專利名稱：：一種四－(α－氨基酸或二肽)雙銅配合物及其合成方法和SOD樣活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：該發(fā)明是一種四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物及其合成方法和SOD(超氧化物歧化酶)樣活性，屬于化學(xué)中金屬有機(jī)配合物和藥學(xué)中SOD模擬物
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：SOD是生物體內(nèi)存在的一種金屬酶，其能夠清除過量的活性氧，從而維持機(jī)體的健康。但當(dāng)人衰老或處于疾病狀態(tài)時(shí)，活性氧的量往往增加，因此給與機(jī)體外源性的SOD是治療由于活性氧產(chǎn)生過多造成的疾病的一種手段。但由于天然SOD在體內(nèi)的半衰期較短，因此應(yīng)運(yùn)而生了SOD模擬物。SOD模擬物通過模擬SOD的活性中心而得名，現(xiàn)有簡單的單核氨基酸(短肽)銅絡(luò)合物[1]，含表面活性劑的氨基酸銅絡(luò)合物[2]，咪唑橋聯(lián)雙銅絡(luò)合物[3]以及羥基橋聯(lián)銅絡(luò)合物[4]等。我們用新的合成方法得到了一種新的四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物，其具有與天然SOD相類似的二聚體結(jié)構(gòu)，而且配體均為α氨基酸或多肽，較原來文獻(xiàn)報(bào)道的雙核銅絡(luò)合物[3，4]，在結(jié)構(gòu)上更接近于天然SOD。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)類似的報(bào)導(dǎo)。經(jīng)脈沖輻解法研究發(fā)現(xiàn)，這種新型雙銅絡(luò)合物具有與天然SOD相當(dāng)?shù)那宄蹶庪x子自由基的能力。藥效學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病模型小鼠經(jīng)口服給藥，能明顯降低血糖，改善調(diào)節(jié)血脂紊亂，對(duì)糖尿病小鼠的心腎組織具有明顯的保護(hù)作用，因此此種新型配合物是一種具有潛力的代替天然SOD的模擬物。
發(fā)明內(nèi)容1.該發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之一是提出一種新型結(jié)構(gòu)的雙銅配合物，該配合物的組成式為[R-CH(NH2)-COO-；R-CH(NH2)-CONH-CH(COO-)-R′]4Cu2·XH2O式中X＝0，配合物無結(jié)晶水；R為C0～C14的直鏈烷烴，也可以為C2～C14的碳?；约昂辛u基、硫、苯環(huán)和氮雜環(huán)的烴基。R與R’基團(tuán)可同可不同。該種無結(jié)晶水配合物的晶體結(jié)構(gòu)特征是Cu(II)離子位于分子的對(duì)稱中心位置，配體R-CH(NH2)-COO-或R-CH(NH2)-CONH-CH(COO-)-R′分別以二齒形式與Cu(II)離子配位；兩個(gè)Cu(II)離子主要通過羧基-O＝C-O-橋聯(lián)，再輔以鄰近配體間存在的氫鍵，連接成二聚體；形成的二聚體的兩個(gè)“單體”互為對(duì)映異構(gòu)體，呈中心對(duì)稱。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)有該種配合物的報(bào)導(dǎo)。曾有過雙銅咪唑橋聯(lián)絡(luò)合物的報(bào)導(dǎo)[3]，蘇氨酸銅配合物C8H16CuN2O6·H2O[5]和(C8H16CuN2O6)n·nH2O的報(bào)導(dǎo)[6]，以上均不是氨基酸或二肽的雙銅配合物，且都含有結(jié)晶水。如果按我們的合成方法，用蘇氨酸做原料，所合成的配合物組成為(C8H16CuN2O6)2，詳見實(shí)施示例1。2.該發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之二在于提出一種無結(jié)晶水四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物合成方法。該方法是以乙酸銅或堿式碳酸銅以及α-氨基酸或二肽為原料，在無水乙醇或乙醚或丙酮等有機(jī)溶劑中，35～80℃下回流1～14小時(shí)，進(jìn)行液-固相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物以無水乙醇等有機(jī)溶劑洗滌，而不用水。反應(yīng)溫度和時(shí)間因所用原料和所選溶劑的不同而不同。Cu(II)離子原料優(yōu)選乙酸銅；無水溶劑優(yōu)選乙醇，這是因?yàn)橐掖紵o毒，沸點(diǎn)適當(dāng)，而且乙酸銅在其中具有較大的溶解度。反應(yīng)物乙酸銅或堿式碳酸銅α-氨基酸或二肽≈1.1∶2.0(摩爾比)。兩種原料用量的選擇原則在于1)原料來源及成本，2)容易除去過量的反應(yīng)物，因此選擇乙酸銅稍過量。采用該合成方法得到的產(chǎn)物為不含結(jié)晶水具有前述結(jié)構(gòu)特征的四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物。需要說明的是，反應(yīng)體系雖為無水的固—液相轉(zhuǎn)移反應(yīng)，但若有少量水(1～5％)存在，不影響產(chǎn)物的質(zhì)量。上述合成方法散見于過渡金屬有機(jī)化合物的合成中，但所用的配位化合物不同，中心離子不同，以及所選擇的溶劑不同，因此得到了一種新型的配合物。3.該發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之三在于該種雙銅配合物具有較高的SOD樣活性。其特征在于此種配合物與超氧化物歧化酶(SOD)一樣，具有Cu(II)離子活性中心，且都為二聚體，并且都能夠清除超氧陰離子自由基(O2.-)。經(jīng)脈沖輻解法研究表明其具有和天然SOD相當(dāng)?shù)腟OD樣活性，某些還超過了天然SOD。曾有關(guān)合成的咪唑橋聯(lián)的雙核銅(II)配合物[3]和含表面活性劑的氨基酸銅絡(luò)合物[2]活性研究的報(bào)導(dǎo)，它們的SOD樣活性都較低。該雙銅配合物作為SOD的模擬物，在結(jié)構(gòu)上更接近于天然SOD，而且克服了天然SOD藥用酶在臨床應(yīng)用上的諸多限制，如較天然SOD有更長的體內(nèi)半衰期，相對(duì)分子量較小，常溫下長期放置不失活，比較適宜口服，不易受污染，價(jià)格更便宜。因此其在抗氧化，抗衰老，預(yù)防疾病方面具有更大的潛力。另外也可以在食品中用作保鮮劑，在化妝品中用作抗氧化劑，在農(nóng)業(yè)上用于增強(qiáng)作物抗旱，抗早衰和抗化學(xué)藥害的能力。4.該發(fā)明的創(chuàng)新點(diǎn)之四在于該種雙銅配合物能夠降低糖尿病血糖、血脂以及對(duì)心腎血管具有保護(hù)作用。采用低、中、高(0.002％，0.02％，0.1％)三種劑量的四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物分組喂養(yǎng)糖尿病小鼠，測(cè)定其空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂及糖尿病小鼠的心、腎病理改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中劑量組能夠明顯降低血糖，降低膽固醇(TC)，降低低密度脂蛋白(LDL)水平以及使得高密度脂蛋白(HDL)水平明顯升高。中劑量灌胃給藥組糖尿病小鼠心肌纖維排列整齊，細(xì)胞核和細(xì)胞漿分布均勻；腎小球結(jié)構(gòu)正常，細(xì)胞大小分布均勻，染色正常。因此可以看出此種雙銅絡(luò)合物具有顯著的降血糖、調(diào)節(jié)血脂紊亂的作用，并對(duì)糖尿病小鼠的心腎組織起到明顯的保護(hù)作用，其中以中劑量組(0.02％)效果最佳。這種SOD模擬物在臨床上對(duì)糖尿病病人抗氧化、降血糖治療、防治大血管、微血管病變具有較大的應(yīng)用前景。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1無結(jié)晶水四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物的合成1.無結(jié)晶水蘇氨酸雙銅配合物的合成稱取5.5mmol乙酸銅，溶于50ml無水乙醇，攪拌下緩慢加入10mmolL-蘇氨酸，79℃下回流反應(yīng)12小時(shí)。抽濾，用無水乙醇洗滌產(chǎn)品至無綠色洗滌液為止，產(chǎn)品真空干燥得到蘭色固體。2.無結(jié)晶水四-(雙甘肽)雙銅配合物的合成稱取5.5mmol乙酸銅，溶于50ml95％乙醇，溶液呈綠色透明。在溶液中加入10mmol雙甘肽，79℃下回流反應(yīng)1～2小時(shí)。抽濾，用無水乙醇洗滌產(chǎn)品至無綠色洗滌液為止，產(chǎn)品真空干燥得到蘭色固體。3.無結(jié)晶水四-(N一正十二碳酰雙甘肽)雙銅配合物的合成首先按文獻(xiàn)[7]合成正十二碳酰雙甘肽。稱取5.5mmol乙酸銅，溶于50ml無水乙醇。在溶液中加入10mmol正十二碳酰雙甘肽，78℃下回流反應(yīng)1～2小時(shí)。抽濾，用無水乙醇洗滌產(chǎn)品至無綠色洗滌液為止，產(chǎn)品真空干燥得到蘭綠色固體。實(shí)施例2無結(jié)晶水蘇氨酸雙銅配合物的結(jié)構(gòu)表征一、元素分析結(jié)果用美國P-E公司2400型元素分析儀對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行了元素分析，結(jié)果如下表1Cu2(Thr)4配合物元素分析結(jié)果二、X-衍射分析結(jié)果實(shí)驗(yàn)在BrukerSmartCCD衍射儀上室溫下進(jìn)行，晶體為0.51mm×0.49mm×0.38mm的無色透明塊狀，使用單色化的MoKαX射線(λ＝0.071073nm)收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)。在2.05°≤θ≤28.33°的范圍內(nèi)共收集到7627個(gè)衍射點(diǎn)，其中1430個(gè)獨(dú)立衍射點(diǎn)(Rint＝0.03870)。晶體解析用SHELXS97程序進(jìn)行。雙核蘇氨酸銅的非氫原子坐標(biāo)及各向同性熱參數(shù)列于表2，主要成鍵原子之間的鍵長和鍵角列于表3，分子結(jié)構(gòu)及原子標(biāo)記如附圖1所示。表2.非氫原子坐標(biāo)(×104)及各向同性熱參數(shù)(nm2×105)*UeqisdefinedasonethirdofthetraceoftheorthogonalizedUijtensor.表3.主要成鍵原子之間的鍵長(nm)和鍵角(°)晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定表明，Cu(II)離子位于分子的對(duì)稱中心位置和一個(gè)被拉長了的八面體配位環(huán)境中。兩個(gè)由對(duì)稱中心聯(lián)系的L-蘇氨酸根分別以二齒形式與Cu(II)離子配位，O(11)、N(11)、O(21)和N(21)組成的平行四邊形為赤道平面。Cu與該平面的距離為0.000nm。O(11)-Cu-O(21)、N(11)-Cu-N(21)和O(11)-Cu-N(11)的鍵角分別為180.00°、180.00°和83.00°。由二齒席夫堿配體[O(11)、C(11)、C(12)、N(11)]和Cu原子所形成的五元螯合環(huán)共面性很好，各原子偏離它們的最小二乘平面的平均值僅為0.01403nm。Cu-N鍵長與Cu-O鍵長分別為0.1972(2)nm和0.1942(2)nm，與已經(jīng)研究過的單核配合物的一水合物[5][Cu(Thr)2·H2O]的平均Cu-N鍵長與Cu-O鍵長基本相等。C(2)-N(1)鍵長(0.14702(3)nm)比通常的C-N單鍵鍵長要短，這也與Ueki等描述的席夫堿類型I的值相一致[8]。軸向配位原子是羧酸基的氧原子O(22A)，Cu-O鍵長為0.2797nm，O(22A)-Cu-O(21)、O(22A)-Cu-N(21)的鍵角分別為100.90°和94.60°。Cu(II)離子位于分子的對(duì)稱中心位置[9]，在無水雙核蘇氨酸銅的晶體中，還存在羥基的氧原子O(23A)與羧酸基的氧原子O(12)的氫鍵(鍵長為0.2814nm)。圖1表示了雙核蘇氨酸的結(jié)構(gòu)Cu(II)離子位于分子的對(duì)稱中心位置，2個(gè)鄰近的蘇氨酸銅分子通過這個(gè)氫鍵以及Cu-O＝C＝O-Cu連接形成二聚體，形成二聚體的2個(gè)分子互為對(duì)映異構(gòu)體，呈中心對(duì)稱性。三、熱分析結(jié)果采用瑞士MettlerTA3000熱分析系統(tǒng)測(cè)定了經(jīng)紅外干燥后的單核及雙核蘇氨酸銅的熱解過程。升溫速率為20K/min，氮?dú)?高純)流速為10ml/min，實(shí)驗(yàn)溫度掃描區(qū)間為30～400℃。圖2、3為實(shí)驗(yàn)所得單核及雙核蘇氨酸銅的TG、DTG圖譜。用此瑞士MettlerTA3000熱分析系統(tǒng)自動(dòng)積分儀處理DTG譜得到了熱解動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其結(jié)果見表4。表4熱解動(dòng)力學(xué)參數(shù)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="712">stepanalysiskineticanalysiscomplexsteppeaktemp.(℃)Δm(％)nEa(KJ/mol)lnACu(Thr)2Cu2(Thr)4step1step1step2224.0216.0237.0-72.35-31.79-43.823.01.51.0623.73702.18201.3548.5270.3044.10</table></tables>1.單核蘇氨酸銅的熱解過程分析單核蘇氨酸銅[Cu(Thr)2]的熱解動(dòng)力學(xué)過程為一步完成。Cu(Thr)2，CuO的相對(duì)分子量分別為299.78g/mol和79.55g/mol。Cu(Thr)2熱解失去1個(gè)分子的CO2，1個(gè)分子的CO，2個(gè)分子的H2O，2個(gè)分子的CH2＝CH2以及1個(gè)分子的C2H2、1個(gè)分子的N2。理論失重率為73.46％，與實(shí)驗(yàn)值72.35％相近。配合氣相、固相產(chǎn)物定性分析結(jié)果，可推測(cè)Cu(Thr)2熱解過程反應(yīng)方程式為2.雙核蘇氨酸銅的熱解過程分析雙核蘇氨酸銅[Cu2(Thr)4]的熱解過程分為二步完成。Cu2(Thr)4、Cu2O的相對(duì)分子量為599.55g/mol和143.09g/mol。第一步熱解過程失4個(gè)H2O、4個(gè)C2H4，其相對(duì)分子量分別為18.02g/mol、28.05g/mol，理論失重率為30.74％，與實(shí)驗(yàn)值31.79％基本相符。第二步熱解過程為失去3個(gè)CO2、1個(gè)CO、及2個(gè)C2H2，2個(gè)N2。理論失重率為45.4％，與實(shí)驗(yàn)值為43.82％相近。推測(cè)反應(yīng)如下結(jié)論本文所合成的雙核蘇氨酸銅經(jīng)元素分析，不能十分確定其具有雙核結(jié)構(gòu)，但經(jīng)過其熱重分析，發(fā)現(xiàn)其與單核蘇氨酸銅的熱解過程不同，失重百分率不同，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)它們的熱解產(chǎn)物也不相同，單核蘇氨酸銅熱解產(chǎn)物為CuO、而雙核蘇氨酸銅則為Cu2O。同時(shí)經(jīng)過培養(yǎng)雙核銅蘇氨酸絡(luò)合物的單晶，進(jìn)行X-衍射分析，結(jié)果表明此化合物具有Cu-O＝C＝O-Cu雙核結(jié)構(gòu)。2個(gè)鄰近的蘇氨酸銅分子通過Cu-O-C-O-Cu連接形成二聚體，形成二聚體的2個(gè)分子互為對(duì)映異構(gòu)體，呈中心對(duì)稱。實(shí)施例3無結(jié)晶水甘氨酸雙銅配合物的SOD樣活性采用脈沖輻解法[1]測(cè)定該配合物的SOD樣活性，結(jié)果表明，在25℃、pH7.8的條件下，天然SOD催化O2.-歧化反應(yīng)的速率常數(shù)為1.85×109mol-1·L-1·s-1。所測(cè)甘氨酸雙銅配合物催化O2.-歧化反應(yīng)的速率常數(shù)為3.45×109mol-1·L-1·s-1。結(jié)果表明甘氨酸雙銅配合物具有SOD樣活性，而且比天然SOD活性更高。實(shí)施例4無結(jié)晶水蘇氨酸雙銅配合物對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠血糖、血脂的影響以及對(duì)心腎血管的保護(hù)作用諸多的研究證明，自由基參與人的病理生理過程，而超氧化物岐化酶(SOD)是體內(nèi)主要的自由基清除劑，對(duì)機(jī)體的氧化和抗氧化平衡起著至關(guān)重要的作用。由于糖尿病人體內(nèi)SOD水平明顯降低，因此糖尿病與SOD的關(guān)系越來越被人們所重視。實(shí)驗(yàn)證實(shí)給SOD減少的糖尿病患者補(bǔ)充天然SOD后，提高機(jī)體的SOD水平，清除過多的自由基、改善高血糖狀態(tài)及糾正脂代謝紊亂。由于天然SOD半衰期短、提取困難和價(jià)格的高昂等因素，給醫(yī)學(xué)科研等方面的廣泛應(yīng)用受到了更多的限制。蘇氨酸雙銅配合物是一種半衰期長、價(jià)格便宜、易提取且捕捉自由基能力很強(qiáng)的抗氧化劑，對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病小鼠的血糖、血脂具有調(diào)節(jié)作用以及對(duì)心腎血管的保護(hù)作用，能夠干預(yù)糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。一、材料與方法1.動(dòng)物模型的建立與分組ICR雌性小鼠60只，體重26~30克。糖尿病模型的建立動(dòng)物均隔夜禁食12h，腹腔注射四氧嘧啶(Alloxan，Sigma公司提供)120mg/kg。一周后取小鼠尾血測(cè)微量血糖，血糖＞10mmol/L定為糖尿病模型小鼠。糖尿病小鼠按血糖值均勻分組，每組12只，按組分籠喂養(yǎng)。分別灌胃給蒸餾水，蘇氨酸雙銅配合物低劑量(0.002％)，中劑量(0.02％)，高劑量(0.1％)，每日灌胃0.5ml/20g，共計(jì)給藥45天。2.在灌胃0，30及45天取尾血測(cè)量血糖，45天取眼血測(cè)定糖化血紅蛋白、血脂，并處死動(dòng)物，解剖取心臟、腎臟，20％福爾馬林固定后制作病理切片。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)以X±S表示。采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05，差異有顯著意義。二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果1.不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)血糖、糖化血紅蛋白的影響表5不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)血糖、糖化血紅蛋白的影響*P＜0.05，**P＜0.01，從表1中數(shù)據(jù)可以看出給約30大，各組血糖與0天沒有顯著性變化，給藥45天后，SOD模擬物低、中劑量組血糖下降明顯，與糖尿病對(duì)照組比較具有顯著性差異(p＜0.01)；高劑量組血糖下降，但不明顯。45天測(cè)得的糖化血紅蛋白，可以看出與蒸餾水對(duì)照組相比比蘇氨酸雙銅配合物低、中、高劑量組糖化血紅蛋白均明顯降低，并有顯著性差異。2.不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)血脂的影響表6不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)血脂的影響(X±S)注*P＜0.05動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)＝(TC-HDL)/HDL(1)TC與蒸餾水組相比，蘇氨酸雙銅配合物中劑量組TC水平明顯降低，有顯著性差異(P＜0.05)。(2)TG與蒸餾水組相比，低、中劑量組TG水平均有降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。(3)HDL與蒸餾水組相比，低劑量組HDL水平明顯升高，有顯著性差異(P＜0.05)。(4)LDL與蒸餾水組相比，中劑量組LDL明顯降低，有顯著性差異(P＜0.05)。5)動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)低、中、高劑量組AI均有所降低，以中劑量組效果最好(P＜0.05)。3.不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)糖尿病小鼠心臟的病理改變(見附圖4-7)經(jīng)對(duì)小鼠心臟切片HE染色后，觀察結(jié)果如下圖4為蒸餾水對(duì)照組，圖中顯示心肌纖維結(jié)構(gòu)排列紊亂，變性，肌纖維斷裂，溶解；圖5為低劑量給藥組，圖中顯示心肌纖維排列正常，細(xì)胞水腫、變性，上方為間質(zhì)充血。圖6為中劑量給藥組，圖中顯示了心肌纖維排列結(jié)構(gòu)正常，細(xì)胞核和細(xì)胞漿分布均勻；圖7為高劑量給藥組，圖中可見心肌纖維結(jié)構(gòu)存在，可見局灶性心肌纖維腫脹和變性，細(xì)胞核變少，細(xì)胞漿染色變淡。由此可見蘇氨酸雙銅配合物中劑量組對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用高于低、高劑量組。4.不同劑量蘇氨酸雙銅配合物對(duì)糖尿病小鼠腎臟的病理改變(見附圖8-11)經(jīng)對(duì)小鼠腎臟切片HE染色后，觀察結(jié)果如下圖8為蒸餾水對(duì)照組，圖中顯示腎小球細(xì)胞腫脹、細(xì)胞萎縮、變性，腎小囊間隙變寬。圖9為低劑量給藥組，圖中顯示腎小球細(xì)胞核相對(duì)較多、核小、細(xì)胞萎縮間質(zhì)較致密，輕度纖維化。圖10為中劑量給藥組，圖中顯示了正常結(jié)構(gòu)腎小球，細(xì)胞核分布均勻，染色正常。圖11為高劑量給藥組，圖中可見腎小球大小正常，細(xì)胞數(shù)相對(duì)較多，核顏色較深，細(xì)胞萎縮，間質(zhì)有纖維化。綜上所述合適濃度的蘇氨酸雙銅配合物完全可以與天然SOD媲美，它不僅能夠有效地降低血糖，而且還能調(diào)節(jié)血脂代謝紊亂，升高HDL，降低LDL，通過調(diào)控糖尿病小鼠的糖、脂代謝，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，抑制糖尿病的心、腎的病理學(xué)改變，從而控制糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。因此蘇氨酸雙銅配合物的廣泛應(yīng)用，為防治糖尿病及其并發(fā)癥提供了一種新的治療手段。參考文獻(xiàn)1.謝英，鄧希賢，金虬，李大珍，李鳳梅“脈沖輻解法研究Cu(Ser)2和Cu(Gly-Gly)2催化O2.-歧化反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)”北京師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)1997，33(2)226-2302.LiFengmei，XieYing，DengXixian，ZhouXuan，ChenDianhua“KineticsstudyondismutationofsuperoxideanioncatalyzedbyCu(Gly-Gly)byusingpulseradiolysis”，RadiationPhysicsandChemistry，63(2002)675-679.3.LUOQin-Hui(羅勤慧).Chem.J.ChineseUniversities(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào))[J]，1997，18(7)1012.10184.G.BrookesandL.D.Pettit，“Thermodynamicsofcomplexformationbetweenhydrogen，copper(II)andnickel(II)ionsanddipeptidescontainingnon-co-ordinatingsustituentgroups”，J.C.S.Dalton，1975，2106-2112.5.V.Amirthlingam，K.V.Muralidharam，Pramana，1975，4，83.6.A.C.Rizzi，O.E.Piro，E.E.Castellano，O.R.Nascimento，C.D.Brondino，Inorg.Chim.Acta.，2000，305，19-27.謝英，周軒，王軍波，鄧希賢“銅-(N-正十二碳酰雙甘肽)絡(luò)合物模擬SOD的研究”高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2001，22(1)67-69。8.T.Ueki，T.Ashida，V.Sasada，etal.，ActaCrystallogr.，B，1969，25，3289.T.G.Fawcett，M.Ushay，J.P.Rose，etal.，Inorg.Chem.，1979，18，327.權(quán)利要求1.一種四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物，其組成式為[R-CH(NH2)-COO-；R-CH(NH2)-CONH-CH(COO-)-R′]4Cu2·XH2O式中X＝0，配合物無結(jié)晶水；R和R’可分別選自C0～C14的直鏈烷烴、C2～C14的碳?；蛘吆辛u基、硫、苯環(huán)和氮雜環(huán)的烴基。R與R’可相同或不同。2.如權(quán)利要求1所述的配合物，其晶體結(jié)構(gòu)為Cu(II)離子位于分子的對(duì)稱中心位置，配體R-CH(NH2)-COO-或R-CH(NH2)-CONH-CH(COO-)-R′分別以二齒形式與Cu(II)離子配位；兩個(gè)Cu(II)離子通過羧基-O＝C-O-橋聯(lián)，再輔以鄰近配體間存在的氫鍵，連接成二聚體；形成的二聚體的兩個(gè)“單體”互為對(duì)映異構(gòu)體，呈中心對(duì)稱。3.如權(quán)利要求1或2所述的無結(jié)晶水四-(α-氨基酸或二肽)雙銅配合物在制備具有SOD樣活性的藥物中的用途，其特征在于該配合物具有清除超氧陰離子自由基的活性。4.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于該配合物可抗氧化，抗衰老。5.如權(quán)利要求3所述的用途，其特征在于該配合物能夠改善糖尿病癥狀。6.如權(quán)利要求5所述的用途，其特征在于該配合物能降低糖尿病血糖水平，調(diào)節(jié)血脂紊亂，對(duì)糖尿病病人的心腎組織具有保護(hù)作用。7.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的配合物的方法，其步驟如下將乙酸銅或堿式碳酸銅、α-氨基酸或二肽在無水乙醇或乙醚或丙酮溶解，35～80℃下回流1～14小時(shí)，進(jìn)行液-固相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中的乙酸銅或堿式碳酸銅與α-氨基酸或二肽的摩爾比為1.1∶2.0。全文摘要該發(fā)明是發(fā)現(xiàn)了一種四－(α－氨基酸或二肽)雙銅配合物及其合成方法和SOD(超氧化物歧化酶)樣活性，屬于化學(xué)中金屬有機(jī)配合物和藥學(xué)中SOD模擬物
技術(shù)領(lǐng)域：
。該配合物是以乙酸銅和α－氨基酸或二肽為原料，在無水乙醇等有機(jī)溶劑中回流進(jìn)行液－固相轉(zhuǎn)移反應(yīng)而得。用此合成方法所得到得無結(jié)晶水配合物是α－氨基酸或二肽以二齒形式與Cu(II)離子配位；兩個(gè)Cu(II)離子主要通過羧基－O＝C－O－橋聯(lián)，再輔以鄰近配體間存在的氫鍵，連接成二聚體，組成二聚體的兩個(gè)“單體”互為對(duì)映異構(gòu)體，呈中心對(duì)稱，結(jié)構(gòu)見附圖1。這種配合物與天然SOD具有類似的結(jié)構(gòu)，同時(shí)也具有較高的清除超氧陰離子自由基(O文檔編號(hào)A61P3/00GK1760172SQ200410086340公開日2006年4月19日申請(qǐng)日期2004年10月26日優(yōu)先權(quán)日2004年10月26日發(fā)明者鄧希賢,謝英,王軍波,鄧麗麗,李菲菲申請(qǐng)人:鄧希賢,謝英,王軍波,鄧麗麗,李菲菲