠給藥，口服劑量約0.05至約1mg/Kg，且皮下給藥0.5mg/Kg的阿樸嗎啡，觀察到有意義的后部誘導(dǎo)抑制。此實(shí)驗(yàn)中，每只老鼠放在可吸收的卡片上的玻璃圓筒中(20cm高，直徑8cm)。后面是確定給藥阿樸嗎啡后，10分鐘間隔的3個(gè)1分鐘周期期間，累計(jì)雙前腳離開(kāi)地面的時(shí)間。試驗(yàn)藥物比阿樸嗎啡提前30分鐘給予。
本發(fā)明化合物，口服劑量約1至10mg/Kg時(shí)，沒(méi)有造成老鼠的僵住癥。僵住癥基固活性的評(píng)定如G.Stille et al.在Arzneimittel Forsehung 15，841-843(1965)描述。僵住癥的判據(jù)是當(dāng)姿態(tài)停留時(shí)間大于10秒時(shí)。觀察缺乏僵住癥基團(tuán)的活性，本發(fā)明化合物可能引起錐體束外的付作用的危險(xiǎn)是不大可能的。
因此，本發(fā)明化合物適用于治療精神分裂癥，或?yàn)E用藥物(特別是濫用可卡因)?；蛟谌f(wàn)一復(fù)發(fā)時(shí)中和藥物活性，也可用于對(duì)自傷行為的治療。
本發(fā)明化合物指定的每日劑量在約1至100mg范圍的變動(dòng)，被分成一日最多四次的劑量方便地服藥。
本發(fā)明化合物可用任何常規(guī)途徑給藥，最好是口服，例如，用片劑或膠囊形式，或者非腸道給藥，例如用可注射的溶液或懸浮液方式。
根據(jù)前述，本發(fā)明也提供本發(fā)明化合物作藥用，例如，治療精神分裂癥，濫用藥物或自傷的行為。
本發(fā)明進(jìn)一步提供藥用組合物，它包括本發(fā)明的化合物，以及至少一種藥物的載體或稀釋劑。這樣的組合物可用常規(guī)方法制造。本發(fā)明化合物的單位劑量形式包括，例如從約0.75mg至約50mg。
更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物下述用途，即用于制造治療分裂癥、濫用藥物成自傷行為的藥物。
以下實(shí)施例闡述本發(fā)明，溫度沒(méi)有校正，應(yīng)為攝氏溫度。
實(shí)施例1(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-4(4′-氯-2′-甲基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹喔啉。
a)反式-2-氨基-3-(5′-氯-2′-甲苯基-氨基)-5-甲氧基-四氫化萘。
在0℃下，將1.1ml(8.8mM)的三氟化硼乙酸乙酯滴加到1.5g(8.5mM)2.3-亞氨基-5-甲氧基-四氫化萘和1.6g(11.3mM)4-氯-2-甲基苯胺的2-丙醇(40ml)溶液中。室溫?cái)嚢?0小時(shí)，將溶液倒入冰/水中，用碳酸氫鉀中和，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)提取，再用NaCl溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得2.7g二胺，經(jīng)硅膠色譜提純，以乙酸乙酯/乙醇97∶3洗脫，含0.01%的濃氨水。所需的部位異構(gòu)體(標(biāo)題化合物)的產(chǎn)量為1.2g。
NMR(CDCl3，360 MHz)δ2.13(s，3H)，2.37(dd，J1＝18 Hz，J2＝8 Hz，1H)，2.76(dd，J1＝18 Hz，J2＝11 Hz，1H)，3.42(dd，J1＝18 Hz，J2＝6 Hz，1H)，3.79(s，3H)，6.71(m，3H)，7.06(m，2H)，7.13(t，J＝7 Hz，1H).
b)反式-2-甲氧基羰基甲氨基-3-(5′-氯-2′-甲苯基-氨基)-5-甲氧基-四氫化萘。
在將0℃下，將522mg(3.4mM)的溴乙酸甲酯的DMF(20ml)溶液加到1.08(3.4mM)反式-2-氨基-3-(5′-氯-2′-甲苯基-氨基)-5-甲氧基-四氫化萘和1.5gK2CO3的混懸液中。室溫?cái)嚢?h。用海芙諾過(guò)濾。蒸發(fā)濾液至干燥。1.77g的初產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜提純，以己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫，進(jìn)一步直接使用的標(biāo)題化合物的產(chǎn)量為0.52g。
c)在0℃下，將76ml(304mM)4N的NaOH滴加到128g(304mM)的反式-2-甲氧基羰基甲氨基-3-(5′-氯-2′-甲苯基-氨基)-5-甲氧基-四氫化萘和65.5ml(304mM)的氯甲酸-(-)-酯的甲苯/2-丙醇(3∶7)溶液中，室溫?cái)嚢?h后，加入飽和的NaCl溶液。用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用Na2SO4干燥。過(guò)濾并濃縮，得到180g初產(chǎn)品，經(jīng)硅膠色譜提純，以乙醚/己烷3∶7洗脫，得到119.5g純的式Ⅵ非對(duì)映異構(gòu)的混合物。
d)冰冷卻下，用30分鐘的時(shí)間將在1升的THF中的117g(205mM)的式Ⅵ非對(duì)映異構(gòu)體酯溶液滴加到在1升THF中15g(689mM)的氫硼化鋰中，室溫?cái)嚢?6h后，再次冷卻到0°，緩慢加入200ml的冰水。用乙酸乙酯提取后，再用飽和的NaCl溶液洗滌，用Na2SO4干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)濃縮。得到黃色泡沫狀的104g(收率94%)的式Ⅴ的非對(duì)映異構(gòu)醇。最初的非對(duì)映異構(gòu)的混合物被直接環(huán)化。
e)(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-4-(4′-氨-2′-甲基-苯基)-1-(-)-氧基羰基-6-甲氧基-苯并[g]-喹喔啉。
在50℃下，用30分鐘的時(shí)間將92.5ml的四溴甲烷(42.5%的乙腈，119.25mM)滴加到25g(47.7mM)式Ⅴ的非對(duì)映異構(gòu)醇溶液和31g(119.25mM)的三苯膦在甲苯和乙腈分別為250ml的溶液中。室溫?cái)嚢?h后，把溶液倒到KHCO3溶液中，用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)提取，含10%的異丙醇。用飽和的NaCl溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)并濃縮。初產(chǎn)品用乙酸乙酯溶解，經(jīng)硅膠短柱初步提純。經(jīng)二氧化硅色譜提純，以己烷/乙醚，洗脫，得到12g純標(biāo)題化合物。
NMR(DMSO，360 MHz)δ0.79(d，J＝6 Hz，3H)，0.87(d，J＝6 Hz，3H)，0.9(d，J＝6 Hz，3H)，1.64(m，2H)，1.91(m，3H)，2.27(s，3H)，2.71(m，1H)，2.81(dd，J1＝18 Hz，J2＝6 Hz，1H)，2.96(dd，J1＝18 Hz，J2＝12 Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.65(s，3H)，4.57(dd，J1＝12 Hz，J2＝5 Hz，1H)，6.72(d，J＝8 Hz，2H)，7.10(t，J＝9 Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.33(m，2H).
f)(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-4-(4′-氯-2′-甲基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-苯并[g]喹喔啉。
0℃下，將200ml(200mM)的二異丁基氫化鋁溶液(20%，己烷)用15分鐘的時(shí)間，滴加到在氬氣下含有16g(30.5mM)的(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-4-(4′-氯-2′-甲基-苯基)-1-(-)-氧基羰基-6-甲氧基-苯并[g]喹喔啉的200ml THF中。室溫?cái)嚢?h后，冷卻劑0℃緩慢地與75ml水混合，然后用200ml乙酸乙酯稀釋，用海芙諾過(guò)濾，濾渣用甲苯/乙酸乙酯(1∶1)洗滌，含有10%異丙醇，濾液與飽和的NaCl溶液混合，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。初產(chǎn)品經(jīng)硅膠色譜提純，以乙醚/己烷1∶1洗脫，得到9.4g純的白色非晶形粉狀標(biāo)題化合物。25D＝-11°(吡啶，C＝0.31)
NMR(DMSO，360 MHz)δ1.88(dd，J1＝18 Hz，J2＝12 Hz，1H)，2.10(m，1H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.45(m，1H)，2.61(dd，J1＝18 Hz，J2＝12 Hz，1H)，3.12(m，1H)，3.20(dd，J1＝18 Hz，J2＝5 Hz，1H)，3.62(s，3H)，6.68(d，J＝9 Hz，1H)，6.72(d，J＝9 Hz，1H)，7.07(t，J＝9 Hz，1H)，7.22(dd，J1＝9 Hz，J2＝2 Hz，1H)，7.28(d，J＝9 Hz，1H)，7.34(d，J＝2 Hz，1H).
實(shí)施例2(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-4-(4′-氯-2′-甲基-苯基)-1-甲基-苯并[g]喹喔啉-6-醇。
0℃下，將49.3ml(512mM)的BBr3，用30分鐘時(shí)間，滴加到11.4g(32mM)實(shí)施例1的產(chǎn)品化合物的CHCl(500ml)溶液中。室溫下，攪拌黃色的懸浮液2h，反應(yīng)混合物隨后再冷卻到0℃，用70ml的NH3溶液(25%)調(diào)整溶液至PH8。用乙酸乙酯提取，含有10%異丙醇，用Na SO干燥。過(guò)濾并濃縮，初產(chǎn)品產(chǎn)量為11.3g。為了制成鹽，在異丙醇和甲醇中溶解堿。與1當(dāng)量3.4N在EtOH中的HCl混合，并濃縮直到開(kāi)始結(jié)晶。得到9.1g純的本標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
熔點(diǎn)從270℃分解。25D＝-60℃(C＝0.24在EtOH/H2O1∶1中)NMR(DMSO，360 MHz)δ1.95(dd，J1＝18 Hz，J2＝11 Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.80(dd，J1＝18 Hz，J2＝5 Hz，1H)，2.95(d，J＝4 Hz，3H)，6.61(d，J＝6 Hz，2H)，6.96(t，J＝9 Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.40(s，1H)，9.44(s，1H)，11.21(b，1H).
下列化合物與實(shí)施例2的制備類(lèi)似，其中R1是甲基，R3是羥基，R2是上述的式(a)基團(tuán)，構(gòu)型為(4aR，10aR)
(1)吡啶 ，c＝0.15(2)EtOH/H2O 1∶1，c＝0.215(3)EtOH/H2O 1∶1，c＝0.325(4)EtOH/H2O 1∶1，c＝0.19(5)EtOH/H2O 1∶1，c＝0.275(6)EtOH/H2O 1∶1，c＝0.265實(shí)施例9(±)-[4aα，10aβ]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-4-苯基-1-正丙基-苯并[g]喹喔啉。
將1g K2CO3和360μl(約3.6mM)的正丙基碘加到900mg(約3mM)(±)-[4aα，10aβ]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-6-甲氧基-4-苯基-苯并[g]喹喔啉的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物42h。用海芙諾過(guò)濾，蒸發(fā)濾液至干，用含10%異丙醇的二氯甲烷溶解濾渣，用飽和的NaCl溶液提取，化合的有機(jī)相用Na2SO4干燥。過(guò)濾并濃縮，得到1g的粗標(biāo)題化合物。
二鹽酸鹽的熔點(diǎn)236-138℃。
權(quán)利要求
1.一種游離堿或酸加成鹽形成的6-羥基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹喔啉，其4位可被苯基取代。
2.以游離堿成酸加成鹽形式存在的式Ⅰ化合物，
其中，R1是(C1-4)烷基，R2是可被原子序數(shù)為9至53的囟素單取代、雙取代成三取代的苯基，(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷氧基，R3是羥基或(C1-4)烷氧基。
3.以游離堿成酸加成鹽形式存在的權(quán)利要求2的化合物，其中R2是式(a)基團(tuán)，
其中，R′1是氫或(C1-4)烷基，R′2是氫，原子序數(shù)為9-53的囟素或(C1-4)烷基，R′3是氫或(C1-4)烷基。
4.以游離堿成酸加成鹽形式存在的(-)-[4aR，10aR]-1，2，3，4，4a，5，10，10a-入氫-4-(4′-氯-2′-甲基-苯基)-1-甲基-苯并[g]喹喔啉-6-醇。
5.以游離堿或酸加成鹽形式存在的權(quán)利要求2的化合物，其中-R1＝CH3，R2＝4-Cl，2-CH3-苯基，R3＝OCH3-R1＝CH3，R2＝苯基，R3＝OH-R1＝CH3，R2＝2-CH3-苯基，R3＝OH-R1＝CH3，R2＝2，4-diCH3-苯基，R3＝OH-R1＝CH3，R2＝4-Br，2-CH3-苯基，R3＝OH-R1＝CH3，R2＝2，4，6-triCH3-苯基，R3＝OH-R1＝CH3，R2＝4-F，2-CH3-苯基，R3＝OH-R1＝n-C3H7，R2＝苯基，R3＝OCH3
6.權(quán)利要求1至5的任一種化合物，以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽形成存在，可用作藥物。
7.權(quán)利要求1至5的任一種化合物，以游離堿成生理上可接受的酸加成鹽形式存在，可用于治療精神分裂癥，濫用藥物或自傷性行為。
8.一種藥用組合物，包括以游離堿或生理上可接受的酸加成鹽形式存在的權(quán)利要求1至5的任一種化合物，以及一種藥物載體或稀釋劑。
9.以游離堿或生理上可接受的鹽形式存在的權(quán)利要求1至5的任一種化合物的用途，用來(lái)制備治療精神分裂癥，濫用藥物或自傷性行為的藥物。
10.權(quán)利要求2定義的式Ⅰ化合物的制備方法。a)為了制備式Ⅰa化合物，將式Ⅰb化合物中的醚基裂解。式Ⅰa為
其中，R1和R2定義同權(quán)利要求2，式Ⅰb為
其中，R1、R2定義同權(quán)利要求2，R′3是1至4個(gè)碳原子的烷氧基，b)為了制備式Ⅰb化合物，使式Ⅱ化合物烷基化，式Ⅱ?yàn)椋?br> 其中，R2，R′3定義同上;c)為了制備式Ⅰ′b化合物，將式Ⅲ化合物還原。式Ⅰ′b為
其中，R2，R′3定義如上，式Ⅲ為，
其中，R2和R′3定義同上，R4是可還原為甲基的基團(tuán)，必要時(shí)，如此得到的式Ⅰ化合物可轉(zhuǎn)化成它們的酸加成鹽形式。
全文摘要
4位上可被苯基取代的6-羥基或6-烷氧基-1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氫-苯并[g]喹喔啉可用于治療精神分裂癥，濫用藥物成自傷性行為。
文檔編號(hào)A61K31/495GK1088922SQ93100480
公開(kāi)日1994年7月6日 申請(qǐng)日期1993年1月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月2日
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