專利名稱：藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及供吸入給藥用的氣溶膠制劑。
數(shù)十年前人們就已經(jīng)知道用氣溶膠給藥了。氣溶膠通常包含藥物、一種或多種氯氟烴拋射劑和表面活性劑或溶劑，例如乙醇。藥物中最常用的氣溶膠拋射劑一直是11(CCl3F)和/或拋射劑114(CF2ClCF2Cl)與拋射劑12(CCl2F2)。但是現(xiàn)在人們認(rèn)為這些拋射劑會(huì)引起同溫層臭氧的分解，從而需要提供使用所謂“對(duì)臭氧友善”的拋射劑的藥用氣溶膠制劑。
人們認(rèn)為有一類拋射劑與常規(guī)的氟氯烴相比具有最小的臭氧貧化效應(yīng)(Ozone-depleting effects)，該拋射劑包括碳氟化合物和含氫氟氯烴，采用該拋射劑的數(shù)種藥物氣溶膠制劑公開(kāi)于例如EP0372777，WO091/04011，WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422。上述申請(qǐng)都是關(guān)于給藥用加壓氣溶膠的制備，并力圖克服與新一類拋射劑的使用相關(guān)的問(wèn)題，具體克服與制得的藥用制劑穩(wěn)定性相關(guān)的問(wèn)題。上述申請(qǐng)均提出添加少量一種或多種輔劑甚至常規(guī)氯氟烴拋射劑，以使對(duì)臭氧的潛在破壞達(dá)到最小。所述輔劑的例子有醇類、烷烴、二甲醚、表面活性劑(包括氟化或非氟化的表面活性劑、羧酸、多乙氧化物)。
因而，例如EP0372777要求將1，1，1，2-四氟乙烷與具有比1，1，1，2-四氟乙烷較高極性的共溶劑(例如醇或低級(jí)烷烴)和表面活性劑一起使用，以得到穩(wěn)定的藥粉制劑。它在第3頁(yè)第7行具體地指出“業(yè)已發(fā)現(xiàn)，使用拋射劑134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和藥物的二元混合物或者與常規(guī)表面活性劑(例如脫水山梨醇三油酸酯)聯(lián)合使用并不能得到供具有適合加壓吸入器用的性質(zhì)的制劑”。本領(lǐng)域技術(shù)人員一般認(rèn)為表面活性劑是氣溶膠制劑的重要成分，不但需要它來(lái)減少藥物的聚結(jié)而且需要它來(lái)潤(rùn)滑所用的閥門(mén)，從而確保閥門(mén)動(dòng)作的恒定再現(xiàn)性和給藥劑量的準(zhǔn)確性。WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422是關(guān)于包含藥物和表面活性劑混合物的制劑，而WO91/04011則公開(kāi)了一種藥物氣溶膠制劑，其中的粒狀藥物在用1，1，1，2-四氟乙烷處理之前就已預(yù)先涂覆以表面活性劑。
我們現(xiàn)在驚異地發(fā)現(xiàn)，與上述情況相反，實(shí)際上不必靠在組成中使用表面活性劑或必須在用拋射劑處理前預(yù)處理就能夠得到藥物在碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑(例如1，1，1，2-四氟乙烷)中的滿意分散。
因此，本發(fā)明一方面提供一種藥用氣溶膠制劑，它包含粒狀藥物、碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和不超過(guò)5重量%(以拋射劑為基準(zhǔn))的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。所謂“基本上不含表面活性劑”是指不含有明顯量的表面活性劑的制劑，例如含量小于藥物的0.0001重量%。
粒狀(例如微粉化的)藥物的粒徑應(yīng)當(dāng)在服用該氣溶膠制劑時(shí)允許基本上所有藥物吸入肺中，因此，應(yīng)小于100微米，以小于20微米為好，1-10微米最好，例如1-5微米。
本發(fā)明的可以氣溶膠制劑形式給藥的藥物包括任何可用于吸入治療的藥物，它可以基本上不溶于所選拋射劑的形式存在。因此，適當(dāng)?shù)乃幬锟蛇x自，例如鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、二氫嗎啡、麥角胺、芬太尼或嗎啡;潘生丁制劑，例如硫氮)酮;抗變態(tài)反應(yīng)藥，例如色甘酸鹽，甲哌噻庚酮或耐多克米(nedocromil);抗感染藥，例如頭孢菌素，青霉素，鏈霉素，磺胺類藥、四環(huán)素和戊烷脒;抗組胺藥，例如，噻吡二胺;消炎藥，例如，氯地米松，9-去氟膚輕松、丁地去炎松、蒂普旦(tipredane)、丙炎松或氟卡松(fluticasone);鎮(zhèn)咳藥，例如諾司卡品;支氣管擴(kuò)張藥，例如麻黃堿、腎上腺素、酚丙喘寧、福特爾(formoterol)、喘息定、異丙喘寧、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇、茶丙喘寧、哌喘定、舒喘寧、沙爾麥特(salmeterol)、叔丁喘寧、乙基喘息定、叔丁氯喘通、羥喘或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇;利尿藥，例如氨氯吡咪;抗膽堿藥，例如，異丙托品、阿托品或乙東莨菪堿;激素，例如可的松、氫化可的松或強(qiáng)的松龍;黃嘌呤類，例如，氨茶堿、膽茶堿、賴氨酸茶堿或茶堿或治療蛋白質(zhì)和肽，例如胰島素或高血糖素。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)，適當(dāng)時(shí)上述藥物可以以鹽(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)或酯(例如低級(jí)烷基酯)或溶劑化物(例如水合物)的形式使用，以使藥物的活性和/或穩(wěn)定性達(dá)到最佳和/或使藥物在拋射劑中的溶解度達(dá)到最小。
用本發(fā)明氣溶膠制劑給藥的優(yōu)選的藥物包括通過(guò)吸入治療法治療呼吸疾病(例如氣喘)中所用的抗變態(tài)反應(yīng)藥、支氣管擴(kuò)張藥和消炎類甾醇化合物，例如色甘酸鹽(例如鈉鹽)、舒喘寧(例如游離堿或硫酸鹽的形式)、沙爾麥特(例如羥基萘甲酸鹽的形式)、叔丁喘爾(例如硫酸鹽形式)、茶丙喘寧(例如鹽酸鹽形式)、氯地米松二丙酸酯。氟卡松丙酸酯或(-)-4-氨基-3，5-二氫-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)-乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇。沙爾麥特、叔丁喘爾、氟卡松丙酸酯、氯地米松二丙酸酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物特別優(yōu)選。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見(jiàn)，必要時(shí)本發(fā)明氣溶膠制劑可以包含兩種或更多活性成分的組合。例如，含有兩種活性成分(在常規(guī)拋射劑體系中)的氣溶膠組合物已經(jīng)被用于呼吸疾病(例如氣喘)的治療。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供含有兩種或多種粒狀藥物的本發(fā)明氣溶膠制劑。藥物可選自上述藥物的適當(dāng)組合。因而，支氣管擴(kuò)張藥物的適當(dāng)組合包括麻黃堿與噻菲林(thiophylline)、芬丙喘寧和異丙托品、乙基喘息定和苯福林氣溶膠制劑。
本發(fā)明優(yōu)選的氣溶膠制劑包含(a)有效量的粒狀支氣管擴(kuò)張藥，(b)有效量的粒狀消炎藥，最好是類甾醇消炎藥，(c)碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑，(d)不超過(guò)5%(W/W，以拋射劑為基準(zhǔn)計(jì))的共溶劑。特別優(yōu)選的氣溶膠制劑含有支氣管擴(kuò)張藥，例如舒喘寧(例如游離堿或硫酸鹽形式)、沙爾麥特(例如羥基萘甲酸鹽形式或喘息定，同時(shí)混有消失類甾醇，像氯地米松酯(例如二丙酸酯)或氟卡松酯(例如丙酸酯)?；蛘?，氣溶膠制劑可包含支氣管擴(kuò)張藥和抗變態(tài)反應(yīng)藥，像色甘酸鹽(例如鈉鹽)。喘息定與色甘酸鈉;沙色麥特與氟卡松丙酸酯;或舒喘寧，氯地松二丙酸酯特別優(yōu)選。
最終的氣溶膠制劑最好含有0.005-10%，0.005-5%W/W更好，特別是0.01-1.0%W/W(相對(duì)于制劑的總重)的藥物。
本發(fā)明所用的拋射劑可以是任何碳氟化合物或含氫氯氟烴或其混合物，它們應(yīng)具有足夠的蒸氣壓以便作為有效的拋射劑。拋射劑最好是藥物的非溶劑。例如適當(dāng)?shù)膾伾鋭┌–1-4的含氫氯氟烴，例如CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CClF2，CHClFCHF2，CF3CH2Cl和CClF2CH3，C1-4的含氫碳氟化合物，例如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CHFCF3;和過(guò)氟化碳例如CF3CF3和CF3CF2CF3。
使用碳氟化合物或含氫氯氟烴的混合物時(shí)，它們可以是上述化合物或混合物(最好是二元混合物)與其它碳氟化合物或含氫氯氟烴(例如CHClF2，CH2F2和CF3CH3)的混合物。最好采用單一碳氟化合物或含氫氯氟烴作為拋射劑。特別優(yōu)選作為拋射劑的是C1-4的含氫碳氟化合物，例如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)。
本發(fā)明制劑最好不含可引起同溫層臭氧分解的組分。尤其是制劑中最好基本不含諸如CCl3F，CCl2F2和CF3CCl3之類的氯氟烴。
拋射劑還可含有揮發(fā)性輔劑，例如飽和烴例如丙烷、正丁烷、戊烷和異戊烷或二烷基醚例如二甲基醚。通常，不超過(guò)50%W/W的拋射劑可包含例如1-30%W/W的揮發(fā)性烴。但是，基本上不含揮發(fā)性輔劑的制劑是優(yōu)選的。
可混入本發(fā)明制劑的極性共溶劑包括(例如C2-6)脂肪醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇和丙二醇及其混合物。最好使用乙醇。通常只需少量(例如0.05-3.0%W/W)極性共溶劑來(lái)促進(jìn)分散，當(dāng)用量超過(guò)5%W/W時(shí)可能導(dǎo)致藥物淡溶的不利結(jié)果。制劑最好含少于1%W/W，例如約0.1%W/W的極性共溶劑。極性的測(cè)定可以按例如歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)第0327777所述的方法進(jìn)行。
本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例提供一種藥用氣溶膠制劑，它主要包含一種或多種粒狀藥物、一種或多種碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和0.01-5%W/W(以拋射劑為基準(zhǔn))的極性共溶劑。
在適當(dāng)?shù)娜萜髦校?，借助于聲處理，將藥物分散于選定的拋射劑中可制得本發(fā)明制劑。
將藥物與拋射劑混合后再加入共溶劑可能是較好的，因?yàn)檫@樣可以使共溶劑的任何溶劑化效應(yīng)達(dá)到最小，從而增強(qiáng)了分散。該過(guò)程最好在無(wú)水條件下進(jìn)行，以免濕氣對(duì)混懸液穩(wěn)定性的任何不利影響。
本發(fā)明制劑靜置后形成略微絮凝混懸液，令人驚異的是，發(fā)現(xiàn)即使經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期存放，混懸液經(jīng)緩慢攪拌極易再分散，得到適用于加壓吸入器具有極好供藥性能的混懸液。使本發(fā)明氣溶膠制劑中制劑賦形劑(例如表面活性劑)最少，最好不用，也是有利的，因?yàn)檫@樣可以使制劑基本上無(wú)味無(wú)嗅，較之常規(guī)制劑較小劑激性和毒性。
本發(fā)明氣溶膠制劑的藥學(xué)可接受性和物理與化學(xué)穩(wěn)定性的測(cè)定可采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的技術(shù)進(jìn)行。因此，例如，各組分的化學(xué)穩(wěn)定性可以在例如產(chǎn)品經(jīng)長(zhǎng)期存放后通過(guò)HPLC分析測(cè)定。物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以通過(guò)其它常規(guī)分析技術(shù)獲得，例如，通過(guò)泄漏試驗(yàn)、通過(guò)閥門(mén)供藥評(píng)定(每次開(kāi)啟平均射出的重量)、通過(guò)劑量再現(xiàn)性評(píng)定(每次開(kāi)啟射出的活性成分量)和噴藥分布分析。
本發(fā)明氣溶膠制劑的粒徑分布給人以特別深刻的印想，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)測(cè)定，例如通過(guò)逐級(jí)碰撞(cascade impaction)或“雙碰撞”(Twin Impinger)分析方法測(cè)定。此處所稱“雙碰撞”檢定是指“用裝置A在加壓溶器中測(cè)定噴出藥劑的沉積”，該定義見(jiàn)英國(guó)藥典1988，第A204-207頁(yè)，符錄XVIIC。該技術(shù)能夠算得氣溶膠制劑的“可呼吸部分”。此處所稱“可呼吸部分”是指采用上述的“雙碰撞”的方法，每次開(kāi)啟從碰撞室下部收集到的活性成分的量，表示為每次開(kāi)啟噴出的活性成分總量的百分?jǐn)?shù)。我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑的可呼吸部分為藥物重量20%或更高，最好是25-70%，例如30-60%。
藥物也可以在用拋射劑分散之前進(jìn)行表面改性，即，用藥物的非溶劑、基本上非極性的液體介質(zhì)處理。因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種氣溶膠制劑，它包含如上定義的表面改性的粒狀藥物、碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和不超過(guò)拋射劑5%W/W的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。所謂“表面改性的藥物”是指與基本上非極性非溶劑液體混合，再除去液體而被表面改性的藥物顆粒。該基本上非極性非溶劑液體介質(zhì)以脂肪烴(例如低級(jí)烷烴)為宜，將其與藥物一起制漿后，它在例如室溫和常壓下具有足夠的揮發(fā)度，極易蒸發(fā)。在這方面，采用異丙烷作為液體介質(zhì)特別有利。
最好在無(wú)水條件下將藥物與液體介質(zhì)一起制漿，以免濕氣對(duì)懸浮穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。漿液最好經(jīng)聲學(xué)處理，以達(dá)到最佳表面改性效果?？刹捎萌魏畏奖愕姆椒ǔヒ后w，例如蒸發(fā)或過(guò)濾，隨后蒸發(fā)，假設(shè)后續(xù)處理基本上是無(wú)水的。本發(fā)明制劑基本上不含非溶劑非極性液體。
本發(fā)明制劑可裝入適于放出藥用氣溶膠制劑的筒中。所述筒通常包括一個(gè)能承受所用拋射劑蒸氣壓的容器，例如塑料或涂覆有塑料的玻璃瓶最好是金屬罐，例如鋁罐，它可以是經(jīng)陽(yáng)極化處理、清漆涂覆的和/或塑料涂覆的，該容器用一計(jì)量閥封口。計(jì)量閥量用來(lái)在每次開(kāi)啟時(shí)提供計(jì)量量的制劑，并裝有一襯墊以防止拋射劑從閥門(mén)處泄漏。襯墊可包括任何適當(dāng)?shù)膹椥圆牧希绲兔芏染垡蚁?、氯丁基、黑色或白色丁腈橡膠、丁基橡膠和氯丁橡膠。適當(dāng)?shù)拈y門(mén)可從氣溶膠工業(yè)熟知的制造商處購(gòu)得，例如從Valois，法國(guó)(例如DF10，DF30，DF60)、Bespak plc，英國(guó)(例如BK300，BK356)和3M-Neotechnic Ltd，英國(guó)(例如SpraymiserTM)購(gòu)得。
可使用藥用氣溶膠制造領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的常規(guī)批量生產(chǎn)方法和設(shè)備來(lái)進(jìn)行裝筒藥的大規(guī)模生產(chǎn)。因此，例如，在一種批量生產(chǎn)方法中，將計(jì)量閥壓接在一鋁罐上形成空筒。將粒狀藥物裝入填充容器中，并將極性溶劑和液化的拋射劑通過(guò)填充容器加壓充入制造容器中。在進(jìn)入填充機(jī)械循環(huán)之前將藥物混懸液混合，將等分部分的藥物混懸液通過(guò)計(jì)量閥充入筒中。或者，當(dāng)藥物易溶于極性共溶劑時(shí)，可在加入共溶劑之前將粒狀藥物混懸于50-90%W/W的拋射劑中，然后在加壓充入筒中之前與拋射劑混合稱重。通常在藥物的成批生產(chǎn)中，將各填充的筒檢驗(yàn)、稱重，打上批號(hào)，在釋放試驗(yàn)之前裝入盤(pán)中存放。
各填充的筒可在使用前使之適合于一適當(dāng)?shù)耐ǖ涝O(shè)備，以形成計(jì)量劑量吸入器，以便向病人的肺或鼻腔給藥。適當(dāng)?shù)耐ǖ涝O(shè)備包括例如閥開(kāi)啟器和柱狀或錐狀通道，藥物可經(jīng)該通道由填充的筒通過(guò)計(jì)量閥送入患者的鼻或嘴中，例如管嘴促動(dòng)器。計(jì)量劑量吸入器用來(lái)在每次開(kāi)啟或噴射時(shí)提供固定的單位劑量，例如每次噴射10-5000μg藥物。
給藥適合于治療溫和的、適中的或嚴(yán)重的急性或慢懷癥狀，或預(yù)防性治療。不言而喻，精確的給藥劑量將取決于患者的年令和病情，所使用的具體粒狀藥物和給藥頻度，并且最終由臨床醫(yī)師決定。聯(lián)合用藥時(shí)，各組分的劑量通常為它單獨(dú)用藥時(shí)的劑量。一般來(lái)說(shuō)，每天可給藥一次或多次，例如1-9次，每次噴藥例如1，2，3或4下。
從而，例如，每次開(kāi)閥可提供25μg沙爾麥特，100μg舒喘寧，25，50，125或50μg氟卡松丙酸酯或50，100，200或250μg氯地米松二丙酸酯。一般計(jì)量劑量吸入器中所用的每一填充筒包含100，160或240計(jì)量劑量或噴射次數(shù)的藥物。
本文所述的填充的筒和計(jì)量劑量吸入器構(gòu)成了本發(fā)明的又一方面。
本發(fā)明的再一方面包括治療呼吸疾病(例如氣喘)的方法，它包括吸入服用有效量的本文所述的制劑。
下述非限制性實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將微粉化的沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(9.57mg)在開(kāi)口鋁罐中直接稱重。將1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)與乙醇(182mg)一起從真空燒瓶加入，并將計(jì)量閥壓接好。所得氣溶膠含有9.57mg沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(1.0%W/W乙醇)，每次開(kāi)啟噴出25μg沙爾麥特。
實(shí)施例2將微粉化的沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(9.57mg)在開(kāi)口鋁罐中直接稱重。將1，1，1，2-四氟乙烷(455mg)與乙醇(182mg)一起從真空燒瓶加入，并將計(jì)量閥壓接好。所得吸入器中含有9.57mg沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(2.5%W/W乙醇)，每次開(kāi)啟噴出50μg沙爾麥特。
實(shí)施例3和4將微粉化的氟卡松丙酸酯(66mg或6.6mg)在100個(gè)開(kāi)口鋁罐中各自直接稱重，然后將計(jì)量閥壓接于各罐上。加壓下，通過(guò)閥門(mén)向各筒中加入乙醇(0.182g)和1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)，將各填充的筒振蕩以分散藥物。所得吹入器中含有66或6.6mg氟卡松丙酸酯(1%W/W乙醇)，每次開(kāi)啟噴出250或25μg氟卡松丙酸酯(分別對(duì)應(yīng)于實(shí)施例3和4)。
實(shí)施例5和6將微粉化的舒喘寧(24mg或48mg)直接在三個(gè)開(kāi)口鋁罐中分別稱重。將1，1，12-四氯乙烷(18.2g)與乙醇(0.364g)一起從真空燒瓶加入各罐中，并將計(jì)量閥壓接好。然后將各填充的筒在超聲波浴中振蕩8分鐘。所得吸入器中含有24mg或48mg舒喘寧(2%W/W乙醇)，每次開(kāi)啟噴出100或200μg舒喘寧(分別對(duì)應(yīng)于實(shí)施例5和6)。
實(shí)施例7將微粉化的舒喘寧硫酸鹽(15mg)在開(kāi)口鋁罐中直接稱重。將1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)和乙醇(0.182g)一起從真空燒瓶加入，并將計(jì)量閥壓接好。然后將填充的筒在超聲波溶中振蕩5分鐘。所得吸入器中含有15μg舒喘寧硫酸鹽(1%W/W乙醇)。
實(shí)施例8將異戊烷(20ml)加到微?；纳碃桘溙亓u基萘甲酸鹽(0.5g)中，形成漿液，聲處理3分鐘。將所得混懸液于室溫蒸發(fā)異戊烷至干燥，得表面改性的沙爾麥特羥基萘甲酸鹽。將該產(chǎn)品試樣(9.57mg)稱重后裝入氣溶膠罐中，加入1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g-99.95%W/W，總填充量為基準(zhǔn))，在罐上壓接適當(dāng)?shù)挠?jì)量閥。將填充的筒分別聲處理5分鐘。所得氣溶膠中沙爾麥特含量相當(dāng)于每次噴25μg，可噴240次的量(0.5%W/W乙醇)。
實(shí)施例9將微粉化的一水合氯地米松二丙酸酯(68mg)稱重后裝入干燥、潔凈、塑料涂覆的玻璃瓶中，從真空燒瓶加入1，1，1，2-四氟乙烷和乙醇(≤0.182g)，用計(jì)量閥迅速將瓶密封。所得氣溶膠分散有250mg氯地米松二丙酸酯(作為一水合物)，每次開(kāi)啟噴出75.8μg(1%W/W乙醇)。
實(shí)施例10將微粉化的色甘酸鈉(1.2g)在鋁罐中直接稱重，將1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)與乙醇(455mg)一起從真空燒瓶加入。壓接計(jì)量閥，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟噴出5μg色甘酸鈉(2.5%W/W乙醇)。
實(shí)施例11將微粉化的叔丁喘爾硫酸鹽(60mg)在鋁罐中直接稱重，從真空瓶加入1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)與乙醇(91mg)。將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟提供250μg叔丁喘爾硫酸鹽(0.5W/W乙醇)。
實(shí)施例12將微粉化的茶丙喘寧鹽酸鹽(120mg)在鋁罐中直接稱重，將1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)與乙醇(364mg)一起從真空燒瓶加入。壓接計(jì)量閥，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟噴出500μg茶丙喘寧鹽酸鹽(2%W/W乙醇)實(shí)施例13將微粉化的叔丁喘爾硫酸鹽(60mg)在鋁罐中直接稱重，從真空燒瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)與乙醇(214mg)。將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟提供250μg叔丁喘爾硫酸鹽(1%W/W乙醇)。
實(shí)施例14將微粉化的沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(9.57mg)在鋁罐中直接稱重，從真空燒瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)與乙醇(428mg)，將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘，該氣溶膠每次開(kāi)啟提供25μg沙爾麥特羥基萘甲酸鹽(2%W/W乙醇)。
實(shí)施例15將微粉化的氟卡松丙酸酯(13.3mg)在鋁罐中直接稱重，從真空燒瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(107mg)。將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟提供50μg氟卡松丙酸酯(0.5%W/W乙醇)。
實(shí)施例16將微粉化的舒喘寧硫酸鹽(31.7mg)在鋁罐中直接稱重，從真空燒瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(535mg)。將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟提供100μg舒喘寧硫酸鹽(2.5%W/W乙醇)。
實(shí)施例17將微粉化的氯地米松二丙酸酯(13.6mg)在鋁罐中直接稱重，從真空燒瓶直接加1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(107mg)。將計(jì)量閥壓接好，將填充的筒聲處理5分鐘。該氣溶膠每次開(kāi)啟提供50μg氯地米松二丙酸酯(0.5%W/W乙醇)。
實(shí)施例18每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.132 100微克乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg實(shí)施例19每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.330 250微克乙醇 2.5 1.9mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg
實(shí)施例20每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.066 50微克乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg實(shí)施例21每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.165 125微克乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg實(shí)施例22每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟舒喘寧*0.132 100μg氟卡松丙酸酯 0.132 100μg乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作為游離堿或當(dāng)量鹽,例如硫酸鹽。
實(shí)施例23每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟舒喘寧*0.264 200μg氟卡松丙酸酯 0.330 250μg乙醇 2.0 1.52mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作為游離堿或當(dāng)量鹽,例如硫酸鹽。
實(shí)施例24每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25μg氟卡松丙酸酯 0.066 50μg乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg實(shí)施例25每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟沙爾麥特羥基萘甲酸鹽 0.048 36.25μg氟卡松丙酸酯 0.264 200μg乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg
實(shí)施例26每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟舒喘寧*0.132 100μg氟卡松丙酸酯 0.066 50μg乙醇 2.0 1.52mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作為游離堿或當(dāng)量鹽,例如硫酸鹽。
實(shí)施例27每個(gè)吸入器%W/W 每次開(kāi)啟舒喘寧*0.264 200μg氟卡松丙酸酯 0.264 200μg乙醇 2.5 1.9mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg＊作為游離堿或當(dāng)量鹽，例如硫酸鹽。
在實(shí)施例18-27中，微粉化的藥物稱重裝入鋁罐后，從真空燒瓶加1，1，1，2-四氟乙烷和乙醇，再將計(jì)量閥壓接好。
權(quán)利要求
1.一種藥用氣溶膠制劑，它包含粒狀藥物，碳氟化合物或含氫氟氯烴拋射劑和不超過(guò)拋射劑5%W/W的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。
2.一種藥用氣溶膠制劑，它主要包含一種或多種粒狀藥物、一種或多種碳氟化合物或含氫氟氯烴拋射劑和用量為拋射劑的0.01-5%W/W的極性共溶劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中所述藥物是抗變態(tài)反應(yīng)藥、支氣管擴(kuò)張藥或消炎類甾醇類化合物。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的制劑，其中藥物選自沙爾麥特、舒喘寧、氟卡松丙酸酯、氯地米松二丙酸酯及其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
5.如權(quán)利要求1至4所述的制劑，包含有兩種或更多種粒狀藥物。
6.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的制劑，它包含粒狀支氣管擴(kuò)張藥和粒狀消炎藥。
7.如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的制劑，它包含沙爾麥特或其生理學(xué)上可接受的鹽以及氟卡松丙酸酯。
8.如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的制劑，它包含沙爾麥特羥基萘甲酸鹽及氟卡松丙酸酯。
9.如權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的制劑，其中，拋射劑包括1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷。
10.如權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的制劑，其中，極性共溶劑是乙醇。
11.如權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的制劑，其中，藥物的含量為制劑總重的0.005-10%W/W。
12.如權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的制劑，它的可呼吸部分為藥物重量的20%或更高。
13.如權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述粒狀藥物經(jīng)表面改性。
14.一種適用于提供藥用氣溶膠制劑的筒，它包括一個(gè)能承受所用拋射劑蒸氣壓的容器，該容器用一計(jì)量閥封口，并裝有氣溶膠制劑，所述氣溶膠制劑包含粒狀藥物、碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和不超過(guò)拋射劑5%W/W的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。
15.一種計(jì)量劑量的吸入器，它包含適合于一適當(dāng)通道裝置的如權(quán)利要求14所述的筒。
16.一種治療呼吸疾病的方法，它包括吸入服用有效量的藥用氣溶膠制劑。該制劑包含粒狀藥物、碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和不超過(guò)拋射劑5%W/W的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于吸入給藥的氣溶膠制劑，尤其涉及藥用氣溶膠制劑，它包含粒狀藥物、碳氟化合物或含氫氯氟烴拋射劑和不超過(guò)拋射劑5％的極性共溶劑，該制劑基本上不含表面活性劑。還公開(kāi)了治療呼吸疾病的方法，它包括吸入服用有效量的如上定義的藥用氣溶膠制劑。
文檔編號(hào)A61K31/135GK1075079SQ9310047
公開(kāi)日1993年8月11日 申請(qǐng)日期1993年1月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月6日
發(fā)明者R·A·阿克赫斯特, A·J·泰勒, D·A·懷亞特 申請(qǐng)人:格拉克索公司