專利名稱：作為血管張肽ii對抗藥物的取代咪唑并稠合6元雜環(huán)的制作方法
本申請是申請?zhí)?58，971，申請日1989年5月30日，未決申請的部份繼續(xù)。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式Ⅰ的新化合物，該化合物為血管緊張肽Ⅱ?qū)顾幬铮谥委煾哐獕?、充血性心力衰竭和?nèi)眼壓升高方面是有用的。
本發(fā)明也涉及該新化合物的制備方法，包含一個或多個該化合物作為活性成份的藥物制劑，以及治療高血壓、充血性心力衰竭和內(nèi)眼壓升高的方法。
血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)在正常血壓的調(diào)節(jié)中起著核心作用，并且被認(rèn)為在高血壓和充血性心力衰竭的發(fā)展和維持中起著決定性作用。血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)是一種主要產(chǎn)生于血液中的八肽荷爾蒙，它產(chǎn)生于位于肺、腎和許多其它器官的血管的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)使血管緊張肽Ⅰ分裂的期間，它還是RAS的最終產(chǎn)物。AⅡ是一種強(qiáng)有力的動脈血管收縮藥物，通過與存在于細(xì)胞膜上的特殊受體相互作用而起作用。控制RAS可能的方式之一是血管緊張肽Ⅱ受體拮抗作用。眾所周知，AⅡ的幾種肽類似物因完全阻斷這些受體而抑制這一荷爾蒙的效果，但它們的實(shí)驗和臨床應(yīng)用由于部分促效藥的活性和口服藥物吸收不足而受到限制。[M Antonaccio Clin.Exp.Hypertens.A4.27-46(1982);D.H.P.Streeten andG.H.Anderson，Jr.-Handbook of Hypertension，Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs，ed.A.E.Doyle，Vol.5，pp.246-271，Elservier Science.Publisher，Amsterdam，The Netherlands，1984]。
最近，幾種非肽化合物已經(jīng)被稱作AⅡ?qū)顾幬铩＿@些化合物的說明已在下述文獻(xiàn)中公開，U.S.-4，207，324;4，340，598;4，576，958;4，582，847;和4，880，804;歐洲專利申請028，834;245，637;253，310;和291，969;和文章A.T.Chiu，et al[Eur.J.Pharm.Exp Therap，157，13-21(1988)]和P.C.Wong，et al[J.Pham Exp.Therap，247，1-7(1988)]上述美國專利和歐洲專利申請028，834和253，310和上述兩篇文章均公開了取代咪唑化合物，該化合物通常通過一個低烷基橋被鍵合在一個取代苯基上。歐洲專利申請245，637公開了4，5，6，7-四氫-2H-咪唑并[4，5-C]-吡啶-6-羧酸衍生物及其類似物作為抗高血壓劑。
上述美國專利、歐洲申請和文章中所公開的化合物不具有本發(fā)明化合物的雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明涉及下面式Ⅰ所示取代咪唑并稠合6元雜環(huán)，該化合物為血管緊張肽Ⅱ?qū)顾幬铮谥委煾哐獕?、充血性心力衰竭、和?nèi)眼壓升高方面具有實(shí)用價值。
其中R1是(a)-CO2R4，(b)-SO3R5，(c)-NHSO2CF3，(d)-PO(OR5)2，(e)-SO2-NH-R9，(f)-CONHOR5，(g)
(h)-SO2NH-雜芳基，(i)-CH2SO2NH-雜芳基，(j)-SO2NHCO-R23，(k)-CH2SO2NHCO-R23，(l)-CONH-SO2R23，(m)-CH2CONH-SO2R23，(n)-NHSO2NHCO-R23，(o)-NHCONHSO2-R23，(p)-SO2NHCONR23，
其中雜芳基是未被取代的、單取代的、或雙取代的5或6元芳環(huán)，該環(huán)可以任意含有1-3個雜原子，雜原子選自O(shè)、N或S，其中的取代基選自以下基團(tuán)-OH，-SH，-C1-C4-烷基，-C1-C4-烷氧基，鹵原子(Cl、Br、F、I)、-NO2，-CO2H，-CO2-C1-C4-烷基，-NH2，-NH(C1-C4-烷基)和-N(C1-C4-烷基)2;
R2a和R2b分別是H，鹵原子(Cl、Br、I、F)，-NO2，-NH2，C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，-SO2NHR9，CF3，C1-C4-烷基，或C1-C4-烷氧基;
R3a是(a)H，(b)鹵原子(Cl、Br、I、F)(C)C1-C6-烷基，(d)C1-C6-烷氧基，(e)C1-C6-烷氧基烷基;
R3b是
(a)H，(b)鹵原子(Cl、Br、I、F)(c)NO2，(d)C1-C6-烷基，(e)C1-C6-酸基，(f)C1-C6-環(huán)烷基，(g)C1-C6-烷氧基，(h)-NHSO2R4，(i)羥基C1-C4-烷基，(j)芳基C1-C4-烷基，(k)C1-C4烷硫基，(l)C1-C4烷基亞磺酰基，(m)C1-C4烷基磺酰基，(n)NH2，(o)C1-C4烷基氨基，(p)C1-C4二烷基氨基，(q)氟代C1-C4烷基，(r)-SO2-NHR9，(s)芳基或(t)呋喃基;
其中芳基是任意被一個或兩個取代基的苯基和萘基，這些取代基選自以下基團(tuán)鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，NO2，CF3，C1-C4-烷硫基，OH，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，CO2H，和CO2-C1-C4烷基;
R4是H，直鏈或支鏈C1-C6烷基，芳基或-CH2-芳基，該芳基如上述定義R4a是C1-C6-烷基，芳基或-CH2-芳基，該芳基如上述定義R5是H，
;
E是一個單鍵，-NR13(CH2)s-，-S(O)x-(CH2)s-，在此x為0-2，s為0-5，-CH(OH)-，-O-，-CO-;
R6是(a)芳基，如上述定義，是任意被1或2個取代基取代的，這些取代基選自以下基團(tuán)鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，-NO2，-CF3，-SO2NR9R10，-S-C1-C4-烷基，-OH，-NH2，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C10-鏈烯基;
(b)直鏈或支鏈C1-C9-烷基，C2-C6-鏈烯基，或C2-C6-炔基，且可分別被取代基任意取代，這些取代基選自以下基團(tuán)如上述定義的芳基，C3-C7-環(huán)烷基，鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，-OH，-NH2，-NH(C1-C4-烷基)，-CF2CF3，-N(C1-C4-烷基)2，-NH-SO2R4，-COOR4，-CF3，-CF2CH3，-SO2NHR9;
(c)未被取代、單取代或雙取代芳香5或6元環(huán)，該環(huán)含有一或兩個N、O、S原子，并且其中的取代基選自以下基團(tuán)-OH，-SH，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，-CF3，鹵原子(Cl、Br、I、F)，或NO2;
(d)全氟代-C1-C4-烷基;
(e)任意被C1-C4-烷基或CF3單或雙取代的C3-C7-環(huán)烷基;
R9是H，C1-C5-烷基，芳基或-CH2-芳基在此芳基如上述定義;
R10是H，C1-C4-烷基;
R11是H，C1-C6-烷基，C2-C4-鏈烯基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或
R12是-CN，-NO2或-CO2R4;
R13是H，-CO(C1-C4-烷基)，C1-C6-烷基，烯丙基，C1-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基;
R14是H，C1-C6-烷基，C1-C8-全氟代烷基，C3-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基;
R15是H，C1-C6-烷基;
R16是H，C1-C6-烷基，C3-C6-環(huán)烷基，苯基或芐基;
R17是-NR9R10，-OR10，-NHCONH2，-NHCSNH2，
R18和R19分別是C1-C4-烷基或一起形成-(CH2)q-，在此q為2或3;
R20是H，-NO2，-NH2，-OH或-OCH3;
R23是(a)如上述定義的芳基，(b)如上述定義的雜芳基，(c)C3-C4-環(huán)烷基，(d)任意被取代基取代的C1-C4-烷基，這些取代基選自以下基團(tuán)如上述定義的芳基，如上述定義的雜芳基，-OH，-SH，-C1-C4烷基，-O(C1-C4-烷基)，-S(C1-C4-烷基)，-CF3，鹵原子(Cl，Br，F(xiàn)，I)，-NO2，-CO2H，-CO2-C1-C4-烷基，-NH2，-NH(C1-C4-烷基)，-NHCOR4a，-N(C1-C4-烷基)2，-PO3H，-PO(OH)(C1-C4-烷基)，-PO(OH)(芳基)，或-PO(OH)(O-C1-C4-烷基)，(c)全氟代-C1-C4-烷基;
X不存在或者是(a)一個碳-碳單鍵，(b)-CO-，(c)-O-，(d)-S-，
(h)-OCH2-，(i)-CH2O-(j)-SCH2-，(k)-CH2S-，(l)-NHC(R9)(R10)，(m)-NR9SO2-，(n)-SO2NR9-，(o)-C(R9)(R10)NH-，(p)-CH＝CH-，(q)-CF＝CF-，(r)-CH＝CF-，
(s)-CF＝CH-，(t)-CH2CH2-，(u)-CF2CF2-，
Z是O，NR13或S;
-A-B-C-D-代表連接在咪唑上的飽和的或不飽和的6元雜環(huán)的組成原子，該雜環(huán)含有1-3個氮原子，并且包括下述結(jié)構(gòu)
R7基團(tuán)可以相同或不同并且代表(a)氫，(b)C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6鏈烯基，或炔基，且分別未被取代或被以下基團(tuán)取代ⅰ)-OH，
ⅱ)C1-C4-烷氧基，ⅲ)-CO2R4，ⅳ)-OCOR4，
ⅷ)-N(R4)2，ⅸ)如上述定義的芳基，ⅹ)如下述(p)中定義的雜環(huán)，ⅹⅰ)-S(O)xR23，ⅹⅱ)四唑-5-基，ⅹⅲ)-CONHSO2R23，ⅹⅳ)-SO2NH-雜芳基，ⅹⅴ)-SO2NHCOR23，ⅹⅵ)
ⅹⅸ)-PO(OR4)2，ⅹⅹ)-PO(OR4)R9，c)鹵原子，如氯、溴或碘，d)全氟代-C1-C4-烷基，e)-OH，f)-NH2，
i)-OR23，j)-CO2R4，
k)-CON(R4)2，l)-NH-C3-C7-環(huán)烷基，m)C3-C7-環(huán)烷基，n)如上述定義的芳基，o)5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該環(huán)最多含有三個雜原子，雜原子包括O，N或S，其中S可以亞砜或砜的形式存在，并且該雜環(huán)可任意被1個或兩個取代基所取代，這些取代基選自以下基團(tuán)鹵原子(Cl，Br，F(xiàn)，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-S(O)x-，在此x如上述定義，CF3，NO2，OH，CO2H，CO2-C1-C4-烷基，或N(R4)2;
p)-CN，q)
，其中n為4-6，r)-SO2N(R4)2，s)四唑-5-基，t)-CONHSO2R23，u)-PO(OR4)2，v)-NHSO2CF3，w)-SO2NH-雜芳基，x)-SO2NHCOR23，y)-S(O)x-R23，z)
aa)-PO(OR4)R9，bb)-NHSO2R23，cc)-NHSO2NHR23，dd)-NHSO2NHCOR23，ee)-NHCONHSO2R23，ff)-N(R4)CO2R23，
hh)-CO-芳基，
R8基團(tuán)可以相同或不同并且代表
a)氫，b)未被取代或被羥基，C1-C4-烷氧基，-N(R4)2，-CO2R4或C3-C5-環(huán)烷基所取代的C1-C6-烷基或鏈烯基，c)C3-C5-環(huán)烷基;
R8a是R8或C1-C4酰基，R9a基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)氫，b)未被取代或被ⅰ)羥基ⅱ)-CO2R4，ⅲ)-CONHR4，或ⅳ)-CON(R4)2所取代的C1-C6烷基及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明新化合物的一個實(shí)例是式Ⅰ化合物的一類，其中R1是
(e)-SO2NH-雜芳基，(f)-CH2SO2NH-雜芳基，(g)-SO2NHCOR23，(h)-CH2SO2NHCOR23，(i)-CONHSO2R23，(j)-CH2CONHSO2R23，(k)-NHSO2NHCOR23，or(l)-NHCONHSO2R23，(m)-SO2NHCONHR23，其中雜芳基如上述第一次定義;
x是一個單鍵，R2a和R2b分別是a)C1-C4烷基，b)鹵素，c)氫;
R3a和R3b分別是a)C1-C6-烷基，b)鹵素，或c)C1-C6-烷氧基，d)氫;
R4是H，或C1-C4-烷基;
E是一個單鍵或-S-;
R6是一個支鏈或直鏈C1-C6-烷基，C3-C7-環(huán)烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6炔基，且分別為未被取代或被C1-C4烷硫基，C1-C4-烷氧基，CF3、CF2CF3或CF2CH3所取代;
并且A-B-C-D代表
其中R7基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)氫，b)未被取代或被下述基團(tuán)取代的C1-C4-烷基;
ⅰ)-OH，ⅱ)-CO2R4，ⅲ)-NH2，ⅳ)(C1-C4烷基)氨基，ⅴ)二(C1-C4-烷基)氨基，c)鹵原子d)-CF3，e)-OH，f)-N(R4)2，g)-C1-C4-烷氧基，h)-CO2R4，i)-CONH2，j)-C3-C7-環(huán)烷基，k)芳基，l)如上述定義的雜環(huán)基，
m)-CF3，n)四唑-5-基，o)-CONHSO2R23;
R8基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)氫，b)未被取代或被-OH或-CO2R4所取代的C1-C4-烷基;
R8a代表a)氫，b)C1-C4烷基，或c)(C1-C4-烷基)CO-;
R9a可以相同或不同并且代表;
a)氫，b)C1-C4-烷基。
本發(fā)明另一個實(shí)例是式Ⅰ化合物的一組，其中R1是a)-CO2R4，b)-SO2NH-雜芳基，c)-CH2SO2NH-雜芳基，d)-SO2NHCOR23，e)-CH2SO2NHCOR23，f)-CONHSO2R23，g)-CH2CONHSO2R23，h)-NHSO2NHCOR23，i)-NHCONHSO2R23，j)-SO2NHCONHR23，
其中雜芳基如上述第一次定義;
R2a和R2b分別是a)C1-C4-烷基，或b)氯，c)氫;
R3a和R3b分別是a)C1-C4-烷基，b)氯，或c)C1-C4-烷氧基，d)氫;
E是一個單鍵或-S-;
R6是(a)支鏈或直鏈C1-C6烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基，且分別為未被取代或被C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷氧基，CF3，CF2CF3或CF2CH3所取代;
b)C3-C7-環(huán)烷基，c)全氟代-C1-C4-烷基;
A-B-C-D-代表
其中R7基團(tuán)可以相同或不同并且代表
a)氫，b)未被取代或被-OH或-CO2R4所取代的C1-C4-烷基，c)鹵原子，d)-OH，e)-N(R4)2，f)-C1-C4-烷氧基，或g)-CO2R4，h)芳基，i)如上述定義的雜環(huán)基，j)-CF3，k)四唑-5-基;
R8基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)H，b)未被取代或被-OH或-CO2R4所取代的C1-C4烷基。
這個實(shí)例中的一組是式Ⅰ中的這些化合物，其中R1是a)-CO2R4b)
c)-NHSO2CF3，d)-SO2NH-雜芳基，
e)-CH2SO2NH-雜芳基，f)-SO2NHCOR23，g)-CH2SO2NHCOR23，h)-CONHSO2R23，i)-CH2CONHSO2R23;
E是一個單鍵;
A-B-C-D代表
下述化合物作為這組的實(shí)例(1)2-丁基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(2)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(3)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(4)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-異丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(5)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-環(huán)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(6)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(7)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-乙基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(8)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(9)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2，7-二乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(10)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(11)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(12)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(13)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(14)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2，5-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(15)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-5-甲基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(16)5-氨基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(17)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-5-甲基氨基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(18)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-5-甲基-7-甲基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(19)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-二甲基氨基-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(20)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-5-甲基-7-苯基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(21)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-5-甲基-7-(嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(22)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-5-(嗎啉-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(23)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲氧基-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(24)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-5-羥甲基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(25)5-羧基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(26)5-甲酯基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)-甲基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(27)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-5-苯基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(28)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5-(2-氯)-苯基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(29)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5-(4-氯)-苯基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(30)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-5-(2-三氟甲基)苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(31)6氨基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(32)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-6-乙基氨基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(33)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(34)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(2，2，2，-三氟)乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(35)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-五氟乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(36)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(3，3，3，-三氟)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(37)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(4，4，4-三氟)丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(38)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(2，2-二氟)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(39)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(反-2-丁烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(40)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(反-1-丙烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(41)2-烯丙基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(42)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(2-丙炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(43)2-(2-丁炔基)-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(44)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(4，4，4-三氟-2-丁炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(45)3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-(2，2，2，-三氟)乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(46)2-丁基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(47)2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(48)2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(49)2-異丙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(50)2-環(huán)丙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(51)2-丁基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(52)7-甲基-2-(3-甲基)丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(53)2-甲氧基甲基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(54)7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(55)7-乙基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(56)2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(57)2，7-二乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(58)2-丁基-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(59)5，7-二甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(60)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(61)2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(62)5-乙基-7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(63)2，5-二乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(64)2，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(65)7-甲基-2-戊基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(66)7-甲基-2-壬基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(67)2-乙基-7-甲基-5-甲基氨基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(68)5-氨基-7-甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(69)5-氨基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(70)2-乙基-5-甲基氨基-7-三氟甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(71)2-乙基-5-甲基-7-甲基氨基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(72)7-二甲基氨基-2-乙基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(73)2-乙基-5-甲基-7-苯基氨基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(74)2-乙基-5-甲基-7-(嗎啉-4-基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(75)2-乙基-7-甲基-5-(嗎啉-4-基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(76)5-氨基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(77)2-乙基-7-甲氧基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(78)2-乙基-5-羥甲基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(79)5-羧基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(80)5-甲酯基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(81)2-乙基-7-甲基-5-苯基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(82)5-(2-氯)苯基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(83)5-(4-氯)苯基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(84)2-乙基-7-甲基-5-(2-三氟甲基)苯基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(85)6-氨基-5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(86)5，7-二甲基-2-乙基-6-乙基氨基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(87)5，7-二甲基-2-乙基-6-氟-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(88)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-(2，2，2，-三氟)乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(89)5，7-二甲基-2-五氧乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(90)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-(3，3，3，-三氟)丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(91)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-(4，4，4，-三氟)丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(92)5，7-二甲基-2-(2，2，-二氟)丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(93)5，7-二甲基-2-(反-2-丁烯基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(94)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-2-(反-1-丙烯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(95)2-烯丙基-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(96)5，7-二甲基-2-(2-丙炔基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(97)2-(2-丁炔基)-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(98)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-(4，4，4-三氟-2-丁炔基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(99)5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(100)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(苯基-磺?；?甲酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(101)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(2-溴苯基-磺?；?甲酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(102)3-(2′-(N-(4-氯苯基磺?；?甲酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(103)3-(2′-(N-甲基磺?；柞０被?聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(104)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-甲基磺?；?甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b)吡啶;
(105)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-三氟甲基磺?；?甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(106)3-(2′-(N-(2-氨基乙基)磺酰基)甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(107)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-嗎啉-4-基)磺?；?甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(108)5，7-二甲基-(2′-(N-(N，N-二甲基氨基)磺?；?甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(109)3-(2′-(N-環(huán)戊基磺酰基)甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(110)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-嘧啶-2-基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(111)5，7-二甲基-3-(2′-(N-4，6-二甲基嘧啶-2-基)亞磺酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(112)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(三嗪-2-基)-亞磺酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(113)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(噁唑-2-基)亞磺酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(114)3-(2′-(N-乙酰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(115)3-(2′-(N-苯甲?；?亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)-甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(116)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(4-硝基)-苯甲?；?亞磺酰氧基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(117)3-(2′-(N-(4-氯)苯甲?；?亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(118)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(嗎啉-4-基)羰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(119)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(哌嗪-1-基)羰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(120)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-(三氟甲基)羰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(121)3-(2′-(N-(2-羧基乙基)羰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(122)5，7-二甲基-3-(2′-(N-(2-2氧基乙基)-羰基)亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(123)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-N-(苯基-磺?；?甲酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;
(124)5，7-二甲基-3-(2′-N-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)磺氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(125)7-甲基-3-(2′-(N-苯基磺酰基)甲酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(126)3-(2′-((N-乙酰基)-亞磺酰氨基甲基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(127)7-甲基-2-丙基-3-((2′-三氟甲烷亞磺酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并吡啶;
(128)5，7-二甲基-2-乙基-3-((2′-三氟甲烷亞磺酰氨基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并吡啶;
(129)4，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-酮;
(130)2-乙基-5-羥基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(131)7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鈉鹽;
(132)7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鉀鹽;
(133)5，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氯-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(134)5，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氟-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(135)5，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氨基-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(136)5，7-二甲基-2-乙基-3-(5′-氟-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(137)3-(2′-羧基-6′-氯聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(138)3-(2′-羧基-3′-氟聯(lián)苯-4-基)甲基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(139)5，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-硝基-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
(140)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鈉鹽;
(141)5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鉀鹽;
(142)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-氯-8-丙基嘌呤;
(143)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-甲基-8-丙基嘌呤;
(144)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(145)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，6-二甲基-8-丙基嘌呤;
(146)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，6-二甲基-8-乙基嘌呤;
(147)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-二甲基氨基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(148)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-甲基氨基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(149)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-(嗎啉-4-基)-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(150)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-乙基氨基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(151)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-丙基氨基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(152)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4-甲基氨基-6-三氟甲基-8-乙基嘌呤;
(153)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，6-二甲基-8-(2，2，2，-三氟)乙基嘌呤;
(154)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，6-二甲基-8-(3，3，3-三氟)丙基嘌呤;
(155)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-4，6-二甲基-8-(2，2-二氟)丙基嘌呤;
(156)8-丁基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-氯嘌呤;
(157)8-丁基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-羥基嘌呤;
(158)4-羧基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)-甲基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(159)4-甲酯基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)-甲基-6-甲基-8-乙基嘌呤;
(160)9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-8-乙基-4-羥甲基-6-甲基嘌呤;
(161)6-氯-8-丙基-9-(2′-(四唑-5基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(162)6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(163)8-乙基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(164)4，6-二甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(165)4，6-二甲基-8-乙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(166)6-甲基-2-甲基氨基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(167)4-二甲基氨基-8-乙基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(168)8-乙基-6-甲基-4-甲基氨基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(169)8-乙基-6-甲基-4-(嗎啉-4-基)-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(170)8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(171)8-丁基-6-氯-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(172)8-丁基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(173)2-氯-6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(174)6-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(175)8-乙基-4-乙基氨基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(176)8-乙基-6-甲基-4-丙基氨基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(177)8-乙基-4-甲基氨基-6-三氟甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(178)4，6-二甲基-8-(2，2，2-三氟)乙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(179)4，6-二甲基-8-(3，3，3-三氟)丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(180)8-(2，2-二氟)丙基-4，6-二甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(181)4-羧基-8-乙基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(182)4-甲酯基-8-乙基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;
(183)8-乙基-4-羧甲基-6-甲基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤;和(184)8-丁基-1，3-二甲基-7-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧嘌呤。
式Ⅰ化合物可以用下面所描述的反應(yīng)和技術(shù)進(jìn)行合成。反應(yīng)在適合于所用試劑和材料的溶劑中進(jìn)行并且適合于有效的轉(zhuǎn)換。對于在有機(jī)合成方面的專業(yè)人員來說這一點(diǎn)是可以理解的，即在雜環(huán)上和所用反應(yīng)中的官能度應(yīng)該符合所進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)移。根據(jù)所采用的反應(yīng)和技術(shù)，最佳產(chǎn)率可通過改變合成步驟的順序或使用保護(hù)基然后除去。
在反應(yīng)過程中所用的縮寫試劑NBS N-溴琥珀酰亞胺AIBN 偶氮(雙)異丁腈DDO 二氯氰醌Ac2O 乙酐TEA 三乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶PPh3三苯基膦TFA 三氟乙酸TMS-Cl 三甲基氯硅烷Im 咪唑AcSK 硫代乙酸鉀p-TsOH P-甲苯磺酸溶劑Et2O 乙醚DMF 二甲基甲酰胺HoAc(AcOH) 乙酸EtoAc(EtAc) 乙酸乙酯Hex 己烷THF 四氫呋喃DMSO 二甲亞砜MeOH 甲醇iPrOH 異丙醇DBU 1.8-二氮雜雙環(huán)-〔5.4.0〕十一碳-7-烯Me3SnCl 三甲基氯化錫其它rt 室溫TBDMS t-丁基二甲基硅烷OTf OSO2CF3OTs OSO2-(4-甲基)苯基OMs OSO2CH3Ph 苯基FAB-MS(FABMS) 快原子轟擊質(zhì)譜NOE 核極化效應(yīng)
SiO2硅膠trityl 三苯基甲基如

圖1所示，式Ⅰ化合物可以通過直接進(jìn)行雜環(huán)(1)(雜環(huán)的制備在反應(yīng)圖3-6中說明)的堿金屬鹽的烷基取代反應(yīng)來制備，使用適當(dāng)受保護(hù)的鹵化芐基、甲苯磺酸鹽(OTs)或甲磺酰鹽(OMs)衍生物(2)。該鹽的制備最好是在無水二甲基甲酰胺(DMF)中用MH(其中M是鋰，鈉或鉀)，或用金屬醇鹽如甲醇、乙醇或叔丁醇的鈉鹽或鉀鹽，在適當(dāng)?shù)拇既缂状肌⒁掖蓟蚴宥〈既軇┲刑幚?。該烷基取代反?yīng)一般通過將雜環(huán)金屬鹽溶解在雙極非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF或二甲亞砜(DMSO)中，并且將其在20℃至溶劑回流溫度與烷基化試劑反應(yīng)1-24小時。
反應(yīng)程序1
這里Q＝鹵素(I，Br，Cl)，-O-甲苯磺酰基，-O-甲磺?；?。
如果取代基和/或六元環(huán)中雜原子的位置不是對稱存在，那么咪唑氮的烷基化通常產(chǎn)生N1和N3烷基化的兩種區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)的混合產(chǎn)物。該同分異構(gòu)體Ⅰ和Ⅰa具有不同的物化和生物學(xué)性質(zhì)并在大多數(shù)情況下可用常規(guī)的分離技術(shù)如層析法(快速層析，中壓液相層析，高效液相層析)和/或結(jié)晶法分離和純化。對用常規(guī)方法分離同分異構(gòu)體困難的情況，可將混合物轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)挠蒙鲜龇蛛x方法能夠分離的衍生物?？捎煤藰O化效應(yīng)(NOE)，1H-13C聯(lián)合NMR實(shí)驗或X-射線結(jié)晶學(xué)進(jìn)行異構(gòu)體結(jié)構(gòu)確定。
當(dāng)六員雜環(huán)中有可烷基化的基團(tuán)時，可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。
取代的芐基鹵(2)及其它更好的烷基化試劑(反應(yīng)程序2中8a，8b和8c)可按歐洲專利申請253，310和291，969及其中引述的參考文獻(xiàn)中所述方法制備。此外用Ni(O)和Pd(O)催化的交叉偶合反應(yīng)[E.Negishi，T.Takahashi，和A.O.King，有機(jī)合成，66，67(1987)]制備二苯基前體7a，7b的優(yōu)選方法列于反應(yīng)程序2。如反應(yīng)程序2所示，4-溴甲苯(3)與t-BuLi反應(yīng)，再加入ZnCl2溶液產(chǎn)生有機(jī)鋅化合物(5)?；衔?5)再在Ni(PPh3)Cl2催化劑存在下與6a或6b偶合生成所需要的聯(lián)苯基化合物7a或7b。同樣，1-溴-2-硝基苯(6c)在Pd(PPh3)4催化劑[由Cl2Pd(PPh3)2與(i-Bu)2AlH(2倍量)反應(yīng)制得]存在下與有機(jī)鋅化合物5偶合得到聯(lián)苯基化合物7c。這些前體化合物7a，7b和7c再按照歐洲專利申請253，310和291，969所描述的方法分別轉(zhuǎn)化為鹵甲基聯(lián)苯基衍生物8a，8b和8c。
當(dāng)?shù)诙€苯環(huán)上有另一個取代基(R2不是氫)時，優(yōu)選的用Pd(O)催化的交叉偶合反應(yīng)[J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，25，508(1986)]制備聯(lián)苯基前體化合物7d和7e的方法列于反應(yīng)程序2a。如反應(yīng)程序2a所示，對-三甲基錫基甲苯(5a)在回流甲苯中，在5mole% Pd(PPh3)4存在下與6d或6e偶合生成所需的聯(lián)苯基化合物7d和7e。表1說明了這個反應(yīng)程序在合成上的應(yīng)用。化合物7d(R2＝NO2)和7e(R2＝NO2)可通過催化氫化，重氮化及與氯化銅(Ⅰ)反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為它們的氯化物。聯(lián)苯基氟化物不能由直接偶合到氟芳基溴化物上，可由7d(R2＝NO2)和7e(R2＝NO2)通過還原，形成四氟硼酸重氮鹽再經(jīng)分解制備。這些前體化合物7d(R2＝NO2或F或Cl)和7e(R2＝NO2或F或Cl)再按歐洲專利申請253，310和292，969所述方法分別轉(zhuǎn)化成鹵甲基聯(lián)苯衍生物8d和8e。

類型(1)的雜環(huán)可由文獻(xiàn)[J.A.Montgomery和J.A.Secrist Ⅲ，“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，”Vol.5，A.R.Katritsky和C.W.Rees Eds.，Pergamon Press 1984;pp567-597和631-656和它引用的參考文獻(xiàn)]所描述的任一標(biāo)準(zhǔn)方法制備，如反應(yīng)程序3所示，最廣泛應(yīng)用的起始原料是六員雜環(huán)連二胺(9)。稠合的咪唑(10)可通過(9)與一種合適的羧酸，腈，咪唑酸酯或原酸酯縮合制備，該反應(yīng)可在一種適當(dāng)?shù)呐c起始原料及試劑相溶的溶劑中進(jìn)行，如多磷酸，乙醇，甲醇，烴類，也可不用溶劑。如果需要，再加入催化量的酸。用氧化劑如Cu(Ⅱ)，硝基苯或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)氧化由二胺(9)與一適當(dāng)醛反應(yīng)生成的亞胺也可制得雜環(huán)化合物(10)。氨基酰胺(11，W＝H)或二酰胺(11，W＝R6CO)可通過加熱或在一種溶劑如二甲苯中在酸性或中性條件下加熱轉(zhuǎn)化為稠合的咪唑(10)。
如反應(yīng)程序4所示，類型(12和13)的雜環(huán)可通過二胺(9)與試劑如尿素，光氣，氰酸鉀，氯代甲酸烷基酯，碳酸二烷基酯或二硫化碳在堿如氫氧化鉀或碳酯鉀存在下反應(yīng)制得。氨基酸(14)或(15)可通過適當(dāng)衍生物如?；B氮化物，羥基酰胺或N-鹵代酰胺的Curtius或Hoffman重排轉(zhuǎn)化為(13)，類型16，(E＝硫或氧)的二環(huán)化合物可由12在中性或堿性條件下與鹵代烷，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯，三烷基氧鎓鹽或與一適當(dāng)?shù)闹氐榉磻?yīng)制得。類型16(E＝氧或硫)化合物可通過醇鹽或烷基硫醇鹽與氯代中間體的置換反應(yīng)制得。
類型9的二胺可用許多方法制得，如二酰胺或氨基酰胺的水解，二硝基、氨基硝基、肼基或疊氮基的還原，雜芳基的鹵素、烷氧基、硫、烷硫基、羥基或烷基磺?；话被虬啡〈蛘啧；B氮化物、酰胺或酸的重排(Curtius，Hofman或Schmidt重排)。[A.S.Tomcufcik，L.N.Starker in“Heterocyclic Compounds，Pyridine and it′s Derivatives”Pt 3，E.Klingsberg Ed.，Wiley Interscience，1962，pp 59-62，及其參考文獻(xiàn);T.Nakagome in“Heterocyclic Compounds，Pyridazines”Vol.28，R.N.Castle，Ed.，Wiley Interseience，1973，pp597-601，及其引用的參考文獻(xiàn);“Heterocyclic Compounds，The Pyrimidines”Vol.16，D.J.Brown Ed.，Wiley Interscience 1985，pp299-325;E.Schipper和A.R.Day J.Am.Chem.Soc.(1952)74，350;“Comprehensive Heterocyclic Chemistry，”Vol.5，A.R.Katritsky和C.W.Rees Eds.，Pergamon Press 1984;pp567-597和631-656及其引用的參考文獻(xiàn)]。
當(dāng)類型10或16的雜環(huán)不易由其相應(yīng)的二胺化合物制得，或這些二胺化合物不易制得時，可采用另一途徑，該途徑是將六員雜環(huán)與一適當(dāng)取代咪唑稠合。這兩條反應(yīng)途徑在反應(yīng)程序5中加以說明。例如，咪唑并[4，5-d][1，2，3]三嗪(18)優(yōu)先選用氨基酰氨基咪唑(17)與亞硝酸鈉在酸水溶液中反應(yīng)來制備。前體化合物咪唑(17)可通過降解一適當(dāng)取代黃嘌呤制得，或者用一適當(dāng)?shù)倪溥蛩狨ヅc氨基氰基乙酰胺縮合制得。咪唑并〔4，5-b〕噠嗪(20)可由咪唑二羧酸酯(19)與肼反應(yīng)制得。氧化(20)得到噠嗪二酮(21)。(20)或(21)中的氧可轉(zhuǎn)化為其它功能團(tuán)如鹵素或硫酮，它們本身可做為合成更復(fù)雜系統(tǒng)的前體化合物[“Comprehensive Heterocyclic chemistry，”Vol.5，A.R.Katritsky和C.W.Rees Eds.，Pergamon Press 1984;pp567-597和631-656及其引用的參考文獻(xiàn)]。
W＝H或R6COα不同的試劑和反應(yīng)條件R6C≡N，PPA
，C2H5OH，△R6C(OCH3)3，甲苯，H+，△R6CHO，C2H5OH，Cu(OCOCH3)2。
此外，如反應(yīng)程序6所示，氨基咪唑酯和酰胺是制備嘌呤的通用的中間體。這個程序也說明在烷基化試劑2與一合適的取代咪唑反應(yīng)形成22或24之后6-員雜環(huán)的合成。
雜環(huán)的還原形式可通過催化還原制備，或者由一合適的咪唑前體合成。例如，組氨酸及其衍生物與甲醛反應(yīng)得到部分飽和的咪唑并(4，5-c)吡啶[參看Neuberger，A.Biochem.J.，(1944)，38，309]。
R1是-CONHSO2R23(其中R23＝烷基，芳基或雜芳基)的通式Ⅰ化合物可由相應(yīng)的羧酸衍生物(Ⅰ)按程序7制得。羧酸(Ⅰ)可按程序1所述方法制得，它可與回流的亞硫酰氯或更好地與草酰氯及催化量的二甲基甲酰胺在低溫下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的酰氯[A.W.Burgstahler，L.O.Weigel，和C.G.Shaefer-Synthesis，767，(1976)]。酰氯再與R23SO2NH2的堿金屬鹽反應(yīng)制得所需要的?；酋０?6?；蛘撸@些?；酋０芬部捎婶人嵊肗，N-二苯基氨基甲酸酐中間體制得[F.J.Brown等-European Patent Application，Ep 199543;K.L.Shepard和W.Halczenko-J.Het.Chem.，16，321(1979)]。優(yōu)選羧酸化合物轉(zhuǎn)化成?；溥蛑虚g體，它進(jìn)一步與一適當(dāng)?shù)姆蓟蛲榛被酋０泛投s二環(huán)十一烷(DBU)反應(yīng)得到所需要的?；酋０?6[J.T.Drummond和G.Johnson-Tetra.Lett.，29，1653(1988)]。
程序7
＊另一種方法a)(ⅰ)SOCl2，回流(ⅱ)R23SO2NH-M+(其中M是Na或Li)b)(ⅰ)(COCl)2-DMF，-20℃(ⅱ)R23SO2NH-M+c)(ⅰ)N(N，N-二苯基氨基甲?；?吡啶鎓氯化物/NaOH水溶液(ⅱ)R23SO2NH-M+。
R1是-SO2NHCOR23的通式Ⅰ的化合物可按程序8所示制備。硝基化合物7c(按程序2所示制備)可被還原為相應(yīng)的氨基化合物并轉(zhuǎn)化成芳香重氮氯化物，它進(jìn)一步與二氧化硫在銅(Ⅱ)鹽存在下形成相應(yīng)的芳基磺酰氯27[H.Meerwein，G.Dittmer，R.Gollner，K.Hafner，F(xiàn).Mensch和O.Steifort-chem.Ber.，90，841(1957);A.J.Prinsen和H.Cerfontain，Recueil，84，24(1965);E.E.Gilbert，Synthesis，3(1969)及其引用的參考文獻(xiàn)]。磺酰氯可和氨在水溶液或惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)[F.H.Bergheim和W.Baker，J.Amer.Chem.Soc.，66，(1944)，1459]，或與碳酸銨干粉反應(yīng)[E.H.Huntress和J.S.Autenrieth，J.Amer.Chem.Soc.，63，(1941)，3446;E.H.Huntress和F.H.Carten，J.Amer.Chem.Soc.，62，(1940)，511]形成磺酰胺28。芐基溴30可由程序8指出的那樣由磺酰胺28制得，它再進(jìn)一步與一適當(dāng)?shù)碾s環(huán)化合物的堿金屬鹽反應(yīng)制得關(guān)鍵的磺酰胺31。磺酰胺31也可由芳基磺酰氯36制得，芳香磺酰氯可用程序9所示方法由芳基胺35制得。用適當(dāng)?shù)孽Ｂ?或酰基咪唑或其它?；瘎??；?1可以得到所需要的酰基磺酰胺32。
a.ⅰ)H2/pd-c，ⅱ)NaNO2-HCl，ⅲ)SO2，AcOH，CuCl2b.NH3或(NH4)2CO3
c.(C6H5)3CCl，Et3N，CH2Cl2，25℃.
d.N-溴代琥珀酰亞胺e.R23COCl或R23CO-Im或其它?；瘎?br> R1是-SO2NHR23(其中R23是雜芳基)的化合物可由芳基磺酰氯36如程序9所示與雜芳胺反應(yīng)制得，磺酰氯36是合成這組化合物的優(yōu)選中間體，芳香磺酰氯也可由芳香磺酸鈉鹽與PCl5或POCl3反應(yīng)制得[C.M.Suter，The Organic Chemistry of Sulfur，John Wiley & Sons，459，(1944)]。芳香磺酸前體可通過芳香環(huán)與氯磺酸的氯磺化反應(yīng)制得[E.H.Huntress和F.H.Carten，J.Amer.Chem.Soc.，62，511(1940)]。
a.ⅰ)t-BuLi/乙醚，-78℃ ⅱ)Me3SnClb.ⅰ)NaNO2/HCl ⅱ)SO2，CuCl2C.Pd(PPh3)4，甲苯或(PPh3)2PdCl2，DMF，90℃
a.t-BuMe2Si-Cl/咪唑，DMFb.t-BuLi，-78℃，Me3SnClC.四丁基銨氟化物d.CBr4/Ph3P。
a.ⅰ)EtOCOCl/Et3N，THF，0℃ ⅱ)，NaBH4ⅲ)CCl4或CBr4/PPh3b.AcSKc.SO2Cl2d.Cl2，AcOH，H2O或，ⅰ)SO2Cl2ⅱ)氧化
二芳基磺酰胺28a和29可選擇地由適當(dāng)?shù)姆蓟袡C(jī)錫前體通過鈀(O)催化交叉偶合制得[J.K.Stille，Pure Appl.Chem.，57，1771(1985);T.R.Baiely，Tetra Lett.，27，4407(1986);D.A.Widdowson和Y.Z.Zhang，Tetrahedron，42，2111(1986)]，如程序10所示。有機(jī)錫化合物39[S.M.Moerlein，J.Organometallic Chem.，319，29(1987)]，可由芳香前體化合物38制得，它可在Pd(PPh3)4或(PPh3)2PdCl2催化下與芳香磺酰胺41和42偶合分別得到二芳香基磺酰胺28a和29。同樣，芐基溴化物30可選擇地在Pd(O)催化下由適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)錫前體化合物45通過交叉偶合反應(yīng)制得，如程序11所示。
R1是-CH2SO2NHCOR23和-CH2SO2NHR23的化合物可如程序12所示方法制備。關(guān)鍵性的前體化合物芳基甲磺酰氯52可由芳基甲基氯化鎂(51)(由相應(yīng)的芐基氯(48)制得)與硫酰氯反應(yīng)制得[S.N.Bhattacharya，C.Eaborn和D.P.M.Walton，J.Chem.Soc.C，1265(1968)]，也可由芳甲基硫代乙酸酯(50)(由芐基溴化物49制得)與氯氣在痕量水存在下經(jīng)氧化制得[Bagnay和Dransch，chem.Ber.，93，784(1960)]。此外，芳基甲基硫代乙酸酯(50)可以在乙酸酐存在下被硫酰氯氧化成芳基甲基亞磺酰氯[S.Thea和G.Cevasco，Tetra.Lett.，28，5193(1987)]，它可進(jìn)一步被適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸苫酋Ｂ?2?；酋Ｂ?2與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)得到化合物53和54。
R1是-NHSO2NHR23的化合物可通過適當(dāng)?shù)囊患壈放c硫酰胺56反應(yīng)制得[S.D.McDermott和W.J.Spillane，synthesis，192(1983)]，如程序13所示。化合物56可由用無水三氟乙酸處理后的N-叔-丁基硫酰胺55制得[J.d.Catt和W.L.Matier，J.Org.Chem.，39，566(1974)]，而55可由芳香胺35與叔丁基氨磺酰氯反應(yīng)制得[W.L.Matier，W.T.Comer和D.Deitchman，J.Med.chem.，15，538(1972)]。
R1是-NHSO2CF3的通式Ⅰ阻斷劑可用程序9和14提供方法制備。7c(由程序2所述方法制得)被N-溴代琥珀酰亞胺溴化得到4-溴甲基-2′-硝基聯(lián)苯(33)。這個溴化物被用于在無水DMF中烷基化適當(dāng)?shù)碾s環(huán)化合物的鈉鹽得到34。34用Pd/C催化劑催化還原得到相應(yīng)的氨基衍生物35，它再用三氟甲基磺酸酐處理得到磺酰胺58。
R1＝-cH2SO2NHCOR23的通式Ⅰ阻斷劑可按程序15提供方法制得。用叔丁基鋰再用氯化鋅處理2-溴甲苯(59)，再在雙(三苯基磷)鎳(Ⅱ)氯化物催化下偶合所得金屬鋅化合物和4-溴苯甲酸甲酯(60)，用N-溴代琥珀酰亞胺溴化所得聯(lián)苯(61)，得到溴化物62。用硫脲處理溴化物得到鹽63，它再用氯氣處理得到磺酰氯64。用叔丁基胺處理64得到磺酰胺65，它再用氫化鋁鋰處理轉(zhuǎn)化為醇66。用甲磺酰氯處理66得到磺酰酯，再將其在丙酮中用碘化鈉處理得到相應(yīng)的碘化物67。用碘化物67烷基化適當(dāng)?shù)碾s環(huán)化合物鈉鹽得到磺酰胺68。用三氟乙酸處理68得到磺酰胺類似物69，它再進(jìn)一步用乙酸酐和吡啶處理得到所需要的?；酋０?0。
咪唑并〔4，5-b〕吡啶環(huán)上6-位的鹵化可用Br2或N-溴代琥珀酰亞胺完成。7位上的鹵化可通過相應(yīng)的咪唑并吡啶-4-氧化物(咪唑并吡啶與過酸如m-氯代過苯甲酸反應(yīng)制得)與POCl3反應(yīng)完成。當(dāng)7位上不是氫時，可用POCl3處理使4(N)-氧化物前體在5位上鹵化。氯化物可在溶劑如HOAc中用HBr或HI處理分別轉(zhuǎn)化為溴化物或碘化物。
用親核試劑如氰化物，胺，烷氧基銅，三烷基亞磷酸鹽和硫醇鹽取代相應(yīng)位置的鹵素可使2-烷基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的5，6或7位被取代。鹵素尤其是溴或碘的取代也可通過與一偶合物如烷基錫鹵化物，芳基錫鹵化物或單烷基芳基亞磷酸鹽在一合適的金屬催化劑如鎳，鈀，釕或鉑存在下反應(yīng)得到。對于那些由于酸性質(zhì)子而顯示鈍性或復(fù)雜的反應(yīng)，可用芐基或其它的芳基甲基保護(hù)咪唑并吡啶的1，3或4位。
在芳基和雜環(huán)的環(huán)上可進(jìn)行官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化以得到所需要的類似物，這種轉(zhuǎn)化對本領(lǐng)域技術(shù)的人員是清楚的。例如，酯與胺在加熱下可轉(zhuǎn)化為酰胺并且雜環(huán)中的酰胺氮(假如有的話)可在矸如氫化鈉存在下在DMF中用一適當(dāng)?shù)耐榛u烷基化。貫穿這些合成的官能基的保護(hù)應(yīng)選擇以適應(yīng)隨后的反應(yīng)條件。最后這些保護(hù)基都要被除去以產(chǎn)生所需要的最佳活性的通式Ⅰ化合物。例如，羧基R1通常以其叔丁基酯加以保護(hù)，該酯在最后一步用三氟乙酸處理除去。用乙酸水溶液在室溫下過夜是除去三苯甲基保護(hù)基以釋放R1為四唑基的優(yōu)選方法。
本發(fā)明化合物可與各種無機(jī)和有機(jī)酸及堿形成鹽，這也屬于本發(fā)明的范圍。這些鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽;與有機(jī)堿形成的鹽如二環(huán)己基胺鹽，N-甲基-D葡萄糖胺鹽，與氨基酸如精氨酸賴氨酸形成的鹽等。有機(jī)和無機(jī)酸鹽也能制得，如HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，甲磺酸，甲苯磺酸，馬來酸，富馬酸，樟腦磺酸鹽。優(yōu)先選用無毒的生理上可接受的鹽，雖然例如在分離和純化產(chǎn)品時其它鹽也是有用的。
鹽可用常規(guī)方法制成，如產(chǎn)物的游離酸或游離堿與等量或過量的適當(dāng)堿或酸在一種該鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中反應(yīng)制得，或者以水作溶劑，其后在真空下將其除去，或者進(jìn)行冷凍干燥，或者在一種適當(dāng)?shù)碾x子交換樹脂上，將現(xiàn)有的鹽的陽離子交換成另一種陽離子。
血管緊張肽Ⅱ(AⅡ)是一種有效的動脈血管收縮藥，它通過與位于細(xì)胞膜上的特殊受體相互作用而發(fā)揮作用。本發(fā)明所述的化合物作為AⅡ在受體上的競爭性拮抗劑。為了鑒定AⅡ拮抗劑并確定它們的體外效能，建立下列兩種配位體-受體結(jié)合試驗。
用兔主動脈膜制備液進(jìn)行受體結(jié)合試驗三個冷凍的兔主動脈(從Pel-Freeze Biologicals得到)懸浮于5mM Tris-0.25M蔗糖的pH7.4的緩沖液中(50ml)，攪勻，然后離心?；旌衔镉酶衫野歼^濾且將上清液在4℃下以20，000rpm離心30分鐘。得到的沉降物重新懸浮于30ml含0.2%牛血清清旦白和0.2mg/ml Bacitration的50mM Tris-5mM MgCl2緩沖液中，懸浮液可用于100個分析管。用于篩選的試樣制成一式兩份。往膜制備液中(0.25ml)加入含或不含試驗樣品的125I-Sar1Ile8-血管緊張肽Ⅱ(從New England Nuclear得到)(10μl，20，000cpm)，混合物在37℃下培養(yǎng)90分鐘，然后用冰冷卻的pH7.4的50mM Tris-0.9%NaCl(4ml)稀釋，并用一玻璃纖維漏斗過漏(GF/B Whatman，直徑2.4″)，將濾器浸在閃爍液(10ml)中，并用Packard 2660 Tricarb液體閃爍計數(shù)器測定其放射性。提供了有效的AⅡ拮抗劑的抑制濃度(IC50)(能將所有特殊結(jié)合的125I-Sar1Ile8血管緊張肽Ⅱ置換50%)，并以此衡量AⅡ的拮抗劑的效力。
用牛腎上腺皮質(zhì)制備液進(jìn)行受體試驗選用牛腎上腺皮質(zhì)作為AⅡ受體源。稱重的組織(100個分析管需0.1g)懸浮于Tris-HCl(50mM)，P7.7的緩沖液中并攪勻。均勻物在20，000rpm下離心15分鐘，棄去上清液且將沉降物重新懸浮于緩沖液[Na2HPO4(10mM)-NaCl(120mM)-EDTA二鈉(5mM)，其中含苯基甲烷磺酰氟(PMSF)(0.1mM)]中。(為了篩選化合物，通常采用平行的兩個試驗管進(jìn)行試驗)。住膜制備液(0.5ml)中加入含或不含試驗樣品的3H-血管緊張肽Ⅱ(50mM)(10μl)?；旌衔镌?7℃下培養(yǎng)1小時，混合物再用Tris緩沖液(4ml)稀釋并用一玻璃纖維濾器(GF/B，whatman，直徑2.4″)過濾，將濾器浸在閃爍液(10ml)中，用Packard 2660 Triscarb液體閃爍計數(shù)器測定放射性。提供了有效的AⅡ拮抗劑的抑制濃度(IC50)(能將全部特殊結(jié)合物的3H-血管緊張肽Ⅱ置換50%)，并以此衡量這種AⅡ拮抗劑的效力。
本發(fā)明所述的化合物的抗高血壓作用用下述方法說明。
雄性Charles River sprague-Dawley鼠(300-375g)用甲己炔巴比妥(Brevital;50mg/kg，腹腔注射)麻醉并用PE205管作氣管插入。將一不銹鋼質(zhì)骨髓棒(1.5mm粗，150mm長)插入右眼窩并深入脊柱，立即將大鼠置于一個Harvard Rodent通風(fēng)器中(速度為每分鐘打擊60次，體積為每100克體重1.1cc)。結(jié)扎右頸動脈，切斷左右迷走神經(jīng)，用PE50管做右頸動脈插管以給藥。用靜熱力控制的加熱墊(它接受來自直腸溫度電極的輸入)使體溫保持37℃。注射阿托品(1mg/kg，靜脈注射)，15分鐘后注射心得安(1mg/kg，靜脈注射)30分鐘后每隔30分鐘靜脈注射一次血管緊張肽Ⅱ或其它激動劑并在藥物或媒介物注射前后記錄舒張血壓的增加。
用上述方法，可評價本發(fā)明的有代表性的化合物并發(fā)現(xiàn)顯示的活性至少是IC50＜50μM，由此說明并確定了本發(fā)明化合物作為有效的AⅡ拮抗劑的應(yīng)用價值。
本發(fā)明化合物對治療高血壓是有用的。它們在治療急性或慢性充血性心力衰竭方面也很有價值。它們可望在治療二期醛甾酮過多癥，一期和二期肺醛甾酮過多癥，一期和二期肺高血壓，腎衰如糖脲病性腎病，腎小球性腎炎，硬皮病，血管小球硬化，一期腎病旦白脲，末期腎病，腎移植治療及類似疾病，腎血管高血壓，左室機(jī)能障礙，糖尿病性視網(wǎng)膜病及在治療血管紊亂如偏頭痛，Raynaud氏病，魯米那高破壞癥(luminal hyperclasia)和減小粥樣硬化過程等方面是有用的。本發(fā)明化合物用于治療上述及類似的紊亂方面的疾病對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的。
本發(fā)明化合物也可用于治療高眼內(nèi)壓并能提高視網(wǎng)膜血液流動并可根據(jù)治療的需要給病人以典型的藥學(xué)劑型用藥，如片劑，膠囊，注射劑等以及用于局部眼內(nèi)使用的劑型如溶液，膏劑，嵌入形式，凝膠等。用于治療眼內(nèi)壓的藥物劑型一般含重量約0.1%到15%，尤其是0.5%到2%重量的本發(fā)明化合物。
在治療高血壓及上述臨床疾病時，可用本發(fā)明化合物的組合物，如用于口服給藥的片劑，膠囊或酏劑;用于腸道給藥的栓劑，腹腔或肌肉給藥的無菌溶液或懸浮液等，應(yīng)根據(jù)治療的需要給患者(動物或人)服用能達(dá)到最佳藥效劑量的本發(fā)明的化合物。雖然由于病因，病的嚴(yán)重程度，病人的體重，服藥后患者特殊的飲食，同時服用的藥物及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的因素，不同病人之間服藥的劑量不同，但劑量范圍通常約為每人每天1到1000mg，單獨(dú)或復(fù)合給藥。優(yōu)選的劑量范圍約為每人每天2.5到250mg;更為優(yōu)選的是約每人每天5到150mg。
本發(fā)明化合物可與其它抗高血壓劑和/或利尿劑和/或血管緊張肽素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和/或鈣通道阻斷劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可與如下的化合物聯(lián)合服用氨氯吡脒，氨酰心安，芐氟噻嗪，氯噻酮，氯噻嗪，氯壓定，醋酸綠藜安和綠藜安鞣酸鹽，去甲蛇根堿，氯甲苯噻嗪，硫酸胍乙啶，鹽酸肼苯噠嗪，雙氫氯噻嗪，甲苯喹唑酮，甲氧乙心安酒石酸鹽，甲基氯噻嗪，甲基多巴，鹽酸甲基多巴，長壓定，鹽酸優(yōu)降寧，多噻嗪，哌唑嗪，萘心安，蛇根蘿芙木，利血胺，利血平，硝普鈉，安體舒通，噻嗎心安馬來酸鹽，三氯噻嗪，咪噻芬，芐噻嗪，喹乙唑酮，氯噻苯氧酸，三氨喋呤，乙酰唑胺，氨茶矸，環(huán)噻嗪，利尿酸，速尿，汞乙氧茶矸普魯卡因，利尿酸鈉，巰甲丙脯酸，delapril hydrochloride，enalapril，enalaprilat，fosinopril sodium，lisinopril，pentopril，quinapril.hydrochloride ramapril，壬肽抗壓素，zofenopril calcium，二氟苯水揚(yáng)酸，硫氮
酮，非洛地平，硝吡胺甲酯，硝苯吡啶，硝基吡雙酯，硝苯吡酯，硝吡丁甲酯，硝吡乙甲酯及它們的混合和聯(lián)合使用。
一般來說，對于聯(lián)合用藥當(dāng)它們做為統(tǒng)一體單獨(dú)給藥時，每個人日服劑量的范圍可以從最小臨床用量的五分之一到最大劑量。
為了進(jìn)一步說明這種聯(lián)合用藥，臨床有效的每天2.5-250毫克范圍的本發(fā)明血管緊張肽Ⅱ拮抗劑中的一個化合物可有效地在每天0.5-250毫克范圍內(nèi)與下列化合物在每天指定的劑量范圍內(nèi)結(jié)合雙氫氯噻嗪(15-200mg)，氯噻嗪(125-2000mg)，利尿酸(15-200mg)，氨氯吡脒(5-20mg)，速尿(5-80mg)，萘心安(20-480mg)，噻嗎心安馬來酸鹽(5-60mg)，甲基多巴(65-2000mg)，非洛地平(5-60mg)，硝基吡啶(5-60mg)和硝吡乙甲酯(5-60mg)。另外，雙氫氯噻嗪(15-200mg)加氨氯吡脒(5-20mg)加本發(fā)明的血管緊張肽Ⅱ拮抗劑(3-200mg);或雙氫氯噻嗪(15-200mg)加噻嗎心安馬來酸鹽(5-60mg)加一種本發(fā)明血管緊張肽Ⅱ拮抗劑(0.5-250mg);或雙氫氯噻嗪(15-200mg)與硝基吡啶(5-60mg)加一種本發(fā)明的血管緊張肽Ⅱ拮抗劑(0.5-250mg)，以上所述的三種藥的聯(lián)合可有效地控制高血壓患者的血壓。自然，這些劑量范圍可作為一個整體進(jìn)行調(diào)節(jié)，根據(jù)需要允許將日服劑量分成幾份，如上所述，劑量可根據(jù)疾病的病因和嚴(yán)重程度，病人體重，特殊飲食和其它因素變化。
典型地，這些聯(lián)合給藥方式可配制成如下討論的藥物組合物。
約1到100mg的式Ⅰ化合物或式Ⅰ化合物的混合物或生理上可接受的鹽與一生理上可接受的媒介物，載體，賦形劑，粘合劑，防腐劑，穩(wěn)定劑，調(diào)味劑等用所述的可接受的藥學(xué)上的方法做成一個單位劑型。這些組合物或制劑中的活性物質(zhì)的量以在指定范圍內(nèi)的合適劑量為宜。
能在片劑，膠囊等中結(jié)合的佐劑說明如下粘合劑如黃蓍樹膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，賦形劑如微晶纖維素;崩解劑如玉米淀粉，予成膠淀粉，藻酸等;潤滑劑如硬脂酸鎂;甜化劑如蔗糖，乳糖或糖精;調(diào)味劑如薄荷，冬青油或櫻桃油。當(dāng)單劑量劑型是膠囊時，它除了上述類型物質(zhì)外還含有一種液體載體如脂肪油。各種其它材料也可作為外皮或用于限定劑量單元的物理形狀。如片劑可用蟲膠，糖或二者同時包裹。糖漿或酏劑可含有活性化合物，作為加甜劑的蔗糖，作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯，一種染料和調(diào)味劑如櫻桃或桔子汁。
用于注射的無菌組合物可按常規(guī)的藥學(xué)方法通過將活性物質(zhì)溶解或懸浮于媒介物如注射用水，天然植物油如芝麻油，椰子油，花生油，棉籽油等或合成的脂肪媒介如油酸乙酯等中形成?？筛鶕?jù)需要加入緩沖劑，防腐劑抗氧化劑等。
下列實(shí)施例進(jìn)一步說明了通式Ⅰ化合物及其藥物組合物的制備方法，但并不能認(rèn)為在其后的權(quán)利要求書所述的本發(fā)明僅限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例12-叔丁氧羰基-4′-溴甲基-聯(lián)苯的制備步驟12-叔丁氧羰基-4′-甲基聯(lián)苯在-78℃下，用滴液漏斗將戊烷中的t-BuLi(1.7M)(210ml)慢慢加入到對一溴甲苯(30g)的干乙醚(150ml)溶液中，約加1.5小時。移去冷浴再在室溫下繼續(xù)攪拌混合物2小時。將反應(yīng)瓶內(nèi)容物再慢慢在室溫下加入(用一套管)一種事先混合好的ZnCl2的乙醚(180ml)和THF(360ml)溶液(1M)中。混合物在該溫度下攪拌2小時并將所得漿狀物加入到(用一套管)2-叔丁氧羰基碘苯(35.6g)和NiCl2(Ph3P)2(2.1g)的干THF(360ml)溶注但。在室溫下攪拌過夜后(18小時)，將混合物在攪拌下慢慢傾入冰冷卻的0.5NHCl(1500ml)中。分離出有機(jī)層，水溶液相用乙醚(3×300ml)萃取。合并有機(jī)層并用水，鹽水洗滌隨后用MgSO4干燥。除去溶劑得到油狀粗品(32g)。在硅膠柱上快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶12)洗脫得到油狀標(biāo)題化合物(24g，76%)。NMR(CDCl3)δ1.24(s，9H)，2.42(s，3H)，7.2-7.8(m，8H);FAB-MSm/e 269(M+H)。
步驟22-叔丁氧羰基-4′-溴甲基聯(lián)苯標(biāo)題化合物可由2-叔丁氧羰基-4′-甲基聯(lián)苯(從步驟1得到)按照歐洲專利申請EP0，253，310所述的方法制得。
實(shí)施例2N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基-聯(lián)苯-2-基)四唑的制備步驟12-氰基-4′-甲基聯(lián)苯在-78℃下，用滴液漏斗將t-BuLi的戊烷溶液(1.7M)(210ml)在1.5小時內(nèi)慢慢加入到對-溴甲苯(30g)的干乙醚溶液(150ml)中。移去冷浴并將混合物在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。在室溫下將燒瓶內(nèi)容物慢慢加入到(用一套管)事先混合好的ZnCl2的乙醚(180ml)和干THF(360ml)的溶液(1M)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，將所得漿狀物加入到(用一套管)2-溴芐腈(21.3g)和NiCl2(Ph3P)2(2.1g)的干THF(300ml)溶液中。在室溫下攪拌過夜(18小時)后，混合物在攪拌下慢慢傾入冰冷的0.5NHCl(1500ml)中。分出有機(jī)層，水相用乙醚(3×300ml)萃取。合并的有機(jī)層用水，鹽水洗滌再用MgSO4干燥。除去溶劑得到半固體狀粗品(34g)。在硅膠柱上快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶12)洗脫，得到所需要的腈是低熔點(diǎn)固體(28g，88%)。NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.2-7.8(m，8H);FAB-MSm/e 194(M+H)步驟2三甲基甲錫烷基疊氮化物劇烈攪拌下將三甲基錫氯化物(20g)的二惡烷(10ml)溶液分三份加入到濃的NaN3(40g)的水(100ml)溶液中。立該有沉淀形成。在室溫下攪拌過夜后過濾混合物。殘余物用水洗，吸濾及在真空下用P2O5干燥。得18.7g產(chǎn)品(81%)，mp.132-136℃。
步驟3N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基-聯(lián)苯-2-基)四唑標(biāo)題化合物可由2-氰基-4′-甲基聯(lián)苯(步驟1)起始，按歐洲專利申請EP0，291，969方法制得。
實(shí)施例32-丁基-3-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟12-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備在攪拌下將戊酸(5.50ml，50.4mmol)，2，3-二氨基吡啶(5.0g，45.8mmol)和多磷酸(50g)的混合物加熱至100℃5個小時。矸化(NH4OH)，萃取(EtOAc，4×20ml)，干燥(K2CO3)，濃縮得到7.61g(95%)無定形褐色的標(biāo)題的化合物。由1H-NMR和tlc(未重結(jié)晶mp約80℃)鑒定是純的。
步驟22-丁基-3-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分將2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(504mg，2.88mmol)在室溫下加入到攪拌的NaH(104mg，80%分散體，3.45mmol)的干二甲基甲酰胺(8ml)懸浮液中。30分鐘后，一次性加入叔丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸酯(1.0g，2.88mmol)。15小時后，用水(0.5ml)除去過量的NaH，在40-50℃下真空蒸去大部分的DMF。將如此規(guī)模的兩次反應(yīng)產(chǎn)物合并以便于以后的純化。用EtOAc(5×20ml)從鹽水(5ml)中萃取，干燥(K2CO3)，濃縮并純化(快速層析SiO2，100%EtOAc)得到925mg(36%)稠油狀的2-丁基-3-[(2′-叔丁氧羰基)聯(lián)苯-4-基)甲基]咪唑并〔4，5-b〕吡啶Rf＝0.7(SiO2，100% EtOAc);
1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.36(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，8.01(dd，1H，J＝7.9，1.4Hz)，7.76(dd，1H，J＝7.6，1.9Hz.)，7.52-7.36(m，2H)，7.28-7.18(m，6H)，5.58(s，2H)，2.85(t，2H，J＝7.6Hz)，1.92-1.81(m，2H)，1.52-1.48(m，2H)，1.19(s，9H)，0.95(t，3H，J＝7.3Hz)。
B部分在室溫下往上述叔丁基酯(820mg，1.85mmol)的二氯甲烷(30ml)中加入三氟乙酸(4ml)。18小時后，蒸發(fā)此溶液(除去苯)并層析(Sephadex-LH-20，MeOH)得到680mg(95%)白色固體的標(biāo)題化合物mp181-183℃(EtOAc);1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.35(dd，1H，J＝4.8，1.1Hz)，8.05(dd，1H，J＝8，1.3Hz)，7.91(d，1H，J＝7.3Hz)，7.54-7.08(m，8H)，5.48(s，2H)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.57-1.42(m，2H)，1.21-1.07(m，2H)，0.65(t，3H，J＝7.3Hz)。
實(shí)施例42-丁基-1-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分異構(gòu)體2-丁基-1-(2′-叔丁氧羰基-聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可由實(shí)施例3，A部分得到。產(chǎn)量(153mg，6%)Rf＝0.15(SiO2，100% EtOAc)(2次淋洗);1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ8.50(dd，1H，J＝5，1.2Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.54-7.35(m，3H)，7.39-7.22(m，3H)，7.12-7.02(m，2H)，5.39(s，2H)，2.92(t，2H，J＝8Hz)，1.97-1.84(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，1.20(s，9H)，0.93(t，3H，J＝7Hz)。第三個異構(gòu)體，4-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丁基-4H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(414mg)可從實(shí)施例3，A部分得到并由MS，1H-NMR和NOE鑒定。
B部分標(biāo)題化合物可按實(shí)施例3，B部分的方法制得。產(chǎn)量85mg(85%)，無定形固體(mp.＞260℃)。
實(shí)施例52-丁基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶步驟12-丁基咪唑并〔4，5-c〕吡啶的制備標(biāo)題化合物可按照由3，4-二氨基吡啶起始制備2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶所描述的方法制得。產(chǎn)量3.69g(92%)，稠油狀1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(S，1H)，8.35(d，1H，J＝6Hz)，7.48(d，1H，J＝6Hz)，3.01(t，2H，J＝7Hz)，1.92-1.82(m，2H)，1.48-1.30(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7Hz)。
步驟22-丁基-3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶A部分2-丁基-3-[(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丁基-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶可按實(shí)施例1，A部分描述的方法由2-丁基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(220mg，1.25mmol)，叔丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸酯(414mg，1.19mmol)和NaH(1.88mmol)制得。產(chǎn)量25mg(5%)稠油狀;Rf0.45(SiO2Tlc，1% MeOH/EtOAc);1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.6Hz)，7.78(dd，1H，J＝7.5，1.4Hz)，7.66(d，1H，J＝5.5Hz)，7.52-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，3H)，7.10(d，2H，J＝8Hz)，5.46(s，2H)，2.92(t，2H，J＝7.5Hz)，1.97-1.80(m，2H)，1.55-1.39(m，2H)，1.21(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz)。
B部分標(biāo)題化合物可按實(shí)施例1，B部分所述方法制得。產(chǎn)量24mg(104%)，油狀。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.28(s，1H)，8.52(d，1H，J＝5.3Hz)，8.13(d，1H，5.5Hz)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.56(t，1H，7.5Hz)，7.46(t，1H，7.5Hz)，7.40-7.32(m，3H)，7.24(d，2H，J＝7Hz)，5.73(s，2H)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，1.92-1.78(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例61-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶A部分異構(gòu)體1-(2′-叔丁氧羰基-聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丁基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可由實(shí)施例5，A部分得到。產(chǎn)量32mg，稠油狀;Rf＝0.40(siO2tlc，1% MeOH/EtOAc);1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H，8.35(d，1H，J＝5.6Hz)，7.77(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，7.51-7.35(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，7.18(d，1H，J＝5.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8Hz)，5.39(s，2H)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz)，1.93-1.80(m，2H)，1.53-1.37(m，2H)，1.22(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.2Hz)。異構(gòu)體5-(2′-叔丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丁基-5H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(154mg)也可由實(shí)施例5，A部分得到，并由MS，1H NMR和NOE鑒定。
B部分標(biāo)題化合物可按照實(shí)施例3，B部分描述的方法制得。產(chǎn)量28mg，油狀。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.54(d，1H，J＝6Hz)，8.31(d，1H，J＝6Hz)，7.82(d，1H，J＝7Hz)，7.55(t，1H，J＝7Hz)，7.44(t，1H，J＝7Hz)，7.38-7.31(m，3H)，7.23(d，2H，J＝8Hz)，5.74(s，2H)，3.08(t，2H，J＝7.5Hz)，1.82-1.78(m，2H)，1.53-1.42(m，2H)，.0.95(t，3H，J＝7.6Hz)。
實(shí)施例72-丁基-3-[2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4基]甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分將2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(495mg，2.83mmol)在室溫下一次加入到攪拌的NaH(102mg，80%分散體，3.39mmol)的干二甲基甲酰胺(6ml)的懸浮液中。20分鐘后，混合物冷至0℃并一次加入N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-四唑(1.50g，2.70mmol)。所得黑色混合物熱至室溫并攪拌15小時。用水(1ml)除去過量的NaH并在40-50℃真空下除去大部分的DMF。從鹽水(60ml)中用EtOAc(4×20ml)萃取，干燥(K2CO3)并濃縮得到一稠的黑色油狀物?？焖賹游鎏峒?SiO2，溶劑梯度80% EtOAc/己烷，100% EtOAc)得到417mg(23%)的2-丁基-3-(2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕-吡啶，稠油狀Rf＝0.75(SiO2，100% EtOAc)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(1H，dd，J＝6.1Hz)，8.05(1H，dd，J＝9，1Hz)，7.92(1H，dd，J＝9，1.5Hz)，7.51-7.42(3H，m)，7.36-7.20(11H，M)，7.07(2H，d，7Hz)，6.96-6.89(7H，m)，5.40(2H，s)，2.73(2H，t，J＝7.5Hz)，.1.84-1.70(2H，m)，1.41-1.30(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.5Hz)。
B部分將水(4ml)在室溫下加入到上面攪拌著的三苯甲基保護(hù)的四唑(140mg，0.215mmol)冰醋酸(4ml)溶液中?；旌衔餆嶂?0℃2小時，然后在室溫下攪拌15小時。真空(35℃)下除去溶劑，將殘余物層析(SiO2，80∶20∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到66mg(75%)灰白色無定形固體的標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.56(2H，明顯的tm，J＝8Hz)，7.47(2H，明顯的tm，J＝8Hz)，7.32(1H，dd，J＝4.5，8Hz)，7.07(明顯單峰，4H)，5.55(2H，S)，2.86(2H，t，J＝8Hz)，1.75-1.63(2H，m)，1.45-1.32(2H，m)，0.91(3H，t，7.5Hz)。
實(shí)施例82-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕-吡啶的制備步驟12-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備標(biāo)題化合物可按照所述的由3，4-二氨基吡啶和丁酸起始制備2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的方法制備。產(chǎn)量6.60g(89%)，無定形固體。
步驟22-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備A部分2-丙基-3-(2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可按實(shí)施例7，A部分描述的方法由2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(19mg，0.118mmol)，N-三苯基甲基-5-(4′-溴-甲基聯(lián)苯-2-基)四唑(60mg，0.108mmol)和NaH(0.236mmol)制得。產(chǎn)量18mg(26%)稠油狀;Rf0.75(siO2tlc，100% EtOAc);1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27(dd，1H，J＝6，1Hz)，8.01(dd，1H，J＝9，1Hz)，7.85(dd，1H，J＝9，1.5Hz)，7.50-7.42(m，2H)，7.38-7.22(m，11H)，7.08(d，2H，J＝7Hz)，6.98-6.88(m，7H)，5.40(s，2H)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，1.80-1.65(m，2H)，0.93(t，3H，J＝6Hz)。
B部分按照實(shí)施例7，B部分的方法可制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量10mg(95%)，無定形固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.33(d，1H，J＝5Hz)，7.99(d，1H，J＝8Hz)，7.58(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(t，2H，J＝7.5Hz)，.7.33(dd，1H，J＝5.8Hz)，7.06(明顯單峰，4H)，5.56(s，2H)，2.84(t，2H，J＝8Hz)，1.83-1.68(m，2H)，0.98(t，3H，J＝6Hz)。
實(shí)施例9甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟17-甲基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備將丁酸(6.57ml，71.9mmol)，2，3-二氨基-4-甲基吡啶(8.05g，65.4mmol)(Lappin，G.R.，Slezak，F(xiàn).B.J.Am.Chem.Soc.(1950)72，7806-7)和多磷酸(50g)的混合物加熱至100℃，并攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)由NH4OH中和的等分試樣的tlc控制。堿化(NH4OH)，萃取(CH2Cl2，4×50ml)，干燥(K2CO3)，純化(用100g SiO2過濾，EtOAc洗脫)并濃縮得到10.0g(95%)褐色無定形被1H NMR和tlc鑒定為純的固體標(biāo)題化合物mp110-112℃(未重結(jié)晶);1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H，J＝5Hz)，7.01(d，1H，J＝5Hz)，3.01(t，2H，J＝7.8Hz)，2.67(s，3H)，2.07-1.93(m，2H)，1.06(t，3H，J＝7.5Hz)。
步驟27-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分3-[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可按實(shí)施例7A部分描述的方法由2-丙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(991mg，5.66mmol)，N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑(3.0g，5.39mmol)和NaH(6.47mmol)制得。產(chǎn)量1.11g，(32%)，稠油狀;Rf0.80(SiO2，tlc，1∶1 EtOAc-己烷);1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.89(d，1H，J＝8Hz)，7.51-7.39(m，2H)，7.38-7.20(m，10H)，7.10-7.03(m，3H)，6.95-6.88(m，8H)，5.49(s，2H)，2.78-2.68(m，2H)，2.69(s，3H)，1.83-1.60(m，2H)，.0.91(t，3H，J＝5.5Hz)。
B部分標(biāo)題化合物可按照實(shí)施例7，B部分描述的方法由1.01g上面制備的化合物制得。產(chǎn)量583(92%)，無定形固體。mp195-197℃(EtOAc);
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.16(d，1H，J＝5Hz)，7.60-7.38(m，4H)，7.12(d，1H，J＝5Hz)，7.09(明顯單峰，4H)，5.52(S，2h)，2.83(t，2H，J＝5HZ)，2.64(S，3H)，1.79-1.60(m，2H)，0.95(t，3H，J＝5.5Hz)。C24H23N7.0.25H2O分析計算值C，69.63;H，5.72;N，23.68。
實(shí)驗值C，69.75;H，5.58;N，23.69。
鈉鹽和鉀鹽可由產(chǎn)物與等量的NaOH或KOH結(jié)合制得并可將所得鹽從指定溶劑中重結(jié)晶出來。
7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鈉鹽mp＞250℃(EtOAc);1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(d，1H，J＝5Hz)，7.53-7.37(m，4H)，7.20(d，1H，J＝5Hz)，7.08(d，2H，J＝8.3Hz)，7.00(d，2H，J＝8.3Hz)，5.51(s，2H)，2.84(t，2H，J＝7.5Hz)，2.65(s，3H)，1.79-1.62(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)。
7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶鉀鹽mp＞250℃(丙酮/己烷);1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(d，1H，J＝5Hz)，7.52-7.37(m，4H)，7.13(d，1H，J＝5Hz)，7.08(d，2H，J-8.3Hz)，6.99(d，2H，J＝8.3Hz)，5.51(s，2H)，2.84(t，2H，J＝7.5Hz)，2.65(s，3H)，1.79-1.62(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例102-丁基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備步驟16-溴-2-丁基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備標(biāo)題化合物可按照由5-溴-2，3-二氨基-4-甲基吡啶制2-丁基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的方法制得。產(chǎn)量2.54g(95%)無定形固體。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，3.05(t，2H，J＝7Hz)，2.73(s，3H)，2.02-1.87(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)，1.02(t，3H，J＝7Hz)。
步驟22-丁基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備在一冷的(-78℃)攪拌的6-溴-2-丁基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(98mg，0.366mmol)的THF(4ml)溶液中加入叔丁基鋰(1.7M的戊烷溶液0.86ml，1.46mmol)。15分鐘后，加入MeOH(0.5ml)和鹽水，混合物熱至室溫并用EtOAc萃取(4×10ml)。干燥(K2CO3)，濃縮并純化(SiO2，100% EtOAc)得到60mg(87%)油狀標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，1H，J＝5Hz)，7.08(d，1H，J＝5Hz)，3.05(t，2H，J＝7.6Hz)，2.72(s，3H)，2.03-1.89(m，2H)，1.62-1.43(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.8Hz)。
步驟32-丁基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備A部分2-丁基-7-甲基-3-(2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基-)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可按實(shí)施例7，A部分描述的方法由2-丁基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(28mg，0.148mmol)，N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)-四唑(62mg，0.135mmol)和NaH(0.296mmol)制得。產(chǎn)量16mg(16%)稠油狀;Rf0.80(SiO2tlc，90% EtOAc/己烷);1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，1H，J＝5Hz)，7.92(d，1H，J＝8Hz)，7.54-7.41(m，2H)，7.38-7.20(m，10H)，7.11-7.04(m，3H)，6.97-6.88(m，8H)，5.40(s，2H)，2.76-2.68(m，2H)，2.71(s，3H)，1.74-1.63(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.91(t，3H，J＝5.5Hz)。
B部分標(biāo)題化合物可按照實(shí)施例7，B部分描述的方法制備。產(chǎn)量8.5mg(89%)無定形固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.17(d，1H，J＝5Hz)，7.59-7.42(m，4H)，7.15(d，1H，J＝5Hz)，7.10-7.01(m，4H)，5.52(s，2H)，2.86(t，2H，J＝8Hz)，2.66(s，3H)，1.71-1.59(m，2H)，1.45-1.30(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例118-丁基-1，3-二甲基-7-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧嘌呤步驟18-丁基-1，3-二甲基-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧嘌呤的制備在置于50ml園底燒瓶中的3.00g(17.6mmol)5，6-二氨基-1，3-二甲基尿嘧啶水合物(Aldrich)中加入2.31ml(2.17g，21.2mmol，1.2eq)的戊酸和足夠的多磷酸使得燒瓶約半滿。粘性混合物在間歇攪拌下在50-60℃加熱14小時。
混合物冷卻，用30ml蒸餾水稀釋并緩慢加入濃氫氧化銨(約20ml)調(diào)pH至8-9。形成褐色沉淀并過濾除去。濾液用氯仿萃取(5X)并且將萃取物與褐色沉淀合并，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下除去溶劑?；尹S色殘余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯洗脫。這樣，得到2.16g(9.14mmol，52%)絨毛狀白色固體的標(biāo)題化合物，NMR(300MHz，DMSO-d6)0.89(t，3H)，1.30(m，2H)，1.66(m，2H)，2.68(t，2H)，3.23(s，3H)，3.42(s，3H)。FAB-MS237(M+H，100%)。
步驟28-丁基-1，3-二甲基-7-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-1，2，3，6-四氫-2，6-二氧嘌呤在室溫下將20mg60%氫化鈉油分散體(12mg NaH，0.50mmol，1.2)加入到100mg(0.42mmol)由步驟1制得的嘌呤的2ml干燥DMF溶液中。15分鐘后，加入226mg(0.41mmol，0.96eq)N-三苯基-甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑的1ml干DMF溶液且將混合物在室溫下攪拌16小時。
將反應(yīng)混合物加入到30ml乙酸乙酯中并用5%檸檬酸水溶液(2X)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(1X)和鹽水(1X)洗滌。分出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并在真空下除去溶劑。殘余物在硅膠柱上通過中壓液相層析純化，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫，得到246mg(0.35mmol，82%)白色的三苯甲基中間體。NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，3H)，1.30(m，2H)，1.61(m，2H)，2.57(t，2H)，3.37(s，3H)，3.58(s，3H)，5.43(s，2H)，6.8-7.8(幾個多重峰，23H)。FAB-MS712(M+H，1%)，471(M-三苯甲基，7%)，243(三苯甲基，100%)。
用2ml 50%乙酸水溶液在室溫下并劇烈攪拌下處理上述中間體(50mg，0.07mmol)16小時。將所有揮發(fā)物在真空下除去，殘余物用反相HPLC在C18柱上純化，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(線性梯度85%甲醇經(jīng)10分鐘增為95%甲醇)洗脫。這樣，得到17mg(0.04mmol，57%)無色玻璃狀標(biāo)題化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)0.81(t，3H)，1.26(m，2H)，1.50(m，2H)，2.66(t，2H)，3.23(s，3H)，3.42(s，3H)，5.58(s，2H)，7.07(d，2H)，7.13(d，2H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MS471(M+H，100%)。
實(shí)施例129-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-氯-8-丙基嘌呤的制備步驟16-氯-4，5-二氨基嘧啶在5-氨基-4，6-二氯-嘧啶(2.0g，12.2mmol)的異丙醇(20ml)的冷溶液中加入液氨(5ml)，將混合物移入一個密封管中。管子在130℃下加熱3小時然后冷至室溫。沉淀出的產(chǎn)物濾出并真空干燥。產(chǎn)量2.0g(定量的)。
步驟26-氯-8-丙基嘌呤將三甲基原丁酸酯(0.5ml，3mmol)和對-甲苯磺酸(0.03g)加入到4，5-二氨基-6-氯嘧啶(0.289g，2mmol)的2-甲氧基乙醇(10ml)溶液中，混合物回流18小時并真空濃縮。殘余物分配在水和乙酸乙酯中。有機(jī)相用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸出溶劑后所得粗品用硅膠快速柱層析純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫。將含純品的組份收集起來并真空濃縮，再于室溫下擱置過夜。將結(jié)晶出的產(chǎn)品過濾并干燥。產(chǎn)量0.17g(43%);NMR(CDCl3)δ1.05(t，J＝9Hz，3H)，2.0(q，2H)，3.1(q，2H)，8.74(s，1H);FAB質(zhì)譜m/e 197和199。(M+H)C8H9Cl分析計算值C，48.86;H，4.61;N，28.50。
實(shí)驗值C，49.06;H，4.76;N，28.30。
步驟36-氯-8-丙基-9-(2′-叔-丁氧羰基-聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤在NaH(0.20g)的干DMF(3ml)懸浮液中加入6-氯-8-丙基-嘌呤(0.06g，0.3mmol)，混合物在40℃攪拌20分鐘。室溫下加入叔丁基-4-溴甲基聯(lián)苯-2′-羧酸酯(0.11g，0.31mmol)并在40℃下繼續(xù)攪拌3小時。燒瓶內(nèi)容物傾入冰水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。分出有機(jī)相并用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑得到粗品。再在硅膠上通過快速層析純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫。得到似玻璃狀的純的固體標(biāo)題化合物(0.073g，53%)。NMR(CDCl3)δ1.04(t，J＝9Hz，3H)，1.213(s，9H)，1.91(m，2H)，2.89(t，2H)，5.52(s，2H)，7.15-7.52(m，7H)，7.79(dd，J1＝8Hz和J2＝2Hz，1H)，8.72(s，1H);FAB-MSm/e463和465(M+H)。
步驟46-氯-8-丙基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)-甲基嘌呤在上面的叔-丁基酯(0.070g，0.15mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)中，加入無水三氟乙酸(2ml)和茴香醚(0.02ml)。室溫下攪拌3小時，將混合物蒸發(fā)至干。粗品在硅膠上用快速層析純化并用氯仿-甲醇-NH4OH(40∶10∶1)洗脫。產(chǎn)量0.034g(56%)。NMR(CD3OD)δ0.99(t，J＝9Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.94(t，2H)，5.624(s，2H)，7.20-7.58(m，7H)，7.79(d，J1＝8Hz，1H)，8.72(s，1H);FAB-MSm/e 407和409(M+H)。
C22H19N4O2Cl.0.25H2O分析計算值C，64.23;H，4.77;N，13.62。
實(shí)驗值C，64.09;H，4.86;N，13.27。
實(shí)施例138-丁基-9-[(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-6-氯嘌呤的制備步驟18-丁基-6-氯嘌呤將6-氯-4，5-二氨基嘧啶(0.289g，2mmol)(從實(shí)施例12步驟1得到)，三甲基原戊酸酯(0.52ml，3mmol)和P-TsOH(0.04g)的2-甲氧基乙醇(10ml)的混合物回流24小時。將產(chǎn)物游離并如實(shí)施例12步驟2所述純化，得到晶狀的標(biāo)題化合物(0.113g，23%，NMR(CDCl3)δ0.997(t，J＝9Hz，3H)，1.484(m，2H)，1.925(m，2H)，3.075(m，2H)，7.27(s，1H)和8.723(s，1H)。FAB-MSm/e 211和213(M+H)。
C9H11N4Cl分析計算值C，51.31;H，5.26;N，26.60。
實(shí)驗值C，51.34;H，5.30;N，26.46。
步驟28-丁基-6-氯-9-(2′-叔-丁氧羰基聯(lián)苯-4基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物可按實(shí)施例12步驟3描述的方法用叔丁基-4-溴甲基聯(lián)苯-2′-羧酸酯(0.104g，0.3mmol)烷基化6-氯-8-丁基嘌呤(0.063g，0.3mmol)制得。粗品經(jīng)快速層析純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫后，得到泡沫狀產(chǎn)品(0.085g，60%)。NMR(CDCl3)δ0.946(t，J＝9Hz，3H)，1.26(s，9H)，1.464(m，2H)，1.86(m，2H)，2.91(m，2H)，5.51(s，2H)，7.16-7.51(m，7H)，7.78(m，1H)和8.723(s，1H)。FAB-MSm/e 477和479(M+H)。
步驟38-丁基-6-氯-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤按照實(shí)施例12步驟4描述的方法將叔丁基酯(0.080g)脫保護(hù)。從甲醇-乙醚中結(jié)晶得到純品。產(chǎn)量0.030g(42%)。NMR(CD3OD)δ0.91(t，J＝9Hz，3H)，1.41(m，2H)，1.76(m，2H)，2.98(m，2H)，5.63(s，2H)，7.2-7.6(m，7H)，7.8(d，J＝8Hz，2H)，8.715(s，1H)。FAB-MSm/e 421和423(M+H)。
C23H21N4O2Cl.0.2H2O分析計算值C，65.07;H，5.08;N，13.20。
實(shí)驗值C，65.23;H，5.44;N，12.80。
實(shí)施例148-丁基-9-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-6-羥基嘌呤的制備在實(shí)施例13步驟3中，標(biāo)題化合物作為較少的(10%)反應(yīng)付產(chǎn)品分離出來?；衔锛俣ㄊ青堰实?-氯官能團(tuán)與水進(jìn)行親核性取代反應(yīng)得到的。其結(jié)構(gòu)鑒定NMR(CD3OD)δ0.886(m，3H)，1.35(m，2H)，1.64(m，2H)，2.79(m，2H)，5.50(s，2H)，7.2-7.6(m，7H)，7.79(m，2H)，8.051(s，1H)質(zhì)譜分析。FAB-MSm/e 403(M+H) C23H22N4O3分析計算值C，68.66;H，5.47;N，13.93。
實(shí)驗值C，68.32;H，5.52;N，14.07。
實(shí)施例156-氯-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤的制備步驟16-氯-8-丙基-9-(2′-(N-三苯甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4基)-甲基嘌呤在室溫下，將6-氯-8-丙基嘌呤(0.044g，0.25mmol)加入到攪拌著的NaH(0.016g，于油中，60%的分散體0.4mmol)的干燥二甲基甲酰胺(1.5ml)懸浮液中。20分鐘后，將混合物冷至0℃并加入N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑(0.139g，0.25mmol)。將所得混合物熱至室溫并在40℃下攪拌3小時。反應(yīng)冷卻下來，將燒瓶內(nèi)容物傾入冰水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×15ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌然后用無水Na2SO4干燥。除去溶劑得到泡沫狀粗產(chǎn)品，在硅膠上用快速層析提純用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫。產(chǎn)量0.07g(泡沫狀)。NMR(CDCl3)δ0.96(t，J＝8Hz，3H)，1.806(m，2H)，2.75(m，2H)，5.35(s，2H)，6.85-7.54(m，22H)，7.85(m，1H)，8.72(s，1H)。FAB-MSm/e 674和676(M+H)。
步驟26-氯-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤將上面所得的三苯甲基保護(hù)的化合物(0.065g)溶于50%乙酸水溶液(2ml)中，混合物在50℃下加熱15小時。真空除去溶劑，殘余物硅膠上用快速層析純化，用氯仿-甲醇-NH4OH(40∶10∶1)洗脫得到玻璃狀固體的所需純產(chǎn)物(0.016g)。NMR(CD3OD)δ0.98(t，J＝8Hz，3H)，1.754(m，2H)，2.89(m，2H)，5.57(s，2H)，7.135(q，4H)，7.5-7.7(m，5H)，8.70(s，1H)。FAB-MSm/e 431和433(M+H)。C22H19N8Cl分析計算值C，61.27;H，4.41;N，25.99。
實(shí)驗值C，61.47;H，4.78;N，26.32。
實(shí)施例165，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備步驟12-氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶2-氨基-4，6-二甲基吡啶(10.0g，81.8mmol)分次加入到在0℃下攪拌(機(jī)械)著的65ml H2SO4(濃，d＝1.84)中。加完后，將混合物熱至室溫直至混合物變均勻。溶液再冷至-10℃并以使內(nèi)部反應(yīng)溫度不高于-9℃的速度加入一事先冷卻的(0℃)濃HNO3(11.5ml，＝1.40)和H2SO4(8.2ml，d＝1.84)的混合物。十分鐘后加完，將冷卻(-10℃)的混合物傾入到400g碎冰上。冷卻(冰浴)的同時加入濃NH4OH使所得漿狀物中和(到pH5.5)。過濾分出固體，并在室溫下干燥得到13.3g白色固體的2-硝氨基-4，6-二甲基吡啶。
在75ml冷至-5℃(冰-鹽浴)的攪拌著的濃H2SO4中，以保持內(nèi)部溫度低于-3℃的速度分次加入4，6-二甲基-2-硝氨基吡啶(13.2g，79mmol)。將混合物熱至0℃直至成為均相(30分鐘)，此時tlc(SiO2，1∶1 EtOAc/己烷，用NH4OH中和后取一部分)顯示重排己完成。將混合物倒在400g碎冰上并加入濃NH4OH調(diào)pH至5.5。所得黃色漿狀物冷至0℃，過濾，冷水(50ml)洗滌并在室溫下干燥得到10.32g標(biāo)題化合物和5-硝基異構(gòu)體(55∶45)的混合物(1H NMR測定)。該混合物直接用于步驟2。
步驟25，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶往8.44g55∶45的2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶和2-氨基-4，6-二甲基-5-硝基吡啶在甲醇(1.2L)中的混合物中加入10%Pd/c(2.4g)。反應(yīng)容器抽真空再在1atm下通入H2并劇烈攪拌18小時。過濾(硅藻土)并濃縮得到6.65g黑色固體狀的2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶和2，5-二氨基-4，6-二甲基-吡啶的混合物。在5.40g(39.4mmol)的該混合物中加入丙酸(8.80ml，118mmol)，再加入多磷酸(100ml)。將該攪拌的混合物熱至90℃3個小時，然后至100℃1小時。反應(yīng)完成后，將溫?zé)峄旌衔飪A于300g冰中并用NH4OH使之矸化。萃取混合物(CH2Cl2，4×50ml)，干燥(K2CO3)并濃縮得到標(biāo)題化合物和4，6-二甲基-2，5-二(丙酰胺基)吡啶混合物。純化(siO2，5% MeOH/EtOAc)慢洗脫得到1.66g標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.95(s，1H)，2.92(q，2H，J＝7.8Hz)，2.54(明顯的s，6H)，1.40(t，3H，J＝7.8Hz)。
步驟35，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分按照實(shí)施例7，A部分描述的方法5，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)聯(lián)苯-4基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可由5，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1.51g，8.62mmol)，N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基聯(lián)苯-2-基)四唑(5.29g，9.48mmol)和NaH(17.2mmol)制得。產(chǎn)量4.25g，白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(dd，1H，J＝7，2Hz)，7.50-7.41(m，2H)，7.36-7.21(m，10H)，7.05(d，2H，J＝4.5Hz)，6.95-6.89(m，7H)，6.86(d，2H，J＝4.5Hz)，5.35(s，2H)，2.67(q，2H，J＝7.5Hz)，2.65(s，3H)，2.58(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
B部分在室溫下在攪拌的三苯甲基保護(hù)的四唑(4.13g，6.33mmol)的CH2Cl2溶液(40ml)中加入85%甲酸(60ml)。45分鐘后，將混合物濃縮，殘余物層析純化(SiO2，85∶13.5∶1.5 CHCl3-MeOH-NH4OH)，再從30ml MeOH中結(jié)晶得到2.18g(84%)固體mp156-158℃。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.61(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.07(明顯的單峰，4H)，7.04(s，1H)，5.55(s，2H)，2.85(q，2H，J＝7.5Hz)，2.61(s，3H)，2.58(5，3H)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
分析，C24H23N7.0.25H2O計算值C，69.63;H，5.72;N，23.68。
實(shí)驗值C，69.91;H，5.73;N，23.60。
當(dāng)從10%水-甲醇中結(jié)晶時得到另一種晶形(一水合物，mp186℃)。
如實(shí)施例9所述制得鈉或鉀鹽。
實(shí)施例175，7-二甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備標(biāo)題化合物可如實(shí)施例16描述方法用丁酸代替步驟2中丙酸制得。FAB-MS，M++H＝424;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.60(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.07(明顯單峰，4H)，7.04(s，1H)，5.55(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，2.60(s，3H，2.58(s，3H)，1.73-1.60(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例182-丁基-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備標(biāo)題化合物可按實(shí)施例16描述方法用戊酸代替步驟2中丙酸制得。FAB MS，M++1＝438;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67-7.60(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.07(明顯單峰，4H)，7.04(s，1H)，5.55(s，2H)，2.81(t，2H，J＝7.8Hz)，2.60(s，3H)，2.58(s，3H)，1.73-1.60(m，2H)，0.95(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例193-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備A部分按實(shí)施例3、A部分描述的方法3-(2′-叔-丁氧羰基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶可由5，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(50mg，0.28mmol)，叔-丁基-4′-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸酯(109mg，0.314mmol)和NaH(0.417mmol)制得。產(chǎn)量層析后得96mg稠狀油(SiO2，50% EtOAc/己烷);FAB-MS，M++1＝442。
B部分按實(shí)施例3，B部分描述方法制得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量80mg;FAB MSM++1＝386;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(dd，1H，J＝7.2，1.2Hz)，7.52-7.30(m，5H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(s，1H)，5.60(s，2H)，2.88(q，2H，J＝7.5Hz)，2.62(s，3H)，2.59(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例205-氨基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備步驟15-丁酰氨基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶在latm H2下將2，6-二氨基-3-硝基吡啶(878mg 5.7mmol)和Pd-C(10%，100mg)在甲醇(100ml)中的混合物攪拌16小時。將混合物(包括對空氣敏感的三胺)過濾，蒸發(fā)并往燒瓶中加入多磷酸(15ml)和丁酸(1.05ml，11.5mmol)。將混合物熱至80℃5小時，冷至室溫后用水稀釋并用濃NH4OH中和。萃取后(CH2Cl2)得到345mg5-(丁酰氨基)-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H，J＝8.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，2.96(t，2H，J＝7.5Hz)，2.30(t，2H，J＝7Hz)，1.98-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)，0.80(t，3H，J＝7.0Hz)。
步驟25-氨基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶5-丁酰氨基-2-丙基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(250mg，1.07mmol)，MeOH(20ml)和濃HCl水溶液(2ml)的混合物熱至45℃16小時。濃縮并用NaHCO3中和得到150mg琥珀狀標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，6.46(d，1H，J＝8.5Hz)，2.76(t，2H，J＝7.5Hz)，1.85-1.70(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz)。
步驟35-氨基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分5-氨基-2-丙基-3-(2′-(N-三苯甲甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶是根據(jù)例7A部分描述的方法制得，原料5-氨基-2-丙基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(130mg，0.80mmol)，N-三苯基甲基-5-(4′-溴代甲基聯(lián)苯-2-基)-四唑(445mg，0.800mmol)，和氫化鈉(2.4mmol)，生成產(chǎn)物185mg(作為玻璃態(tài)固體)。
B部分將A部分所述的三苯甲基四唑鹽(80mg，0.122mmol)濃鹽酸(1ml)的混合物在甲醇(10ml)中，室溫攪拌16小時。濃縮并純化(SiO2，80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)得到50mg標(biāo)題化合物的白色固體。FABMS M++1＝411;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61-7.55(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.07表觀單峰 4H)，6.58(d，1H，J＝8.7Hz)，5.42(s，2H)，2.76(t，2H，J＝7.5Hz)，1.73-1.60(d，2H)，0.93(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)例212-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備步驟12-乙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將丙酸(0.89ml，12mmols)，2，3-二氨基-4-甲基吡啶(1，23g，10mmol)和多磷酸(40g)的混合物加熱到100℃并反應(yīng)6小時。反應(yīng)完后，根據(jù)例9中步驟1所述的方法純化粗產(chǎn)物，得到褐色固體的所欲化合物(1.46g，90%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.14(d，1H，J＝5Hz)，7.01(d，1H，J＝5Hz)，3.02(q，2H，J＝7.8Hz)，2.69(s，3H)，1.45(t，3H，J＝7.8Hz)。
步驟22-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶A部分根據(jù)實(shí)例7中A部分所述的方法，由2-乙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(0.5g，3.11mmol)，N-三苯基甲基-5-(4′-溴代甲基聯(lián)苯基-2-基)-四唑(1.82g，3.26mmol)和氫化鈉(3.12mmol)反應(yīng)制得2-乙基-7-甲基-3-(2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶。粗產(chǎn)物(1.9g，泡沫體)經(jīng)淋洗劑為乙酸乙酯-正己烷(1∶1.5)的硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，得到白色固體所欲產(chǎn)物0.95g，47.5%)。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2(d，1H，J＝5Hz)，7.9(d，1H，J＝8Hz)，6.80-7.55(m，23H)，5.4(s，2H)，2.58-2.85(m，5H)，1.25(t，3H，J＝7.8Hz)。
B部分根據(jù)實(shí)例7中B部分所述的方法由上面化合物(0.42g)制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.26g(99%)。最后該化合物在甲醇-乙醚中結(jié)晶，得到白色晶體產(chǎn)物(0.24g)。
mp192-193℃1H NMR(300MHz，CD3OD)8.2(d，1H，J＝5Hz)，7.4-7.62(m，4H)，6.96-7.45(m，5H)，5.52(s，2H)，2.88(q，2H，J＝7.8Hz)，2.65(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.8Hz)。
元素分析(C23H21N7.0.5H2O)C H N計算值 68.32 5.45 24.26實(shí)測值 68.59 5.73 24.12
實(shí)例222，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟12，7-二甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.246g，2mmol)和乙酸(0.15ml)根據(jù)實(shí)例9中步驟1所用的方法制得。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為EtOAc-MeOH(9∶1)，得到純產(chǎn)物(0.25g，85%)，產(chǎn)物為淺棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.14(d，1H，J＝5Hz)，7.01(d，1H，J＝5Hz)，2.73(s，3H)，2.62(s，3H)。
步驟22，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由上步化合物根據(jù)實(shí)例5中A部分和B部分所述的方法制得。得到的理想純產(chǎn)物為白色無定性粉末。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.12(d，1H，J＝5Hz)，7.45-7.65(m，4H)，6.96-7.4(m，5H)，5.52(s，2H)，2.65(s，3H)，2.52(s，3H)。
元素分析(C22H19N7.H2O)C H N計算值 77.19 5.26 24.56實(shí)測值 76.91 5.73 24.33
實(shí)例237-甲基-2-戊基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟17-甲基-2-戊基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.246g，2mmol)和己酸(0.25ml，2mmols)根據(jù)實(shí)例9中步驟1所用方法制得。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為EtOAc-MeOH(9∶1)，得到純產(chǎn)物(0.28g，69%)，產(chǎn)物為褐色固體。
1H NMR(300MHz CDCl3)8.17(d，1H，J＝5Hz)，7.05(d，1H，J＝5Hz)，3.03(t，2H，J＝7.8Hz)，2.70(s，3H)，1.32-2.1(m，6H)，0.92(t，3H，J＝7.8Hz)，(t，3H，J＝7.8HZ)步驟27-甲基-2-戊基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由上步產(chǎn)物根據(jù)實(shí)例7中A部分和B部分所用的方法制備。得到的純凈的理想產(chǎn)物為白色無定性粉末(Rf 0.45，CHCl3-MeOH-NH4OH 40∶10∶1)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.48-7.80(m，4H)，7.01-7.3(m，5H)，5.72(s，2H)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，2.65(s，3H)，1.68(m，2H)，1.32(m，4H)，0.9(t，3H，J＝7.8Hz)。FAB-Msm/e 438(M+H)。
實(shí)施例247-甲基-2-壬基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟17-甲基-2-壬基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.246g，2mmol)和癸酸(0.35g，2mmol)根據(jù)實(shí)例9中步驟1所用的方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為EtOAc-MeOH(20∶1)，得到純凈產(chǎn)物(0.38g，72%)，產(chǎn)物為褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.16(d，1H，J＝5Hz)，7.05(d，1H，J＝5Hz)，3.03(t，2H，J＝7.8Hz)，2.69(s，3H)，1.25-2.0(m，14H)，0.90(t，3H，J＝7.8Hz)。
步驟27-甲基-2-壬基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由上步產(chǎn)物按實(shí)例7中A部分和B部分所用方法制備。得到的純凈理想產(chǎn)物為奶油色無定形粉未(在CHCl3-MeOH-NH4OH 40∶10∶1中，Rf為0.5)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.48-7.70(m，4H)，7.08-7.3(m，5H)，5.58(s，2H)，2.84(t，2H，J＝7.8Hz)，2.64(s，3H)，1.68(m，2H)，1.1-1.4(m，12H)，0.89(t，3H，J＝7.8Hz)。
FAB-MSm/e 494(M+H)。
實(shí)施例252-異丙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟12-異丙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.246g，2mmol)和異丁酸(0.19ml，2mmol)按實(shí)例9中步驟1所述方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為EtOAc-MeOH(20∶1)，得到純凈產(chǎn)物(0.25g，72%)，產(chǎn)物為褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.21(d，1H，J＝5Hz)，7.05(d，1H，J＝5Hz)，3.40(m，1H)，2.71(s，3H)，1.55(d，6H，J＝7Hz).FAB-MSm/e 176(M+H).
步驟22-異丙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由上步產(chǎn)物按實(shí)例7中A部分和B部分所述方法制得。得到的純凈理想產(chǎn)物為奶油色無定形粉末(在CHcl3-MeOH-NH4OH 40∶10∶1中，Rf為0.45)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.50-7.70(m，4H)，7.08-7.2(m，5H)，5.6(s，2H)，3.3(m，1H)，2.68(s，3H)，1.3(d，6H，J＝7Hz)。FAB-MSm/e 410(M+H)。
實(shí)例267-甲基-2-(3-甲基)丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟17-甲基-2-(3-甲基)丙基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.246g，2mmol)和3-甲基-丁酸(0.22ml，2mmol)按實(shí)例9中步驟1所述方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為EtOAc-MeOH(20∶1)，得到純凈化合物(0.30g，78%)，產(chǎn)物為褐色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.05(d，1H，J＝5Hz)，2.90(d，2H，J＝7Hz)，2.70(s，3H)，2.32(m，1H)，1.11(d，6H，J＝7Hz).FAB-MSm/e 190(M+H).
步驟27-甲基-2-(3-甲基)丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由上步產(chǎn)物按實(shí)例7中A部分和B部分所述方法制備。得到的純凈理想產(chǎn)物為奶油色無定形粉末。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.20(d，1H，J＝5Hz)，7.50-7.70(m，4H)，7.08-7.2(m，5H)，5.6(s，2H)，2.75(d，2H，J＝7Hz)，2.68(s，3H)，2.1(m，1H)，0.92(d，6H，J＝7Hz).FAB-MSm/e 424(M+H).
實(shí)例27制備2-環(huán)丙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物按實(shí)例9的方法，用環(huán)丙烷羧酸代替實(shí)例9步驟1中的丁酸制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.14(d，1H，J＝5Hz)，7.50-7.70(m，4H)，7.08-7.2(m，5H)，5.64(s，2H)，2.61(s，3H)，2.12(m，1H)，1.11(m，4H).FAB-MSm/e 408(M+H).
實(shí)例28制備2-甲氧基甲基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟12-甲氧基甲基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將2，3-二氨基-4-甲基吡啶(0.1g，0.81mmol)和甲氧基乙酸(0.16ml，2mmol)的混合物在封管中加熱到165℃反應(yīng)24小時。然后使反應(yīng)冷下來，用NH4OH中和。粗產(chǎn)物溶解于甲醇(2ml)中，加入硅膠(10g)。將干燥好的硅膠裝到硅膠快速柱中，然后淋洗，先用EtOAc，再用含2%甲醇的EtOAc。得到的純凈理想產(chǎn)物為奶油色固體(0.067g，47%)。
1H-NMR(CDCl3)8.27(d，1H，J＝5Hz)，7.07(d，1H，J＝5Hz)，4.86(s，2H)，3.57(s，3H)，2.7(s，3H).FAB-MSm/e 178(M+H).
步驟22-甲氧基甲基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由步驟1的產(chǎn)物按實(shí)例9中步驟2所述方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)8.26(d，1H，J＝5Hz)，7.50-7.71(m，4H)，7.05-7.26(m，5H)，5.61(s，2H)，4.64(s，2H)，3.32(s，3H)，2.67(s，3H).FAB-MSm/e 412(M+H).
實(shí)例29制備8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤將6-氯-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤0.030g)溶于乙醇(2ml)中，在Pd-C(10%(0.01g)存在下，通氫氣攪拌24小時。然后濾去催化劑，將濾液蒸發(fā)至干，得到純凈理想產(chǎn)物，產(chǎn)物為玻璃態(tài)固體(0.020g)。
NMR(CD3OD)δ1.0(t，3H，J＝7.4Hz)，1.8(m，2H)，2.88(t，2H，J＝7.4Hz)，5.56(s，2H)，7.1-7.34(m，5H)，7.45-7.7(m，4H)，8.90(s，1H)，8.98(s，1H).FAB-MSm/e 397(M+H).
元素分析(C22H20N8)C H N計算值 66.00 5.00 28.00實(shí)測值 65.57 5.34 27.67例30制備8-丁基-6-氯-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-嘌呤標(biāo)題化合物由8-丁基-6-氯代嘌呤按照實(shí)例15中所述方法制備。
NMR(CD3OD)δ0.92(t，J＝8Hz，3H)，1.42(m，2H)，1.75(m，2H)，2.92(m，2H)，5.58(s，2H)，7.14(m，4H)，7.5-7.7(m，5H)，8.72(s，1H).FAB-MSm/e 445 and 447(M+H).
元素分析(C23H21N8Cl)C H N計算值 62.09 4.72 25.20實(shí)測值 61.79 4.95 25.32
實(shí)例31制備8-丁基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物由8-丁基-6-氯-9-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-嘌呤按實(shí)例29所述方法制備。
NMR(CD3OD)δ0.99(t，3H，J＝7.4Hz)，1.30(m，2H)，1.78(m，2H)，2.88(t，2H，J＝7.4Hz)，5.55(s，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.45-7.63(m，4H)，8.90(s，1H)，8.98(s，1H)，F(xiàn)AB-MSm/e 411(M+H).
元素分析(C23H22N8)C H N計算值 67.32 5.37 27.32實(shí)測值 67.76 5.54 27.67實(shí)例32制備2-氯-6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤步驟12-氯-6-甲基-8-丙基嘌呤將2-氯-4，5-二氨基-6-甲基嘧啶(0.80g，5.04mmol)，原丁酸三甲基酯(1.2ml，7.6mmol)和p-TsOH(0.08g)在2-甲氧基乙醇(24ml)的混合物在油浴中140℃加熱反應(yīng)24小時。按實(shí)例12中步驟2所述方法分離產(chǎn)物，并且快速層析純化，淋洗劑為乙酸乙酯-己烷(1∶1)，得到晶體標(biāo)題化合物(0.5g，47%)。
NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝8Hz，3H)，1.9(q，2H)，2.82(s，3H)，3.0(t，J＝8Hz，2H).FAB-MSm/e 211 and 213(M+H).
元素分析(C9H11N4Cl)C H N計算值 51.31 5.26 26.60實(shí)測值 51.43 5.50 26.81步驟22-氯-6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物由2-氯-6-甲基-8-丙基嘌呤(來自步驟1)按實(shí)例15中所述方法制備。
NMR(CD3OD)δ0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.73(q，2H)，2.77(s，3H)，2.82(t，J＝8Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.5-7.75(m，5H).FAB-MSm/e 445 and 447(M+H).
元素分析(C23H21N8Cl)C H N計算值 62.09 4.72 25.20實(shí)測值 61.79 4.95 25.32實(shí)例33制備2-二甲基氨基-6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤步驟12-二甲基氨基-6-甲基-8-丙基嘌呤在0℃下，向2-氯-6-甲基-8-丙基嘌呤(來自例32步驟1)(0.1g，0.47mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入縮合的二甲胺(1ml)。該混合物然后放在一鋼彈中，在110℃加熱7小時。待反應(yīng)冷下來后，將反應(yīng)混合物在真空下濃縮。得到的殘余物分配于三氯甲烷和水中，分離有機(jī)相，并用MgSO4干燥。蒸去溶劑后得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為含5%甲醇的CHCl3，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為無定形固體(0.065g，64%)。
NMR(CDCl3)δ1.01(t，J＝8Hz，3H)，1.8(q，J＝8Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.8(t，J＝8Hz，2H)，3.2(s，6H).FAB-MSm/e 220(M+H).
步驟22-二甲基氨基-6-甲基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物由2-甲基氨基-6-甲基-8-丙基-嘌呤(來自步驟1)按實(shí)例15中所用方法制備。
NMR(CD3OD)δ0.95(t，J＝8Hz，3H)，1.66(q，J＝8Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.75(t，J＝8Hz，2H)，3.2(s，6H)，5.36(s，2H)，7.07-7.23(m，4H)，7.5-7.7(m，5H).FAB-MSm/e 454(M+H)and 476(M+Na).
實(shí)例34制備6-甲基-2-甲基氨基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤步驟16-甲基-2-甲基氨基-8-丙基嘌呤在-20℃下，向2-氯-6-甲基-8-丙基嘌呤(來自實(shí)例32步驟1)(0.1g，0.47mmol)的乙醇(2ml)中，加入縮合甲胺(1ml)。然后將混合物置于鋼彈中，在110℃加熱7小時。待反應(yīng)冷下來后，真空濃縮反應(yīng)混合物。得到的殘余物分配于三氯甲烷和水中，分離有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。去溶劑后得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為含5%甲醇的三氯甲烷，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為無定形固體(0.115g，定量)。
NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝8Hz，3H)，1.8(q，J＝8Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.8(t，J＝8Hz，2H)，3.0(d，J＝5Hz，3H)，5.1(br s，1H).FAB-MSm/e 206(M+H).
步驟26-甲基-2-甲基氨基-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物由6-甲基-2-甲基氨基-8-丙基嘌呤(來自步驟1)按實(shí)例15中所述的方法制得。
NMR(CD3OD)δ0.90(t，J＝8Hz，3H)，1.62(q，J＝8Hz，2H)，2.5(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.88(s，3H)，5.26(s，2H)，7.02(s，4H)，7.3-7.5(m，5H).FAB-MSm/e 440(M+H).
實(shí)例35制備6-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤步驟16-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-丙基嘌呤將2-氯-6-甲基-8-丙基嘌呤(來自實(shí)例32步驟1)(0.1g，0.47mmol)的嗎啉(2ml)溶液置于鋼彈中，并且將混合物在122℃加熱18小時。待反應(yīng)冷下來后，真空濃縮反應(yīng)混合物。得到的剩余物溶于三氯甲烷(2ml)中，用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為含5%MeOH的CHCl3，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)物為無定形固體(0.1g，87%)。
NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝8Hz，3H)，1.8(q，J＝8Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.82(t，J＝8Hz，2H)，3.8(s，8H).FAB-MSm/e 262(M+H).
步驟26-甲基-2-(嗎啉-4-基)-8-丙基-9-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基嘌呤標(biāo)題化合物由6-甲基-2-(N-嗎啉代)-8-丙基嘌呤(來自步驟1)按實(shí)例15所用方法制得。
NMR(CD3OD)δ0.90(t，J＝8Hz，3H)，1.62(q，J＝8Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.68(t，J＝8Hz，2H)，3.7(m，8H)，5.29(s，2H)，7.05(m，4H)，7.4-7.6(m，5H).FAB-MSm/e 496(M+H).
實(shí)例36制備3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶7-甲基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(在實(shí)例9中所述)用2-叔-丁氧羰基-4′-溴代甲基聯(lián)苯烷基化，得到的被保護(hù)的衍生物按實(shí)例3中步驟2所用方法脫保護(hù)。
NMR(CDCl3)δ0.93(t，J＝7.5Hz，3H)，1.69(q，2H)，2.63(s，3H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，5.49(s，3H)，7.04-7.5(m，8H)，7.8(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(d，J＝5Hz，1H).
FAB-MSm/e 386(M+H).
實(shí)例37制備7-甲基-3-(2′-(N-(苯磺酰)甲酰胺基-聯(lián)苯-4-基)甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含有3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(0.1g，0.26mmol)的干燥THF(5ml)懸浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.042g，0.26mmol)，將混合物回流3小時，然后冷至室溫。再加入苯磺酰胺(0.05g，0.33mmol)和DBU(0.49ml，0.33mmol)，并且將反應(yīng)混合物在40℃攪拌7小時。待反應(yīng)冷卻后，真空濃縮。得到的剩余物溶于水(5ml)中，并用10%的NaH2PO4水溶液酸化至pH5，然后用EtOAc(3×20ml)萃取。合并有機(jī)相，并用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到粗產(chǎn)物。然后用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為含2%MeOH的EtOAc，得到的理想產(chǎn)物為白色非晶形固體(0.087g，64%)。
NMR(CDCl3)δ1.0(t，J＝7.5Hz，3H)，1.8(q，2H)，2.7(s，3H)，2.78(t，J＝7.5Hz，2H)，5.50(s，3H)，6.8-7.8(m，14H)，8.2(d，J＝5Hz，1H).
FAB-MSm/e 525(M+H).
實(shí)例38制備3-(2′-(N-(4-氯)苯磺?；?甲酰胺基)聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和對-氯苯磺酰胺按實(shí)例37中所述方法合成。
NMR(CD3OD)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.69(s，3H)，2.87(t，J＝7.5Hz，2H)，5.60(s，3H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，7.1-7.8(m，11H)，8.25(d，J＝5Hz，1H).FAB-MSm/e 559 and 561(M+H).
元素分析(C30H27N4O3ClS)C H N計算值 64.46 4.83 10.03實(shí)測值 64.78 5.07 10.26實(shí)例39制備3-(2′-(甲基磺?；柞０坊?聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含有3-(2′-羧基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(0.1g，0.26mmol)的干燥THF(5ml)的懸浮液中，加入1，1′-羰基二咪唑(0.042g，0.26mmol)，將混合物回流3小時，然后冷至室溫。加入甲磺酰胺的鈉鹽溶液[由甲磺酰胺(0.036g，0.39mmol)和NaH(0.39mmol)在DMF(1.5ml)中，于40℃下反應(yīng)制得]，并且將混合物在40℃攪拌8小時。待反應(yīng)冷卻后，真空濃縮。得到的剩余物溶于水(5ml)中，用10%的NaH2PO4水溶液酸化至pH5，并用EtOAc(3×20ml)萃取。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，并真空濃縮。得到粗產(chǎn)物，并用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為含2% MeOH的EtOAc，得到白色非晶體固體理想產(chǎn)物(0.05g，42%)。
NMR(CD3OD)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.77(m，2H)，2.67(s，3H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，5.62(s，3H)，7.14-7.27(m，3H)，7.37-7.6(m，6H)，8.2(d，J＝5Hz，1H).FAB-MSm/e 463(M+H).
實(shí)例40制備2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物按實(shí)例16所述方法，用環(huán)丙烷羧酸代替步驟2中的丙酸反應(yīng)制得。
1H NMR(CD3OD;300MHz)δ1.08(m，4H)，2.06(m，1H)，2.55(s，3H)，2.56(s，3H)，5.63(s，2H)，6.99(s，1H)，7.10(m，4H)，7.49-7.63(m，4H).FAB-MSm/e 422(M+H).
制備7-甲基-2-丙基-3-(2′-三氟甲基亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶實(shí)例41步驟14-甲基-2′-硝基聯(lián)苯將裝有機(jī)械攪拌，250ml恒壓滴液漏斗并在頂部有氮?dú)馊肟诠芎鸵粋€隔膜的1升三口(24/40)圓底燒瓶加熱干燥，冷卻，然后在氮?dú)鈿夥罩屑尤?9.07g(0.17mol)對-溴甲苯的100ml無水四氫呋喃。攪拌溶液并冷至-78℃，在30分內(nèi)，通過滴液漏斗加入200ml(0.34mol)1.7M的叔-丁基鋰的戊烷溶液。加完之后，移去冷浴;將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘，并允許加熱到室溫。再在10分鐘內(nèi)，用滴液漏斗向反應(yīng)混合物中加入170ml(0.17mol)的1.0M氯化鋅的乙醚溶液。把裝有機(jī)械攪拌器，氮?dú)鈱?dǎo)管和隔膜的另一1升三口(24/40)圓底燒瓶加熱烘干，冷卻，然后通氮?dú)獠⒓尤?.04g(6.0mmol)二-(三苯基膦)鈀化氯(Ⅱ)和50ml無水的四氫呋喃。開始攪拌并通過注射器向該懸浮液中加入8.0ml的1.5M氫化二異丁基鋁(12mmol)的甲苯溶液。催化劑在室溫下再攪拌10分鐘。然后加入23.23g(0.115mol)的1-溴-2-硝基苯的100ml無水的四氫呋喃。然后將甲苯基鋅化氯通過大直徑套管轉(zhuǎn)移到第二個燒瓶中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌45分鐘。然后在放置蒸發(fā)器上蒸去大部分四氫呋喃。得到的油狀物分配在乙酸乙酯和1.0N鹽酸中。有機(jī)層連續(xù)用水和鹽水洗滌干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。得到的剩余油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含10%乙酸乙酯-己烷蒸發(fā)并在真空干燥后，得到粘性黃色油狀體產(chǎn)物15.43g(63%)。
NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，7.16-7.24(m，4H)，7.38-7.46(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.80(d，J＝10Hz，1H);MS(FAB)m/e 214(MH+).
步驟24-溴代甲基-2′-硝基聯(lián)苯在裝有機(jī)械攪動器，回流冷凝管和塞子的2升(24/40)三口圓底燒瓶中，加入15.427g(72mmol)4-甲基-2′-硝基[1，1′-聯(lián)苯]，1.2升四氯化碳，14.164g(80mmol)N-溴代丁二酰亞胺，0.50g 2，2′-偶氮二-(2-甲基丙腈)。通氮?dú)?，攪拌回流反?yīng)混合物4小時，然后冷至室溫并過濾。濾液真空蒸發(fā)，得到的剩余油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含10%乙酸乙酯-己烷。蒸發(fā)純凈部分得到黃色晶形固體產(chǎn)物(7.83g，37%)。
mp 109-110℃;NMR(CDCl3)δ4.52(s，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.40-7.52(m，4H)，7.58-7.65(m，1H)，7.86(d，J＝10Hz，1H);MS(FAB)m/e 294(MH+).
步驟37-甲基-3-[(2′-硝基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含有0.913g(5.2mmol)7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入0.210g(5.7mmol)60%氫化鈉的礦物油分散體。通氮?dú)?，并將反?yīng)混合物磁力攪拌2小時，加入1.675g(5.7mmol)固體4-溴代甲基-2′-硝基聯(lián)苯。反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后分配于乙酸乙酯和水中。萃取有機(jī)層，并用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。得到的剩余油狀體用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含75%乙酸乙酯-己烷，蒸發(fā)純組分后，真空干燥，得到褐色固體產(chǎn)物1.009g(50%)。
NMR(CDCl3)δ0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.70-1.83(m，2H)，2.66(s，3H)，2.81(t，J＝10Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.02(d，J＝6Hz，1H)，7.14-7.25(m，4H)，7.36(d，J＝10Hz，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.82(d，J＝10Hz，1H)，8.20(d，J＝6Hz，1H);MS(FAB)m/e 387(MH+).
步驟43-(2′-氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向0.475g(1.23mmol)7-甲基-3-[(2′-硝基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的15ml無水乙醇溶液中，加入50mg載于碳上含10%鈀催化劑，將反應(yīng)混合物在帕爾裝置(parr apparatus)中用40磅/平方英寸氫氣氫化。1小時后還原完全，將反應(yīng)混合物過濾，真空蒸發(fā)，得到褐色固體(0.416g，95%)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化，可直接用在以后反應(yīng)中。
NMR(CDCl3)δ0.98(t，J＝8Hz，3H)，1.70-1.86(m，3H)，2.66(s，3H)，2.83(t，J＝10Hz，2H)，3.64-3.72(br s，2H)，5.52(s，2H)，6.70-6.82(m，2H)，7.00-7.19(m，5H)，7.36(d，J＝10Hz，2H)，8.20(d，J＝6Hz，1H);MS(FAB)m/e 357(MH+).
步驟57-甲基-2-丙基-3-(2′-三氟甲基亞磺酰氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶室溫下，通氮?dú)獠⒋帕嚢韬?.115g(0.32mmol)步驟4的產(chǎn)物和0.092g(0.45mmol)2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的1.5ml無水二氯甲烷溶液，并加入65ml(0.39mmol)三氟甲磺酸酐，在氮?dú)夥罩性倮m(xù)攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物分散于乙酸乙酯和水中。萃取有機(jī)層，并用0.5N鹽酸，水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的剩余油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為75%乙酸乙酯-己烷，將洗脫液蒸干后，真空干燥，得到非晶形固體產(chǎn)物0.099g(63%)。NMR(CDCl3)δ0.98(t，J＝9Hz，3H)，1.74-1.86(m，2H)，2.68(s，3H)，2.82(t，J＝10Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.18-7.31(m，6H)，7.33-7.41(m，1H)，7.59(d，J＝10Hz，1H)，8.20(d，J＝6Hz，1H);MS(FAB)m/e 489(MH+).
實(shí)例42步驟15.7-二甲基-2-乙基-3-[2′-硝基聯(lián)苯-4-基)甲基]-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含有0.199g(1.13mmol)5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的5ml無水二甲基甲酰胺中，加入0.050g(1.25mmol)60%氫化鈉礦物油分散體。通氮?dú)猓帕嚢璺磻?yīng)混合液30分鐘，再加入0.365g(1.25mmol)4-溴甲基-2′-硝基聯(lián)苯固體。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌1.5小時，然后分散于乙酸乙酯和水中。萃取有機(jī)層，并用鹽水洗，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。得到的剩余物油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為50%乙酸乙酯-己烷，將純凈部分洗脫液蒸發(fā)后真空干燥，得到褐色固體產(chǎn)物0.340g(77%)NMR(CDCl3)δ1.31(t，J＝10Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.62(s，3H)，2.78(q，J＝10Hz，2H)，5.48(s，2H)，6.88(s，1H)，7.14-7.24(m，4H)，7.34-7.38(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.54-7.60(m，1H)，7.83，(d，J＝10Hz，1H);MS(FAB)m/e 387(MH+).
步驟23-(2′-氨基聯(lián)苯-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含有0.340g(0.88mol)的步驟1產(chǎn)物的15ml無水乙醇溶液中，加入35mg10%載于碳上的鈀催化劑，在帕爾裝置中，用壓力為40磅/平方英寸的氫氣氫化。1.5小時后還原完全，將反應(yīng)混合物過濾，真空蒸發(fā)，得到褐色固體(0.300g，95%)，產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化，可直接用在以后步驟中。
NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝10Hz，3H)，2.59(s，3H)，2.64(s，3H)，2.84(q，J＝10Hz，2H)，3.70(br s，2H)，5.48(s，2H)，6.70-6.82(m，2H)，6.90(s，1H)，7.03-7.22(m，4H)，7.36(d，J＝10Hz，2H);MS(FAB)m.e 357(MH+).
步驟35，7-二甲基-2-乙基-3-(2′-三氟甲基亞磺酰氨基-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在0℃，通氮?dú)?，磁力攪拌條件下，向含有0.300g(0.84mmol)步驟2的產(chǎn)物和0.190g(0.93mmol)2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶的5.0ml二氯甲烷溶液中，加入156ml(0.93mmol)三氟代甲磺酸酐。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩欣^續(xù)攪拌1小時，并緩慢加熱到室溫，然后將反應(yīng)混合物分散于乙酸乙酯和水中。萃取有機(jī)層，并依次用0.5N鹽酸，水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。剩余油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為乙酸乙酯，得到半純凈產(chǎn)物。濃縮部分用硅膠柱重新層析，淋洗劑為含5%甲醇的三氯甲烷，蒸發(fā)后真空干燥，得到非晶形固體產(chǎn)物0.090g(22%)。
NMR(CDCl3)δ1.33(t，J＝10Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.63(s，3H)，2.79(q，J＝10Hz，2H)，5.51(s，2H)，6.89(s，1H)，7.21-7.31(m，6H)，7.34-7.40(m，1H)，7.58(d，J＝11Hz，1H);MS(FAB)m/e 489(MH+).
實(shí)例43步驟12′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯將裝有機(jī)械攪拌器，頂部有氮?dú)鈱?dǎo)管的500ml恒壓滴液漏斗、隔膜的2升三口(24/40)圓底燒瓶烘干，冷卻，然后通氮?dú)?，加入?0.00g(0.409mol)的鄰-溴甲苯的350ml無水四氫呋喃溶液。攪拌溶液，并冷至-78℃，在45分鐘，通過滴液漏斗加入481ml(0.818mol)1.7M叔-丁基鋰的戊烷溶液。滴加完畢，移去冷浴，將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，并加熱至室溫。在滴液漏斗中再裝入409ml(0.409mmol)1.0M氯化鋅的乙醚溶液在20分內(nèi)，滴入到反應(yīng)混合物中。將另一個裝有機(jī)械攪拌器、氮?dú)鈱?dǎo)管，隔膜的2升三口(24/40)圓底燒瓶烘干，冷卻。然后在通氮?dú)馇闆r下，加入8.93g(13.7mmol)二-(三苯基膦)鎳化氯(Ⅱ)，58.71g(0.273mol)2-溴代苯甲酸甲酯和450ml無水四氫呋喃。通過大口徑導(dǎo)管將甲苯基氯化鋅的懸浮液轉(zhuǎn)移到第二個燒瓶中，室溫下將反應(yīng)混合物再攪拌45分鐘，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上移動大部分四氫呋喃。得到的油狀體分散于乙酸乙酯(500ml)和水(300ml)中。有機(jī)層連續(xù)被水，5%鹽酸，水，鹽水，洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。得到的剩余物油狀體用Waters Prep 500高效液相色譜柱(HPLC)(2硅包)，淋洗劑為含1.5%乙酸乙酯的己烷，以十一次分離淋洗(混合組分再循環(huán)，每次注射10g)。純凈部分蒸發(fā)，并在真空中除去剩余溶劑得到53.42g(74%)無色油狀體。
NMR(CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.93(s，3H)，7.19-7.28(m，4H)，7.39(d，J＝12Hz，2H)，8.08(d，J＝12Hz，2H);MS(FAB)m/e(MH+).
步驟22′-溴甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯在裝有機(jī)械攪拌器，回流冷凝管且在其上部有氮?dú)鈱?dǎo)管，溫度計的5升三口(24/40)圓底燒瓶中，加入53.42g(0.204mol)2′-甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯，3.4升四氯化碳，38.09g(0.214mol)N-溴丁二酰亞胺和2.0g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)。用氮?dú)鉀_洗燒瓶，排出空氣，然后開始攪拌，回流反應(yīng)物5小時。待反應(yīng)混合物冷至室溫后，過濾并蒸發(fā)。得到的剩余油狀體用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶純化，得到48.48g(78%)產(chǎn)物mp80-81℃;NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.40(s，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.32-7.41(m，2H)，7.48-7.54(m，3H)，8.12(d，J＝12Hz，2H);MS(EI)m/e 304，306(M+).
分析(C15H13BrO2)C，H步驟32′-[(氨基亞氨基甲基)硫代]甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯氫溴化物向含4.120g(54.1mmol)硫脲的80ml無水乙醇中加入有15.01g(49.2mmol)2′-溴甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯的25ml無水乙醇溶液，磁力攪拌混合液，并回流4小時。冷至室溫后，將在反應(yīng)結(jié)晶出來的部分產(chǎn)物過濾分離。其余的產(chǎn)物通過向濾液中加乙醚結(jié)晶出來，過濾，并合并所有產(chǎn)物，真空干燥，得到異硫脲鎓鹽(isothiouronium)17.108g(91%)。
mp.233-234℃;MS(FAB)m/e 301(MH+-Br)
步驟42′-(N-叔-丁基亞磺酰氨基)甲基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯在500ml(24/40)圓底燒瓶中，加入含7.58g(19.9mmol)步驟3產(chǎn)物的175ml冰醋酸和25ml水的懸浮液，于0℃下磁力攪拌，并通過毛細(xì)移液管通入氯氣反應(yīng)。20分鐘后，停止氯化作用，得到均相的黃綠色溶液，500ml水稀釋。分離的油層用乙醚萃取。有機(jī)層用水，5%的硫代硫酸鈉水溶液，鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。得到的剩余油狀物用乙醚-己烷結(jié)晶，并在真空中短暫干燥，得到磺酰氯MS(EI)m/e 324(M+)。該磺酰氯然后溶于20ml二氯甲烷中，并將該溶液慢慢滴加到攪拌著的含有10ml(95.0mmol)叔丁胺的20ml二氯甲烷溶液中，室溫攪拌20分后，將反應(yīng)混合物分散于二氯甲烷和水中。有機(jī)層用1N鹽酸，水洗滌，并干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。得到的產(chǎn)物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含25%乙酸乙酯的己烷，得到5.050g(70%)粘性油狀體氨磺酰化合物。NMR(CDCl3)δ1.16(s，9H)，3.94(s，3H)，4.28(s，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.45(d，J＝12Hz，1H)，7.64-7.70(m，1H)，8.08(d，J＝12Hz，1H);MS(EI)m/e 361(M+)。
步驟52-N-叔-丁基亞磺酰氨基甲基-4-羥甲基聯(lián)苯向磁力攪拌的含5.050g(14.0mmol)的氨磺酰-酯化合物(步驟4)的25ml無水四氫呋喃溶液中，于室溫下通氮氯用注射器慢慢加入18ml(18.0mmol)1.0M的氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時。然后滴加水分解過量的還原劑。所得的懸浮液用乙酸乙酯稀釋，水層用濃鹽酸酸化至沉淀出的鹽重新溶解為止。萃取并分離有機(jī)層，并用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。得到的剩余油狀體用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含75%乙酸乙酯的己烷，將純凈部分蒸發(fā)并真空干燥后，得到2.282g(49%)粘性油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ1.15(s，9H)，1.56(s，1H)，3.87(s，1H)，4.32(2，2H)，4.74(br s，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.64-7.69(m，1H);MS(EI)m/e 333(M+).
步驟62-N-叔丁基亞磺酰氨基-4′-碘甲基-聯(lián)苯在一裝有磁力攪拌棒和隔膜的干燥的15ml(14/20)圓底燒瓶中，依次加入1.162g(3.49mmol)步驟5的產(chǎn)物，7.0ml二氯甲烷，0.73ml(5.23mmol)三乙胺，通氮?dú)?，?℃攪拌。用注射器慢慢加入甲磺酰氯(0.33ml，4.18mmol)，然后攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。然后將反應(yīng)混合物分散于二氯甲烷和水中;分離有機(jī)層，并干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。得到的剩余油狀物重新溶于3.0ml丙酮中，室溫磁力攪拌，并用含1.045g(7.0mmol)碘化鈉的10ml丙酮處理。攪拌15分之后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到的剩余物分散于乙酸乙酯和水中。然后分離有機(jī)層，并用5%硫代硫酸鈉溶液，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)并真空干燥，得到1.486g(96%)粘性油狀碘化物。NMR(CDCl3)δ1.14(s，9H)，3.87(寬的單峰，1H)，4.30(s，2H)，4.48(s，2H)，7.24-7.32(m，3H)，7.34-7.46(m，4H)，7.64-7.68(m，1H);MS(EI)m/e 443(M+)。
步驟73-(2′-N-叔-丁基亞磺酰氨基甲基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向含0.587g(3.35mmol)7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶的8.0ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入0.161g(4.02mmol)60%氫化鈉的礦物油分散體，并且將該反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫攪拌30分鐘。此時，用套管將含1.486g(3.35mmol)步驟6的產(chǎn)物的2.0ml無水二甲基甲酰胺溶液轉(zhuǎn)到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌45分鐘，然后分散于乙酸乙酯和水中。有機(jī)層分離，并用水，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和蒸發(fā)。得到的剩余油狀物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為乙酸乙酯。蒸發(fā)適宜部分，真空干燥，得到粘性油狀產(chǎn)物0.982g(60%)。
NMR(CDCl3)δ0.98(t，J＝10Hz，3H)，1.11(s，9H)，1.82(m，2H)，2.67(s，3H)，2.84(t，J＝10Hz，2H)，3.88(s，1H)，4.24(s，2H)，5.51(s，2H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.14-7.24(m，3H)，7.26-7.37(m，4H)，7.60-7.65(m，1H)，8.18(d，J＝8Hz，1H);MS(EI)m/e 490(M+).
步驟87-甲基-2-丙基-3-(2′-亞磺酰氨基甲基-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在0.982g(2.00mmol)步驟7產(chǎn)物的2.0ml二氯甲烷溶液中加入2.0ml三氟乙酸，反應(yīng)混合物在室溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)攪拌16小時。然后真空濃縮反應(yīng)混合物。得到的剩余物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為含80%乙酸乙酯的己烷。在濃縮純凈部分之后，真空干燥得到非晶形固體伯氨磺酰(Primary sulfonamide)產(chǎn)物0.835g(96%)。
NMR(CDCl3)δ1.02(t，J＝10Hz，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.74(s，3H)，3.08(t，J＝10Hz，2H)，4.29(s，2H)，4.63(br s，2H)，5.63(s，2H)，7.17-7.40(m，8H)，7.58-7.64(m，1H)，8.33(d，J＝8Hz，1H);MS(EI)m/e 434(M+).
步驟93-(2′-(N-乙酰基)亞磺酰氨基甲基聯(lián)苯-4-基)甲基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶向乙酸酐(0.5ml)和吡啶(0.5ml)溶液中加入0.034g(0.078mmol)步驟8的產(chǎn)物，所得到反應(yīng)混合物在室溫下，氮?dú)獗Ｗo(hù)磁力攪拌16小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到的剩余物用硅膠快速層析純化，淋洗劑為乙酸乙酯。蒸發(fā)純凈部分接收液并真空干燥得到0.018g(49%)白色泡沫狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ1.03(t，J＝10Hz，3H)，1.94(m，2H)，2.05(s，3H)，2.86(s，3H)，3.21(t，J＝10Hz，2H)，4.55(s，2H)，5.66(s，2H)，7.16-7.38(m，8H)，7.46-7.49(m，1H)，8.47(d，J＝8Hz，1H)，8.92(br s，1H);MS(EI)m/e 476(M+).
實(shí)例445-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟15-氯-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶將2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(28g，174mmol)和間-氯過苯甲酸(80-90%，44.6g)的三氯甲烷(300ml)溶液加熱回流0.5小時。將混合物濃縮并純化(SiO2，100% CH2Cl2梯度改變到30%CH2Cl2/MeOH)，得到29.8g 2-乙基-7-甲基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-氧化物固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.13(d，1H，J＝6Hz)，7.13(d，1H，J＝6Hz)，3.01(q，2H，J＝7.5Hz)，2.60(s，3H)，1.46(t，3H，J＝7.5Hz).
將N-氧化物(29.75g，0.168mol)，CHCl3(25ml)和POCl3(160ml)混合物在80℃加熱1小時。然后倒進(jìn)冰中后，小心滴加NH4OH中和混合物，然后用EtOAc萃取。濃縮得到23.8g固體5-氯-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.07(s，1H)，3.10(q，2H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.48(t，3H，J＝7.5Hz)。
步驟25-溴-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶將上述氯化物(22.2g，0.113mol)的30% HBr-HOAc混合物在100℃加熱19小時。然后將混合物倒進(jìn)冰中，用NH4OH中和，萃取(5×EtOAc)，濃縮有機(jī)層，并用EtOAc結(jié)晶得到15g(主要產(chǎn)物)固體溴化物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，3.13(q，2H，J＝7.5Hz)，2.66(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.5Hz)。
步驟35-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由5-溴-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶按實(shí)例7中所述方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.62(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.31(s，1H)，7.13-7.05(m，4H)，5.51(s，2H)，2.87(q，2H，J＝7.5Hz)，2.62(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例45
5-氯-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物由5-氯-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶按實(shí)例7中所述方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.59(m，2H)，7.57-7.49(m，2H)，7.17(s，1H)，7.10(表觀單峰，4H)，5.05(s，2H)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.63(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例465-氰基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將5-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(41mg)，CuCN(80mg)和吡啶(0.2ml)混合物在160℃加熱攪拌4小時。在加熱過程中吡啶被蒸餾掉。加熱到50℃，使冷的黑色塊狀物在15分內(nèi)溶于2ml20%KCN水溶液中。滴加乙酸(2ml)(注意放出HCN)，萃取混合物(2×EtOAc)。干燥有機(jī)層(Na2SO4)，濃縮，純化(SiO2，80/20/1 CH2Cl2/-MeOH-NH4OH)得到26mg固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CD3OD)δ7.66-7.45(m，7.57有一單峰)，5H)，7.15-7.04(m，4H)，5.53(s，2H)，2.91(q，2H，J＝7.5Hz)，2.66(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例47
5-羧基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶室溫下向純的5-氰基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(20mg)加入H2SO4(0.5ml)和水(0.25ml)。將反應(yīng)混合物在100℃加熱3小時，然后冷至0℃，滴加NH4OH使混合物呈堿性。再滴加甲醇(5ml)然后將混合物過濾，濃縮并純化(SiO2，60∶40∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)得到17mg固體標(biāo)題化合物。
FAB MS(M++1)＝440;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.56-7.39(m，4H)，7.05(表觀單峰，4H)，5.62(s，2H)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例485-(乙氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并-〔4，5-b〕吡啶將干燥氯化氫作泡狀通過5-羧基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(200mg)的EtOH(50ml)淤漿中，通入時間為30秒。混合物變成均相，然后在室溫攪拌18小時。濃縮，中和(NH4OH)，分散于稀的HOAC水溶液和EtOAc中，然后蒸發(fā)有機(jī)層得到220mg固體標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.51(表觀三重峰，2H，J＝8Hz)，7.12-7.03(AB 四重峰，4H)，5.62(s，2H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.70(s，3H)，1.43(t，3H，J＝7.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施492-乙基-5-(甲氧基羰基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并-〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物與實(shí)例48類似的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.54(表觀三重峰，2H，J＝8Hz)，7.16-7.06(AB四重峰，4H)，5.66(s，2H)，3.99(s，3H)，2.91(q，2H，J＝7.5Hz，2.71(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例505-(芐氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例48類似的方法制得。
FAB MS(M++1)＝530;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(s，1H)，7.58-7.33(m，9H)，7.12-7.03(AB四重峰，4H)，5.60(s，2H)，5.44(s，2H)，2.90(q，2H，J＝7.5Hz)，2.68(s，3H)，1.28(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例51
2-乙基-5-(異-丙氧基羰基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例48類似的方法制得。
FAB MS(M++1)＝482;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.57-7.38(m，4H)，7.07(s，4H)，5.61(s，2H)，5.29(五重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.89(q，2H，J＝7.5Hz)，2.69(s，3H)，1.42(d，2H，J＝6.3Hz)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例525-(正-丁氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例48類似的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.61(t，2H，J＝7.6Hz)，7.55-7.45(m，2H)，7.18-7.03(AB四重峰，4H)，5.62(s，2H)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)，2.89(q，2H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.84-1.73(m，2H)，1.59-1.43(m，2H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)實(shí)例535-甲酰胺基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶室溫下，向5-氰基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(22mg)中，加入0.63ml 0.5N氫氧化鈉水溶液，甲醇(0.3ml)和H2O2(0.018ml)。攪拌16小時后，將溶液蒸發(fā)并純化(SiO2，80/20/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到20mg固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.12-7.03(AB四重峰，4H)，5.58(s，2H)，2.89(q，2H，J＝7.5Hz)，2.68(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)實(shí)例542-乙基-7-甲基-5-(嗎啉-4-基)羰基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶室溫下，向5-(乙氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(30mg)在THF(1ml)中加入0.25ml嗎啉和NaH(20mg，80% 分散體)。攪拌16小時后，加入1% HOAc水溶液(2ml)。萃取(EtOAc)，純化(SiO2，75/25/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到10mg固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.52(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.40(s，1H)，7.06(s，4H)，5.52(s，2H)，3.82-3.72(m，4H)，3.58-3.46(m，4H)，2.94(q，2H，J＝7.5Hz)，2.69(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例552-乙基-7-甲基-5-(異丙基)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在-78℃向5-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(75mg)的THF(2ml)中依次加入ZnCl2(1.58ml，1M/乙醚)，異丙基鎂化氯(0.79ml，2M/乙醚)，四個三苯基膦基鈀(15mg)。加完之后將反應(yīng)加熱至室溫并攪拌16小時。萃取(用EtOAc從稀HOAc中)，純化(SiO2，80/20/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到43mg固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.50(m，2H)，7.45(t，2H，J＝6.9Hz)，7.12-7.00(m，5H)，5.50(s，2H)，3.10(五重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.84(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(s，3H)，1.31(d，6H，J＝6.9Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例565-乙基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例55類似的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.43(m，4H)，7.12-7.00(m，5H)，5.52(s，2H)，2.90-2.78(m，4H)，2.58(s，3H)，1.35-1.19(m，6H)。
實(shí)例572-乙基-5-(正-己基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例55類似的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60(t，2H，J＝7.8Hz)，7.54-7.44(m，2H)，7.14-7.03(m，4H)，7.06(s，1H)，5.53(s，2H)，2.90-2.78(m，4H)，2.59(s，3H)，1.78-1.64(m，2H)，1.40-1.24(m，6H)，1.24(t，3H)，J＝7.5Hz)，0.86(t，3H，J＝6Hz)。
實(shí)例582-乙基-7-甲基-5-苯基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例55類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，2H，J＝7.2Hz)，7.63(S，1H)，7.58-7.34(m，7H)，7.16-7.04(m，4H)，5.56(s，2H)，2.89(q，2H)，J＝7.5Hz)，2.69(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例592-乙基-7-甲基-5-(四唑-5-基)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將5-氰基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(54mg)，三甲基甲錫烷基疊氮(79mg)，甲苯(5ml)，DMF(1ml)的混合物110℃加熱24小時。濃縮并純化(SiO2，70/30/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到47mg固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.93(s，1H)，7.56-7.38(m，4H)，7.14-7.05(AB四重峰，4H)，5.61(s，2H)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.71(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例605-乙?；?2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在0℃，向5-氰基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(137mg)的THF(5ml)溶液中加入甲基鎂化溴(0.70ml，3M/乙醚溶液)。攪拌6小時后，加入10%HOAc水溶液，并且將混合物在50℃加熱10分鐘，然后用EtOAc萃取。純化(SiO2，93/3/4 CH2Cl2/MeOH/HOAc)得到40mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，7.28-7.05(AB四重峰，4H)，5.63(s，2H)，2.95(q，2H，J＝7.5Hz)，2.70(s，3H)，2.68(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例612-乙基-5-((RS)-1-羥基)乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在0℃下，向5-乙?；?2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(25mg)的MeOH(1ml)中加入NaBH4(50mg)。0.5小時之后，再加入1% HOAc水溶液(2ml)。萃取(EtOAc)，純化(SiO2，93/3/4 CH2Cl2/MeOH/HOAc)得到25mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(t，2H，J＝7.5Hz)，7.27(s，1H)，7.14-7.02(AB四重峰，4H)，5.54(s，2H)，4.94(q，1H，J＝6.6Hz)，2.85(q，2H，J＝7.5Hz)，2.63(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.6Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例622-乙基-5-(羥甲基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在-78℃，向5-(乙氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(50mg)的THF(1ml)溶液中加入氫化二異丁基鋁(0.534ml，1M/THF)。在-78℃反應(yīng)1小時后，將混合物加熱到室溫，加入1%HOAc水溶液(2ml)萃取(EtOAc)，純化(SiO2，80/20/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到28mg固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(t，2H，J＝7.5Hz)，7.26(s，1H)，7.08-7.02(AB四重峰，4H)，5.54(s，2H)，4.74(s，2H)，2.85(q，2H，J＝7.5Hz)，2.66(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例632-乙基-5-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在-78℃，向5-(乙氧基羰基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(43mg)的THF(1ml)溶液中加入溴化甲基鎂(0.77ml，3M乙醚溶液)。萃取(EtOAc，從NH4Cl水溶液中萃取)純化(SiO2，93/3/4 CH2Cl2/MeOH/HOAc)，得到20mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.56-7.40(m，4H)，7.39(s，1H)，7.24-7.04(AB四重峰，4H)，5.50(s，2H)，2.87(q，2H，J＝7.5Hz)，2.64(s，3H)，1.59(s，6H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz).
實(shí)例642-乙基-5-(3-羥基戊-3-基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例63類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.59(m，2H)，7.51(m，2H)，7.30(s，1H)，7.20-7.02(AB四重峰，4H)，5.50(s，2H)，2.90(q，2H，J＝7.5Hz)，2.65(s，3H)，2.07-1.79(m，4H)，1.27(t，3H，J＝7.5Hz)，0.68(t，6H，J＝7.2Hz)。
實(shí)例655-氨基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將5-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(2.0g)，水合肼(15ml)在120℃加熱24小時。濃縮并純化(SiO2，85/14/2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到1.80g 5-肼基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶。室溫下，用氫氣(1atm.)在W-2阮內(nèi)鎳(1ml，50%分散體/水)存在下將上述化合物在甲醇(50ml)中還原48小時，純化(SiO2，85/14/2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)后，得到標(biāo)題化合物(1.44g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.50(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.10-7.00(m，4H)，6.38(s，1H)，5.39(s，2H)，2.79(q，2H，J＝7.5Hz)，2.49(s，3H)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例665-氨基-2-乙基-7-(三氟甲基)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶0℃下，向2，6-二氨基-4-三氟甲基吡啶(173mg)的H2SO4(3ml)混合物中加入HNO3(0.048ml，d＝1.40)。將攪拌著的混合物逐漸加熱到室溫，時間約1.5小時，然后倒在50g冰中，用NH4OH中和，EtOAc萃取，通過20g SiO2過濾(用EtOAc洗滌，至洗脫液為黃色為止)，濃縮得到70mg 2，6-二氨基-3-硝基-4-三氟代甲基吡啶黃色固體。氫化該硝基化合物(65mg)的1∶1 THF/MeOH溶液(1atm H2，Ra-Ni，室溫下16小時)，過濾，濃縮，按實(shí)例21所概述的方法轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。
FAB MS(M++1)＝465;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(t，2H，J＝7.8Hz)，7.54-7.48(m，2H)，7.13-7.04(AB四重峰，4H)，6.74(s，1H)，5.41(s，2H)，2.79(q，2H，J＝7.5Hz)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz).
實(shí)例672-乙基-5-(甲基氨基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將5-溴-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(74mg)，甲基胺(0.6g，EtOH(2ml)的混合物在彈中180℃加熱反應(yīng)16小時。濃縮并純化(SiO2，90/9/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到34.4mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.51(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.17-7.05(m，4H)，6.33(s，1H)，5.44(s，2H)，2.90(s，3H)，2.79(q，2H，J＝7.8Hz)，2.47(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例685-(二甲基氨基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例67的類似方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.52(m，2H)，7.51-7.44(m，2H)，7.18-7.05(AB四重峰，4H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2H)，3.12(s，6H)，2.88(q，2H，J＝7.8Hz)，2.54(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例695-(甲基氨基)-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例20類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.69-7.55(m，3H)，7.55-7.45(m，2H)，7.20-7.03(AB四重峰，4H)，6.52(d，1H，J＝8.7Hz)，5.47(s，2H)，2.92(s，3H)，2.82(t，2H，J＝7.3Hz)，1.78-7.62(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.4Hz)。
實(shí)例705-(二甲基氨基)-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)施例20中類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H，J＝9Hz)，7.60-7.40(m，4H)，7.18-7.00(AB四重峰，4H)，6.63(d，1H，J＝9Hz)，5.40(s，2H)，3.10(s，6H)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，1.73-1.59(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.4Hz)。
實(shí)例712-乙基-5-(己基氨基)-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例67類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.57-7.48(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.15-7.02(AB四重峰，4H)，6.28(s，1H)，5.38(s，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，2.45(s，3H)，1.68-1.55(m，2H)，1.45-1，25(m，8H)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz)，0.87(t，3H，J＝7.0Hz)。
實(shí)例725-(2-氨基乙基)氨基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例67類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.67(d，1H，J＝6.6Hz)，7.49-7.39(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8Hz)，6.89(d，2H，J＝8Hz)6.33(s，1H)，5.45(s，2H)，3.55(t，2H，J＝5Hz)，3.12(t，2H，J＝5Hz)，2.89(q，2H，J＝7.8Hz)，2.50(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例735-(羧基甲基)氨基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用與實(shí)例67類似的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53-7.35(m，4H)，7.08-7.00(AB四重峰，4H)，6.28(s，1H)，5.35(s，2H)，3.89(s，2H)，2.74(q，2H，J＝7.5Hz)，2.49(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例742-乙基-7-甲基-5-(4-嗎啉代)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例67所述的方法制備1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.58(m，2H)，7.51(t，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.05(AB四重峰，4H)，6.67(s，1H)，5.45(s，2H)，3.81(t，2H，J＝5Hz)，3.53(t，2H，J＝5Hz)，2.87(q，2H，J＝7.5Hz);2.56(s，3H)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例752-乙基-7-甲基-5-(甲基硫代)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例67中所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.61(m，2H)，7.51(t，2H，J＝7.8Hz)，7.19-7.03(AB四重峰，4H)，7.00(s，1H)，5.52(s，2H)，2.87(q，2H，J＝7.8Hz)，2.58(s，6H)，1.26(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例762-乙基-5-羥基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例67所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61-7.52(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，7.06(表觀單峰，4H)，6.44(s，1H)，5.41(s，2H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，2.55(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例775-乙氧基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例67所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.64-7.57(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.17-7.04(AB四重峰，4H)，6.52(s，1H)，5.45(s，2H)，4.35(q，2H，J＝7.2Hz)，2.86(q，2H，J＝7.8Hz)，2.56(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例785-(乙酰氨基乙基)氨基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶0℃下，向5-(2-氨基乙基)氨基-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(20mg)的THF(1ml)中加入AcCl(3.4μl)和三乙胺(18μl)。反應(yīng)1小時后，將溶劑蒸發(fā)，將得到的剩余物純化(SiO2，80∶20∶1 CHCl3，MeOH，NH4OH)，得到17mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.63-7.45(m，4H)，7.18-7.04(AB四重峰，4H)，6.33(s，1H)，5.43(s，2H)，3.47(t，2H，J＝5Hz)，3.38(t，2H，J＝5Hz)，2.86(q，2H，J＝7.8Hz)，2.47(s，3H)，1.90(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.8Hz)。
實(shí)例792-乙基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例16所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.59-7.47(m，2H)，7.31(dd，1H，J＝7.2，1.8Hz)，7.16(d，1H，J＝8Hz)，6.92-6.74(AB四重峰，4H)，5.32(s，2H)，2.54(s，3H)，2.52(q，2H)，1.12(t，3H)。
實(shí)例805-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例16所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.87(d，1H，J＝8Hz)，7.69-7.58(m，2H)，7.59-7.49(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.09(表觀單峰，4H)，5.57(s，2H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，2.63(s，3H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例816-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例16所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.07(表觀單峰，4H)，5.53(s，2H)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.48(s，3H)，1.80-1.75(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例826-溴-7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例10步驟1和實(shí)例7所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，D6-丙酮)δ8.35(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68-7.48(m，4H)，7.18-7.08(AB四重峰，4H)，5.55(s，2H)，2.85(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.75(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例837-乙基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將叔丁基鋰(0.978ml，1.7M/戊烷)加到冷的(-78℃)7-甲基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(97mg，0.554mmol)的THF(5ml)溶液中。2小時后，將反應(yīng)加熱到0℃約1分鐘，然后又冷回到-78℃，加入MeI(0.172ml)，在-78℃將混合物攪拌1小時，然后加熱到0℃約反應(yīng)1分鐘，然后驟冷(NH4OH)。萃取并純化(SiO2，2% MeOH/EtOAc)，得到85mg7-乙基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶，將該化合物按實(shí)例7中B部分所用方法轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物。
1H NMR(250MHz，CD3OD)δ8，28(d，1H，J＝6Hz)，7.72-7.65(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，7.22(d，1H，J＝6Hz)，7.17-7.08(AB四重峰，4H)，5.61(s，2H)，3.12(q，2H，J＝9Hz)，2.89(t，2H，J＝9Hz)，1.80-1.63(m，2H)，1.41(t，3H，J＝9Hz)，0.99(t，3H，J＝9Hz)。
實(shí)例847-異丙基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶7-異丙基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶的制備是通過將7-乙基-2-丙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶按實(shí)例83中第一部分所述的經(jīng)過金屬取代-烷基取代順序的方法進(jìn)行的。標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例7中B部分所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，1H，J＝5Hz)，7.88(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，7.58-7.46(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.04(d，1H，J＝5Hz)，7.03-6.85(AB四重峰，4H)，5.37(s，2H)，3.48-3.34(m，1H)，2.56(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76-1.62(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)，0.92(t，3H，J＝7.2Hz)。
實(shí)例857-乙基-2-乙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例83所述的方法制得。
1H NMR(250MHz，CD3OD).δ8.21(d，1H，J＝5Hz)，7.56-7.37(m，4H)，7.15(d，1H，J＝5Hz)，7.09-6.97(AB四重峰，4H)，5.53(s，2H)，3.08(9.2H，J＝8Hz)，2.88(q，2H，J＝7.5Hz)，1.38(t，3H，J＝7.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例866-羥基甲基-7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在冷的(-78℃)攪拌著的2-丙基-6-溴-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(540mg，2.15mmol)的THF(20ml)溶液中，30秒內(nèi)加入叔丁基鋰(4.40ml，1.7M/戊烷)。45分鐘之后，再加入二甲基甲酰胺(0.665ml)，續(xù)攪拌10分鐘，然后將反應(yīng)加熱至室溫，并用20%的NH4Cl水溶液驟冷。用EtOAc萃取(4×10ml)，純化(SiO2，4% MeOH/EtOAc)，得到2-丙基-7-甲基咪唑并-〔4，5-b〕吡啶-6-醛(2-propyl-7-methylimidazo[4，5-b]pyridine-6-carboxaldehyde)(350mg)。向攪拌著的冷的(0℃)上述醛(300mg)的甲醇化的(methanolic)(15ml)溶液中加入NaBH4(84mg)，30分鐘后，再加入HOAC(0.1ml)，將混合物加熱至室溫，濃縮，純化(SiO2，10%MeOH/CH2Cl2)，得到190mg 6-羥甲基-7-甲基-2-丙基-咪唑并〔4，5-b〕吡啶油狀物。標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例7中B部分所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.59-7.41(m，4H)，7.18-7.09(AB四重峰，4H)，5.52(s，2H)，4.79(s，2H)，2.83(t，2H，J＝7.5Hz)，2.70(s，3H)，1.78-1.63(m，2H)，0.96(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例872-丙基7-(對-甲苯基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例55所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.84(m，3H)，7.62-7.49(m，3H)，7.43-7.33(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，6.98-6.93(AB四重峰，4H)，5.45(s，2H)，2.49(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(s，3H)，1.68-1.54(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例882-丙基-7-甲基-6-(對-甲苯基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例55中所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.54-7.44(m，2H)，7.32-7.24(m，2H)，7.16-7.04(m，6H)，5.57(s，2H)，2.87(t，2H，J＝7.5Hz)，2.57(s，3H)，2.42(s，3H)，1.78-1.65(m，2H)，0.99(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例895-氯-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用5-氯-2，3-吡啶二胺作原料按類似于實(shí)例9中所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，1∶1 CD3OD/CDCl3)δ7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64-7.39(m，4H)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10-7.00(AB四重峰，4H)，5.44(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)，1.81-1.67(m，2H)，0.94(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例906-氨基-5，7-二甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用3，5，6-三氨基-2，4-二甲基吡啶為原料按類似于實(shí)例20中所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.52(m，2H)，7.52-7.42(m，2H)，7.06(s，4H)，5.53(s，2H)，2.85(t，2H，J＝7.5Hz)，2.53(s，3H)，2.45(s，3H)，1.72-1.55(m，2H)，0.93(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例917-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-氧化物將7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(9mg)和間-氯過氧苯甲酸(6mg)的三氯甲烷(2ml)溶液加熱回流2小時。濃縮，純化(SiO2，80∶20∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到4mg標(biāo)題化合物固體。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.07(d，1H，J＝6Hz)，7.60-7.43(m，4H)，7.19(d，1H，J＝6Hz)，7.09(s，4H)，6.14(s，2H)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.63(s，3H)，1.81-1.67(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例925，7-二甲基-6-羥基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物的制備可通過將6-氨基-5，7-二甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在濃鹽酸中與1當(dāng)量的NaNO2在室溫下重氮化，然后加熱至80℃，反應(yīng)2小時，并依次進(jìn)行中和(NH4OH)萃取、純化完成的。
實(shí)例935，7-二甲基-2(3，3，3-三氟丙-2-基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物按類似于實(shí)例16的方法制備。
FAB MS(M++1)＝478實(shí)例942-(3-丁炔-1-基)-5，7-二甲基-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物按類似于實(shí)例16的方法制備。Rf＝0.52(tlc.Merck kieselgel 60 F-254，40/10/1 CHCl3MeOH NH4OH)
實(shí)例955，7-二甲基-2-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物按類似于實(shí)例16的方法制備。
FAB MS(M++1)＝396.1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.62-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.08-7.00(AB四重峰，4H)，7.02(s，1H)，5.51(s，2H)，2.58(s，3H)，2.50(s，3H)實(shí)例967-氯-2-乙基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用5-甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕-吡啶作原料，按類似于實(shí)例44中步驟1和實(shí)例45所述的方法制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.56(m，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.26(s，1H)，7.10(s，4H)，5.55(s，2H)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.61(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例972-乙基-5-甲基-7-(4-嗎啉代)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用7-氯-2-乙基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶為原料，按類似于實(shí)例67所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.60-7.50(m，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.12-6.90(AB四重峰，4H)，6.51(s，1H)，5.45(s，2H)，3.95-3.78(m，8H)，2.74(q，2H，J＝7.5Hz)，2.50(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例982-乙基-5-甲基-7-(甲基氨基)-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例96所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58-7.49(m，2H)，7.49-7.40(m，2H)，7.11-6.90(AB四重峰，4H)，6.37(s，1H)，5.45(s，2H)，3.04(s，3H)，2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.51(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例997-(二甲基氨基)-2-乙基-5-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例96所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.58-7.39(m，4H)，7.13-6.87(AB四重峰，4H)，6.36(s，1H)，5.45(s，2H)，3.46(s，6H)，2.73(q，2H，J＝7.5Hz)，2.49(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例1002-乙基-5-甲基-7-(甲基硫代)-3-(2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用類似于實(shí)例75所述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.55-7.38(m，4H)，7.18-6.95(AB四重峰，4H)，7.00(s，1H)，5.49(s，2H)，2.81(q，2H，J＝7.5Hz)，2.62(s，3H)，2.60(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例1015，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氯-2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶步驟12-氰基-4-硝基-4′-甲基聯(lián)苯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向含有對-甲苯基三甲基錫(389mg，1.525mmol)的無水甲苯(5ml)溶液中，加入2-溴-5-硝基-苯腈(276mg，1.22mmol)和Pd(P Ph3)4(176mg，10mol %)。在氮?dú)獯嬖谙拢瑢⒎磻?yīng)攪拌回流24小時，然后冷至室溫?；旌衔镉肊tOAc稀釋，經(jīng)過硅藻土填料過濾除去固體。將濾液真空濃縮，剩余物用硅膠柱進(jìn)行快速色譜純化，淋洗劑為己烷/乙酸乙酯(10∶1)，得到214mg(74%)淺黃色固體標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.69(d，1H)，8.45(dd，1H)，8.61(s，1H)。
步驟2N-三苯基甲基-5-(4′-甲基-4-硝基聯(lián)苯-2-基)四唑標(biāo)題化合物用2-氰基-4-硝基-4′-甲基聯(lián)苯(步驟1產(chǎn)物)為原料，按歐洲專利申請EP0，291，969中已敘述的方法制備。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，6.89(d，6H)，6.98(AB四重峰，4H)，7.22-7.37(化合物(comp.9H)，7.56(d，1H)8.31(dd，1H)，8.75(d，1H)。
步驟3N-三苯基甲基-5-(4-氯-4′-甲基聯(lián)苯-2-基)四唑在室溫下，用40磅/平方英寸的氫氣在10%載于碳上的鈀(50mg)存在下，氫化N-三苯基甲基-5-(4′-甲基-4-硝基聯(lián)苯-2-基)四唑(0.115g，0.224mmol)的MeOH/DMF(2ml/12ml)溶液反應(yīng)1小時。將反應(yīng)用硅藻土過濾，濾液真空濃縮。在氫化作用中，三苯基甲基基團(tuán)被去掉。粗的4-氨基化合物溶于冰醋酸(3ml)中，且將該溶液慢慢加到冷的(0℃)NaNO2(28.8mg，0.417mmol)的濃H2SO4(1ml)溶液中，將重氮化的溶液均勻攪拌2小時，然后慢慢加到?jīng)龅?0℃)CuCl(0.449mg，20當(dāng)量)的濃HCl溶液中。將混合物攪拌30分鐘，然后倒入水中，用Et2O/EtOAc萃取。合并有機(jī)萃取液，并且水，鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮。得到的產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行快速層析純化，淋洗劑為己烷/乙酸乙酯/乙酸(80∶20∶1)，得到27mg(兩步產(chǎn)率，45%)5-(4-氯-4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)四唑。未取代的四唑溶于CH2Cl2(3.5ml)中，加入NEt3(0.035ml，2.5當(dāng)量)和Ph3CCl(27mg，1.0當(dāng)量)。反應(yīng)30分之后，反應(yīng)物用Et2O稀釋，并用10%檸檬酸，1N NaOH和鹽水洗滌。有機(jī)相用無水MgSO4干燥，并真空濃縮，得到51.2mg(100%)粗的N-三苯基甲基-5-(4-氯-4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)四唑產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ2.26(s，3H)，6.91(d，6H)，6.94(AB四重峰，4H)，7.20-7.25(化合物(Comp)，7H)，7.43(dd，1H)，7.99(dd，1H)。
步驟4N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基-4-氯-聯(lián)苯-2-基)四唑標(biāo)題化合物用N-三苯基甲基-5-(4-氯-4′-甲基-聯(lián)苯-2-基)四唑(步驟1到3)為原料，按歐洲專利申請EP0，291，969中已述方法制備。
步驟55，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氯-2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶標(biāo)題化合物用5，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕-吡啶和N-三苯基甲基-5-(4′-溴甲基-4-氯代聯(lián)苯-2-基)四唑為原料，按類似實(shí)例7的方法制備。標(biāo)題化合物以其鹽酸鹽形式分離得到。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.38(t，3H)，2.72(s，6H)，3.28(q，2H)，5.82(s，2H)，7.18(d，2H)，7.36(d，2H)，7.44(s，1H)，7.58(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.76(d，1H);FAB質(zhì)譜，m/e 444(M+H)，C24H22N7Cl計算值，444)。
實(shí)例102
5，7-二甲基-2-乙基-3-(4′-氟-2′-(四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶按與實(shí)例102類似的方法，用表1所列的中間體來制備這種和其它血管緊張肽Ⅱ拮抗物。
實(shí)例1035-(乙酰氧基甲基)-2-乙基-7-甲基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將2-乙基-5-(羥甲基)-7-甲基-3-((2′-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(34mg)，乙酸酐(0.25ml)，和三乙胺(0.5ml)的CH2Cl2(2ml)混合物室溫攪拌3小時。從HOAc稀的水溶液中萃取(EtOAc)，并純化(SiO2，80/20/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，得到30mg標(biāo)題化合物。
FAB MSM+1＝468;1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.66-7.57(m，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.19(s，1H)，7.13-7.02(AB四重峰，4H)，5.53(s，2H)，5.23(s，2H)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，2.63(s，3H)，2.11(s，3H)，1.25(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)例104含有本發(fā)明化合物的典型藥物組合物A每粒膠囊中含50mg活性組分的干燥充填膠囊。
組分 每粒膠囊中含量(mg)7-甲基-2-丙基-3- 50(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶乳糖 149硬脂酸鎂 1膠囊(大小No.1) 200將7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶破碎成60號粉末，將乳糖和硬脂酸鎂通過在上述粉末上的60號吸濕布。然后將合并的組分混合10分鐘，填入1號干燥明膠膠囊中。
B片劑典型片劑含有7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(25mg)，美國藥典(USP)的預(yù)膠凝化淀粉(82mg)，微晶纖維素(82mg)和硬脂酸鎂(1mg)。
C.復(fù)合片劑(Combination Tablet)典型復(fù)合片劑中含有如一種象氫氯化硫代疊氮(hydrochlorothiazide)的利尿劑(7.5mg)，氫氯化硫代疊氮(hydrochlorothiazide)(50mg)，美國藥典(USP)的預(yù)膠化淀粉(82mg)，微晶纖維素(82mg)和硬脂酸鎂(1mg)。
D.栓劑適合直腸施藥的典型栓劑制劑中含有7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(1-25mg)，丁基化的羥基苯甲醚(0.08-1.0mg)，乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽(0.25-0.5mg)和聚乙二醇(775-1600mg)。
其它栓劑制劑可以通過上述栓劑中某些成分制備。如用丁基化的羥基甲苯(0.04-0.08mg)取代乙二胺四乙酸二鈉鈣鹽，氫化的植物油(675-1400mg)如suppocire L，We cobee FS，We cobee M，Witepsols和其它類似的植物油取代聚乙二醇。并且，這些栓劑制劑也可以包含另外一種活性成份的藥物有效量，如上面C中所述，這種活性成份如另外一種抗高血壓劑和/或一種利尿劑和/或一種血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶和/或鈣通道阻滯劑(Calcium channel blocker)。
E注射劑典型的注射制劑含有7-甲基-2-丙基-3-(2′-(四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(5.42mg)，二價無水磷酸鈉(11.4mg)，芐醇(0.01ml)和注射劑用水(1.0ml)。這種注射制劑也可以含有另外一種活性成份的藥物有效量，這種活性成份如另一種抗高血壓劑和/或一種利尿劑和/或一種血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶和/或鈣通道阻滯劑。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物及其藥物上可接受的鹽的方法
其中R1是(a)-CO2R4，(b)-SO3R5，(c)-NHSO2CF3，(d)-PO(OR5)2，(e)-SO2-NH-R9，(f)-CONHOR5，(g)
(h)-SO2NH-雜芳基，(i)-CH2SO2NH-雜芳基，(j)-SO2NHCO-R23，(k)-CH2SO2NHCO-R23，(l)-CONH-SO2R23，(m)-CH2CONH-SO2R23，(n)-NHSO2NHCO-R23，(o)-NHCONHSO2-R23，(p)-SO2NHCONR23，(q)
其中雜芳基是未被取代的，單取代的或雙取代的5或6元芳香環(huán)，該芳香環(huán)可以任意含有1-3個雜原子，雜原子選自O(shè)、N或S，其中取代基選自以下基團(tuán)-OH，-SH，-C1-C4烷基，-C1-C4烷氧基，鹵原子(Cl，Br，F(xiàn)，I)，-NO2，-CO2H，-CO2-C1-C4-烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2；R2a和R2b分別是H，鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，-NO2，-NH2，C1-C4-烷基氨基，二(C1-C4烷基)氨基，-SO2NHR9，CF3，C1-C4-烷基，或C1-C4-烷氧基；R3a是(a)H，(b)鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))(c)C1-C6-烷基，(d)C1-C6-烷氧基，(e)C1-C6-烷氧基烷基，R3b是(a)H，(b)鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，(c)NO2，(d)C1-C6-烷基，(e)C1-C6-酸基，(f)C1-C6-環(huán)烷基，(g)C1-C6-烷氧基，(h)-NHSO2R4，(i)羥基C1-C4-烷基，(j)芳基C1-C4-烷基，(k)C1-C4烷硫基(l)C1-C4烷基亞磺?；?，(m)C1-C4-烷基磺?；?，(n)NH2(o)C1-C4烷基氨基(p)C1-C4-二烷基氨基(q)氟化C1-C4烷基(r)-SO2-NHR9(s)芳基或(t)呋喃基；其中芳基是任意被一個或兩個取代基取代的苯基或萘基，這些取代基選自以下基團(tuán)鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，NO2，CF3，C1-C4-烷硫基，OH，NH2，NH(C1-C4-烷基)，N(C1-C4-烷基)2，CO2H，和CO2-C1-C4-烷基；R4是H，直鏈或支鏈C1-C6-烷基，芳基或-CH2-芳基，該芳基如上述定義；R5是H，
E是一個單鍵，-NR13(CH2)s-，-s(O)x-(CH2)s-，在此x為0-2，s為0-5，-CH(OH)-，-O-，-CO-；R6是(a)芳基，如上述定義，是任意被1或2個取代基取代的，這些取代基選自鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))-O-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基，-NO2，-CF3，-SO2NR9R10，-S-C1-C4-烷基，-OH，-NH2，C3-C7-環(huán)烷基，C3-C10-鏈烯基；(b)直鏈或支鏈C1-C9-烷基，C2-C6-鏈烯基或C2-C6炔基，均可分別被取代基任意取代，這些取代基選自以下基團(tuán)如上述定義的芳基，C3-C7-環(huán)烷基，鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))-OH，-NH2，-NH(C1-C4-烷基)2，-NH-SO2R4，-COOR4，-CF3，-CF2CH3，-SO2NHR9，或(c)未被取代、單取代或雙取代芳香5或6元環(huán)，該環(huán)可含有一或兩個選自N，O或S的原子，并且其中取代基選自以下基團(tuán)-OH，-SH，C1-C4-烷基，C1-C4烷氧基-CF3，鹵原子(Cl，Br，I，F(xiàn))，或NO2；(d)全氟代-C1-C4-烷基，(e)任意被C1-C4烷基或-CF3單或雙取代的C3-C7-環(huán)烷基；R9是H，C1-C5-烷基，芳基或-CH2-芳基，在此芳基如上述定義；R10是H，C1-C4-烷基；R11是H，C1-C6-烷基，C2-C4-鏈烯基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，或
R12是-CN，-NO2或-CO2R4；R13是H，-CO(C1-C4-烷基)，C1-C6-烷基，烯丙基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基；R14是H，C1-C8-烷基，C1-C8-全氟烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基；R15是H，C1-C6-烷基；R16是H，C1-C6-烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基或芐基；R17是-NR9R10，-OR10，-NHCONH2，-NHCSNH2，
R18和R19分別是C1-C4烷基或共同形成-(CH2)q-，在此q為2或3；R20是H，-NO2，-NH2，-OH，或-OCH3；R23是(a)如上述定義的芳基，(b)如上述定義的雜芳基，(c)C3-C4-環(huán)烷基，(d)任意被取代基取代的C1-C4烷基，這些取代基選自以下基團(tuán)；如上述定義的芳基，如上述定義的雜芳基，-OH，-SH，-C1-C4-烷基，-O(C1-C4-烷基)，-S(C1-C4-烷基)，-CF3，鹵原子(Cl，Br，F(xiàn)，I)，-NO2，-CO2H，-CO2-C1-C4-烷基，-NH2，NH(C1-C4-烷基)，-NHCOR4a，-N(C1-C4烷基)2，-PO3H，-PU(OH)(C1-C4-烷基)，-PO(OH)(芳基)或-PO(OH)(O-C1-C4-烷基)，(e)全氟-C1-C4-烷基；x不存在或者是(a)一個碳-碳單鍵，(b)-CO-，(c)-O-，(d)-S-，
(h)-OCH2-，(i)-CH2O-(j)-SCH2-，(k)-CH2S-，(l)-NHC(R9)(R10)，(m)-NR9SO2-，(n)-SO2NR9-，(o)-C(R9)(R10)NH-，(p)-CH=CH-，(q)-CF=CF-，(r)-CH=CF-，(s)-CF=CH-，(t)-CH2CH2-，(u)-CF2CF2-，
Z是、O，NR13或S；-A-B-C-D-代表連接在咪唑上飽和的或不飽和的6元雜環(huán)的組成原子，該雜環(huán)含有1-3個氮原子，并且包括下列結(jié)構(gòu)
其中R7基團(tuán)可以相同或不同，并且代表(a)氫，(b)C1-C6直鏈或支鏈烷基，或C2-C6鏈烯基，或炔基，均可分別被取代或未被取代，取代基選自i)-OH，ii)C1-C4-烷氧基，iii)-CO2R4，iv)-OCOR4，
viii)-N(R4)2，ix)如上述定義的芳基，x)如下述(p)中定義的雜環(huán)，xi)-S(O)xR23，xii)四唑-5-基，xiii)-CONHSO2R23，xiv)-SO2NH-雜芳基，xv)-SO2NHCOR23，
xix)-OP(OR4)2，xx)-PO(OR4)R9，C)鹵原子，如氯、溴、碘，d)全氟-C1-C4-烷基，e)-OH，f)-NH2，
i)-OR23，j)-CO2R4，k)-CON(R4)2，l)-NH-C3-C7-環(huán)烷基，m)C3-C7環(huán)烷基，n)如上述定義的芳基，或o)5或6元飽和的或不飽和的雜環(huán)，該環(huán)最多含有三個雜原子，雜原子選自O(shè)，N或S，其中S可以以亞礬或礬的形式存在，并且該雜環(huán)任意被1個或兩個取代基所取代，這些取代基選自以下基團(tuán)鹵原子(Cl，Br，F(xiàn)，I)，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-S(O)x-，在此x如上述定義，CF3，NO2，OH，CO2H，CO2-C1-C4-烷基，NH2，NH(C1-C4-烷基)或N(R4)2，p)-CN，q)
r)-SO2N(R4)2，s)四唑-5-基，t)-CONHSO2R23，u)-PO(OR4)2，v)-NHSO2CF3，w)-SO2NH-雜芳基，x)-SO2NHCOR23y)-S(O)x-R23z)
aa)-PO(OR4)R9，bb)-NHSO2R23，cc)-NHSO2NHR23，dd)-NHSO2NHCOR23，ee)NHCONHSO2R23，ff)-N(R4)CO2R23，
jj)-CO-C1-C4-芳基，kk)-SO2NH-CN，
R8基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)氫，b)未被取代或被羥基，C1-C4-烷氧基，-N(R4)2，-CO2R4或C3-C5-環(huán)烷基取代的C1-C6-烷基或鏈烯基，c)C3-C5環(huán)烷基，R8a是R8或C1-C4?；?，R9a基團(tuán)可以相同或不同并且代表a)氫，b)未被取代或被下述基團(tuán)取代的C1-C6烷基i)羥基，ii)-CO2R4，iii)-CONHR4，或iv)-CON(R4)2，該方法包括式1化合物與式2化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可以進(jìn)行純化，得到所述式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式1和式2如下
式中R6、A、B、C、D、E、R1、R2a、R2b、R3a、R3b和X的定義如上，Q為離去基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物1在與化合物2反應(yīng)前，先在適宜的極性溶劑中用堿處理。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述堿選自堿金屬氫化物，烷基鋰，金屬醇鹽或叔胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述極性溶劑選自四氫呋喃、二噁烷，二甲基甲酰胺、二甲亞砜或醇類。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述離去基團(tuán)是囟化物或擬囟化物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物(Ⅰ)是通過提取、結(jié)晶或?qū)游龇椒ㄖ苽浜图兓摹?br> 7.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式3化合物與式4化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式3和式4如下
式中R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D、E和R23的定義如上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物3在非質(zhì)子傳遞溶劑中，與適宜的羧酸活化劑反應(yīng)，得到活化羧酸中間體，在適宜的叔胺堿存在下，用所述式4化合物或預(yù)制的式4化合物的堿金屬鹽處理該活化羧酸中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述羧酸活化劑選自碳酰二咪唑，碳化二亞胺，草酰氯、亞硫酰氯、五氯化磷、氯甲酸酯，或N(N，N-二苯基氨基甲?；?氯化吡啶鎓。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述預(yù)制式4化合物的堿金屬鹽是在溶劑中通過式4化合物與堿金屬氫化物或烷基鋰反應(yīng)制取的，所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四烷基脲。
12.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式5化合物與式6化合物的反應(yīng)衍生物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式5和式6如下
式中R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D、E和R23的定義如權(quán)利要求1，R是-SO2NH2或-NHSO2NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物6的反應(yīng)衍生物是在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中和在適宜的叔胺堿存在下，通過式5化合物或預(yù)制的式5化合物的堿金鹽反應(yīng)制備的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中式6化合物的反應(yīng)衍生物是在適宜的溶劑中，通過式6化合物與適宜的羧酸活化劑反應(yīng)得到的。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述羧酸活化劑選自碳酰二咪唑，碳化二亞胺，草酰氯、亞硫酰氯、五氯化磷、氯甲酸酯，或N(N，N-二苯基氨基甲酰基)氯化吡啶鎓。
17.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式5化合物與式7或式7a化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式5、式7和式7a如下
5 R23N＝C＝O 7 R23NH-CO-Q 7a式中R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D、E、R23和Q的定義如上，R是-SO2NH2或-NHSO2NH2。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述式5化合物與式7化合物或式7a化合物在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中和在適宜的叔胺堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
20.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式8化合物與式9化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式8和式9如下
式中R3a、R3b、R6、R1、R2a、R2b、A、B、C、D和E的定義如上，M是MgCl，ZnCl或Sn(C1-C6-烷基)3，Q為離去基團(tuán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述式8和式9化合物是在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中和在有機(jī)過渡金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述催化劑選自有機(jī)鈀、有機(jī)鎳-鈀、有機(jī)鐵-鎳或有機(jī)鐵-鈀基化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述離去基團(tuán)是囟化物(Cl，Br，F(xiàn)，I)或擬囟化物。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述擬囟化物選自甲磺酰，三氟甲磺酰，芐甲磺?；騪-甲苯磺酰。
26.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式10化合物與式11化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式10和式11如下
式中R3a、R3b、R6、R1、R2a、R2b、A、B、C、D和E的定義如上，Q是離去基團(tuán)，M是MgCl，ZnCl或Sn(C1-C6-烷基)3。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述式9和式10化合物是在適宜的非質(zhì)子傳遞溶劑中和在有機(jī)過渡金屬催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)的。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二烷、二甘醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述催化劑選自有機(jī)鈀、有機(jī)鎳-鈀、有機(jī)鐵-鎳或有機(jī)鐵-鈀基化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述離去基團(tuán)是囟化物(Cl，Br，F(xiàn)，I)或擬囟化物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述擬囟化物選自甲磺酰，三氟甲磺酰，芐甲磺?；騪-甲苯磺酰。
32.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括式11化合物與式12，13或14化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式11如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、A、B、C、D和E的定義如上。式12，13和14如下
式中R6和E的定義如上，去除保護(hù)基團(tuán)后使式11化合物閉環(huán)，則式12化合物中L是O，NH，〔O-(C1-C6烷基)〕2或囟化物〔(Cl，Br，F(xiàn)，I)〕2，式14化合物中L是O-(C1-C6-烷基)或S-(C1-C6-烷基)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述離去基團(tuán)選自囟化物(Cl，Br，F(xiàn)，I)，氫氧化物，醇鹽或硫代烷基。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中式11和12或11和13或11和14化合物的混合物在約0℃-200℃溫度下和純或適宜的溶劑中進(jìn)行加熱。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，該方法包括酸催化劑的存在。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述酸催化劑選自?；?、有機(jī)羧酸、酸式磺酸鹽、酸式硫酸鹽和酸式磷酸鹽。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述溶劑選自囟代烴、苯、甲苯、二甲苯、醇類、二甲基甲酰胺、二甲亞砜或四烷基脲。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述離去基團(tuán)為囟化物(Cl，Br，F(xiàn)，I)時，該反應(yīng)是在堿或酸清除劑存在下于非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行的。
39.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括在純的或適宜的溶劑中加熱式15化合物反應(yīng)，去除保護(hù)基團(tuán)后使式15化合物閉環(huán)，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3bR6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式15如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D、E和R的定義如上，L是O或NH。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述溶劑選自囟化烴、苯、甲苯、二甲苯、醇類、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中所述加熱是在酸催化劑存在下進(jìn)行的。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述酸催化劑選自?；?，有機(jī)羧酸、酸式磺酸鹽、酸式硫酸鹽和酸式磷酸鹽。
43.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括在純的或適宜的溶劑中加熱式16化合物，去除保護(hù)基團(tuán)后，使式16化合物閉環(huán)，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式16如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如上，L是O或NH。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述溶劑選自囟化烴、苯、甲苯、二甲苯、醇類、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四烷基脲或乙腈。
45.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述加熱是在酸催化劑存在下進(jìn)行的。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述酸催化劑選自?；?，有機(jī)羧酸、酸式磺酸鹽、酸式硫酸鹽和酸式磷酸鹽。
47.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括在純的或適宜的溶劑中加熱式17化合物，去除保護(hù)基團(tuán)后，使式17化合物閉環(huán)，如果需要可進(jìn)行純化，得到該式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制備該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如權(quán)利要求1;式17如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、R7和E的定義如下，L是O或NH，U是氫，穩(wěn)定基團(tuán)或保護(hù)基團(tuán)。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述穩(wěn)定基團(tuán)或保護(hù)基團(tuán)選自-CO-(C1-C6-烷基)，-CO-芳基，-SO2-(C1-C6-烷基)，-SO2-芳基，CO2-(C1-C6-烷基)或CO2-芳基。
49.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中L是O，并從反應(yīng)混合物中釋放和除去水份。
50.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述溶劑選自多磷酸，(C1-C6-烷基)-磺酸，囟代烴、苯、甲苯、二甲苯和二甲亞砜。
51.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述加熱是在酸催化劑存在下進(jìn)行的。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的方法，其中所述酸催化劑選自?；?，有機(jī)羧酸，酸式磺酸鹽、酸式硫酸鹽，酸式磷酸鹽或路易斯酸。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述路易斯酸選自三囟化鋁、三囟化鐵、四氯化鈦、鈦?zhàn)宓冖艚M一類化合物，氯化錫和四囟化硼。
54.制備式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括在純的或適宜的溶劑中加熱式18化合物，去除保護(hù)基團(tuán)后使式18化合物閉環(huán)，如果需要可以進(jìn)行純化，得到所述式(Ⅰ)化合物，并可任意通過常規(guī)方法制取該化合物的鹽，式(Ⅰ)如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、A、B、C、D和E的定義如上，式18如下
式中R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、R7和E的定義如上，L是O或NH。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中L是O，并從反應(yīng)混合物中釋放和除去水份。
56.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述溶劑選自多磷酸，(C1-C6-烷基)-磺酸，囟代烴、苯、甲苯、二甲苯和二甲亞砜。
57.根據(jù)權(quán)利要求54的方法，其中所述加熱是在酸催化劑存在下進(jìn)行的。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述酸催化劑選自?；叮袡C(jī)羧酸，酸式磺酸鹽、酸式硫酸鹽，酸式磷酸鹽或路易斯酸。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的方法，其中所述路易斯酸選自三囟化鋁、三囟化鐵、四氯化鈦、鈦?zhàn)宓冖艚M一類化合物，氯化錫和四囟化硼。
全文摘要
取代咪唑并稠合6元雜環(huán)如下圖所示其中A，B，C或D分別是碳原子或氮原子，是血管緊張肽II對抗藥物，用于治療高血壓和充血性心力衰竭。
文檔編號A61P9/00GK1048546SQ9010323
公開日1991年1月16日 申請日期1990年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月30日
發(fā)明者普拉森·K·查克拉瓦蒂, 威廉·J·格林李, 內(nèi)森·B·曼特曼, 阿瑟·A·帕切特, 馬斯·F·沃爾什 申請人:麥克公司