專利名稱：1，4-二取代哌啶基化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作止痛藥和肌肉松弛藥的1，4-二取代哌啶基化合物。本發(fā)明的另一方面涉及減輕痛苦的方法。本發(fā)明還涉及緩解肌肉痙攣的方法。
目前的許多化合物均具有止痛藥的治療活性。令人遺憾的是大多數(shù)效力較強(qiáng)的止痛藥均為麻醉劑。麻醉劑會(huì)使人成癮從而容易被易受影響者濫用。
還有許多能夠緩解肌肉痙攣的化合物。大多數(shù)這些化合物會(huì)產(chǎn)生對(duì)患者施加鎮(zhèn)靜作用而出現(xiàn)不希望有的副作用，并且會(huì)損害者的運(yùn)動(dòng)技能。
因此，開發(fā)無(wú)麻醉作用并且能夠避免可能濫用的有效止痛藥可對(duì)該技術(shù)領(lǐng)域作出有價(jià)值的貢獻(xiàn)。
同樣，開發(fā)對(duì)患者無(wú)鎮(zhèn)靜作用或?qū)ζ溥\(yùn)動(dòng)技能無(wú)損害的肌肉松弛藥可對(duì)該技術(shù)領(lǐng)域作出有價(jià)值的貢獻(xiàn)。
本發(fā)明的目的是開發(fā)具有上述優(yōu)點(diǎn)的有止痛藥和肌肉松弛藥治療活性的化合物。
本發(fā)明的另一目的是開發(fā)即能夠減輕痛苦又能夠避免濫用藥的方法。
本發(fā)明的另一目的是開發(fā)即不會(huì)對(duì)患者施加鎮(zhèn)靜作用又不會(huì)損害其運(yùn)動(dòng)技能的緩解肌肉痙攣的方法。
通過(guò)下文所述內(nèi)容可明了本發(fā)明的其它方面和目的。
本發(fā)明申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)一類可用作止痛藥和肌肉松弛藥的新型化合物，或其藥用酸加成鹽，這些化合物可用下式代表
式中R1選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷酰基、和根據(jù)需要在苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基;X代表羥亞甲基或羰基;R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是與X取代基相鄰的苯環(huán)總是a)至少被一個(gè)氟原子取代，或b)2和4位二取代，取代物選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。
在本文中a)羥基亞甲基指下列結(jié)構(gòu)-CHOH-;
b)羰基指結(jié)構(gòu)
；c)鹵素是指氟、氯或溴原子;
d)低級(jí)烷基是指含1-4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和異丁基;
e)低級(jí)烷氧基是指含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和異丁氧基;
f)酰基和低級(jí)鏈烷?；侵赶铝薪Y(jié)構(gòu)-CO(CH2)nCH3，式中n為整數(shù)0-2;
g)芐基是指下列結(jié)構(gòu)
“藥用酸加成鹽”一詞是指任何式Ⅰ所示化合物的無(wú)毒的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。作為例證，能夠形成適宜的鹽的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽如正磷酸氫鈉和硫酸氫鉀。作為例證，能夠形成適宜的鹽的有機(jī)酸包括一元、二元和三元羧酸。例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸、2-羥基乙磺酸、和對(duì)甲苯磺酸。
本發(fā)明化合物有一些是具有旋光活性的。本文中對(duì)應(yīng)于本發(fā)明化合物的任何參比物含特定的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
為了使本發(fā)明化合物具備上述治療用途，須使得鄰近X取代基的苯環(huán)總是a)被至少一個(gè)氟原子取代，或b)2位和4位二取代，取代物選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。
適宜的由式Ⅰ所示無(wú)麻醉作用的止痛藥和無(wú)鎮(zhèn)靜作用的肌肉松弛藥的實(shí)例選自1)α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇;
2)α-(2，4-二甲苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇;
3)1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕乙醛;
4)1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛;
5)1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛;
6)1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛;
7)1-(4-氟苯基)-2-〔4-(芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醛;
8)α-(4-氟苯基)-4-(芐氧甲基)-1-哌啶-乙醇;
9)1-(4-氟苯基)-2-〔4-氟芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醛，和10)α-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧甲基)-1-哌啶乙醇。
作為優(yōu)選的本發(fā)明化合物是鄰近于X取代基的苯環(huán)上用氟原子單取代的化合物。最好是該化合物上的一元取代氟原子位于鄰近X取代基的苯環(huán)上的4位上。
本發(fā)明最佳化合物的有代表性實(shí)例選自α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇、1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基)-乙醛、和1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。
本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備?，F(xiàn)將制備這些化合物的優(yōu)選的新方法敘述如下若所需化合物為1，2-二取代乙醛(即其中X為如式Ⅰ所示的羰基)，以采用下列合成方法為佳。
起始物為式Ⅱ所示的4-取代哌啶(式中R′如式Ⅰ所定義)和式Ⅲ所示的2-鹵代乙酰苯(式中R如式Ⅰ所定義，Y為鹵素且以氯為佳)。
由于4-取代哌啶中所有取代基都將保留在最終產(chǎn)物內(nèi)，所以其結(jié)構(gòu)應(yīng)該與所需1，2-二取代乙醛中的對(duì)應(yīng)物相對(duì)應(yīng)。同樣，由于除Y位上的鹵原子以外，2-鹵代乙醛苯中所有取代基都將保留在最終產(chǎn)物內(nèi)，因此2-鹵代乙醛苯的結(jié)構(gòu)應(yīng)該與所需1，2-二取代乙醛中的對(duì)應(yīng)物相對(duì)應(yīng)。
例如，若所需化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛，則較好的起始物為(a)4-羥甲基哌啶和(b)2-氯-4′-氟乙酰苯。
若較好的式Ⅱ所示的起始物不可得到(即其中R′與所需的1，2-二取代乙醛中的對(duì)應(yīng)物相對(duì)應(yīng)的4-取代哌啶)，那么可在1，2-二取代乙醛生成后使其結(jié)構(gòu)式中連接有R′。這可以采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來(lái)完成。
較好的是在合成法中使用大約等摩爾濃度的4-取代哌啶和2-鹵代乙酰苯。其中某種反應(yīng)物稍有過(guò)量對(duì)合成并無(wú)害處。
該反應(yīng)以在有機(jī)或無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行為佳。上述堿以三乙胺為佳。堿的摩爾數(shù)量以相對(duì)于4-取代哌啶過(guò)量為佳。
此外，該反應(yīng)還以在堿金屬的碘化合物催化劑存在下進(jìn)行為佳，其中以碘化鈉為佳。以反應(yīng)中的4-取代哌啶的量為基準(zhǔn)計(jì)，堿金屬碘化合物催化劑的含量以0.1-1%(摩爾)為佳。
最好是將4-取代哌啶和2-鹵代乙酰苯一起攪拌1-30小時(shí)。反應(yīng)溫度以25-115℃為佳。此外，該反應(yīng)還以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行為佳。有代表性的適宜的溶劑的實(shí)例包括二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃、甲苯、或氯仿等等。
可通過(guò)本領(lǐng)域已知技術(shù)自反應(yīng)混合物回收上述制得的1，2-二取代乙醛，其中之一為用有機(jī)溶劑提取反應(yīng)混合物，加水后，所需的1，2-二取代乙醛便進(jìn)入有機(jī)相。1，2-二取代乙醛可用已知技術(shù)純化，其中之一為自適宜的溶劑體系重結(jié)晶。目前所采用的有代表性的適宜溶劑體系的實(shí)例包括甲醇/2-丁酮、甲醇/乙酸乙酯、氯仿/苯和乙酸乙酯/己烷，若此時(shí)所需化合物以酸加成鹽的形式存在。若所需化合物以游離堿的形式存在，則目前所采用的有代表性的適宜溶劑體系的實(shí)例為氯仿/苯、甲醇/水和乙酸乙酯/己烷。還可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他適宜的溶劑體系。
若所需化合物為1，2-二取代乙醇(即式Ⅰ中的X為羥亞甲基)，則以采用下列合成法為佳。
應(yīng)該采用上述方式制備其結(jié)構(gòu)與所需1，2-二取代乙醇對(duì)應(yīng)的1，2-二取代乙醛，可將位于1，2-二取代乙醛的1-碳上的羰基還原為醇，這樣便可制得所需1，2-二取代乙醇。
例如，還原1，2-二取代乙醛，由1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛可得到α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種還原劑進(jìn)行1，2-二取代乙醛的還原。適宜的有代表性的還原劑實(shí)例為氫化鋁鋰和硼氫化鈉。目前采用的是氫化鋁鋰。
反應(yīng)混合物中的還原劑摩爾數(shù)相對(duì)于1，2-二取代乙醛的數(shù)量以過(guò)量為佳，更好的是還原劑與所用1，2-二取代乙醛的摩爾比為2-4。
該還原反應(yīng)在0-25℃下進(jìn)行1-24小時(shí)為佳。此外，該反應(yīng)以在有機(jī)溶劑中進(jìn)行為佳。有代表性的適宜溶劑的實(shí)例包括四氫呋喃或乙醚。甲醇適宜與硼氫化鈉一起作用。
還原完畢，較好的是通過(guò)添加水終止反應(yīng)。
然后，可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種技術(shù)自反應(yīng)混合物中回收1，2-二取代乙醇。于反應(yīng)混合物中加水后，可采用有機(jī)溶劑萃取回收1，2-二取代乙醇。此外，也可以通過(guò)過(guò)濾法回收1，2-二取代乙醇。
可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種技術(shù)提純1，2-二取代乙醇。一種適用的技術(shù)是由適宜的溶劑體系內(nèi)重結(jié)晶。作為有代表性的實(shí)例，目前所采用的適宜的溶劑體系包括甲醇/2-丁酮、甲酮/乙酸乙酯、氯仿/苯和乙酸乙酯/己烷，若所需化合物以酸加成鹽的形式存在。若所需化合物以游離堿的形式存在，則有代表性的適宜溶劑體系的實(shí)例為氯仿/苯、甲醇/水和乙酸乙酯/己烷。還可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它適宜溶劑體系。
如上所述，式Ⅰ所示化合物可被用作止痛藥。這些化合物能夠有效地抑制伴隨的諸如癌轉(zhuǎn)移、心肌梗塞形成或外傷之類情形所產(chǎn)生的劇痛。
盡管這些化合物的效力強(qiáng)，但是不具備麻醉性。這表明它們不會(huì)產(chǎn)生伴隨大多數(shù)止痛藥出現(xiàn)的濫用藥的可能性。
下面的試驗(yàn)是證明這些化合物有止痛作用的方法之一。
將這些化合物以0.1-200mg/Kg的劑量通過(guò)口服或皮下注射施用于5-10只小鼠體內(nèi)，30分鐘后，腹膜內(nèi)施用0.4ml濃度為0.25%(V/V)的乙酸溶液。
5分鐘后，可觀察到小鼠因疼痛而輾轉(zhuǎn)不安翻滾的體征。
若在試驗(yàn)期間，被施用上述化合物的小鼠未呈現(xiàn)疼痛的體征(即輾轉(zhuǎn)和翻滾)，則該化合物可視作具備明顯的止痛活性。
下列試驗(yàn)證明這些化合物不具備麻醉性。
將所需化合物以高達(dá)800mg/Kg的劑量通過(guò)皮下注射施用于三只小鼠體內(nèi)。30分鐘后，將小鼠置于被加熱至55℃的熱板之上。
若自小鼠被置于熱板后20秒鐘內(nèi)開始跳動(dòng)，則化合物被視作無(wú)麻醉作用。
根據(jù)其抵銷小鼠骶尾骨背側(cè)肌肉持續(xù)收縮的能力的方法證明這些化合物可用作肌肉松弛藥，上述現(xiàn)象嵋蚴┯寐鴟榷⊿traubTail試驗(yàn))。這一點(diǎn)可通過(guò)下面的方式進(jìn)行說(shuō)明。
將該化合物以0.1-200mg/Kg的劑量施用于5-10只小鼠體內(nèi)。30分鐘后，將劑量為60mg/Kg的嗎啡以皮下注射的方法施用于小鼠體內(nèi)。
注射嗎啡后，觀察小鼠30分鐘，以便確定試驗(yàn)化合物是否抑制了嗎啡誘發(fā)小鼠骶尾骨背側(cè)肌肉持續(xù)收縮的能力，這一肌肉的收縮會(huì)使小鼠尾巴至少翹高90度角。因此，若化合物為肌肉松弛藥，小鼠的尾巴則不會(huì)翹高。
下列試驗(yàn)證明本發(fā)明化合物不會(huì)損害運(yùn)動(dòng)技能或產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。
首先，通過(guò)將小鼠置于以15轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)的水平放置的輥軸上進(jìn)行篩選，用于試驗(yàn)。于120秒內(nèi)落下的那些小鼠將不再用于下面的試驗(yàn)。
將試驗(yàn)化合物以高達(dá)800mg/Kg的劑量通過(guò)口服或皮下注射的方式施用于滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的小鼠體內(nèi)。
30分鐘后，將小鼠放回至旋轉(zhuǎn)著的水平輥軸之上，并且觀察90秒鐘。
為了確定該化合物是否無(wú)鎮(zhèn)靜作用并且不會(huì)損害運(yùn)動(dòng)技能，需要根據(jù)上述StraubTail試驗(yàn)獲得的半數(shù)有效量(ED50)解釋這一試驗(yàn)的結(jié)果。若能夠使大約一半小鼠脫落旋轉(zhuǎn)輥軸的劑量與能夠使大約一半小鼠不會(huì)因嗎啡而誘發(fā)小鼠骶尾骨背側(cè)肌肉收縮的劑量之比約為2∶1或更大的話，則該化合物可被視為無(wú)鎮(zhèn)靜作用且不會(huì)損害運(yùn)動(dòng)技能。
本發(fā)明化合物的施用有多種途徑，口服是有效的給藥方式。也可以采用非腸道給藥方式。(即皮下、靜脈、肌肉或腹膜注射)。
該化合物的給藥方式以非腸道為佳。該化合物的用量取決于患者、給藥方式、和有待治療的病癥的嚴(yán)重程度。需要每天重復(fù)地給藥，并且根據(jù)患者的癥狀和給藥方式而有所變化。
雖然對(duì)于不同的患者來(lái)說(shuō)所需劑量不同，但是，不論是口服還是非腸道給藥，本發(fā)明化合物的給藥劑量范圍以0.1-200mg/Kg體重/天為佳。無(wú)論是作為止痛藥還是作為肌肉松弛藥使用，該化合物的這一劑量范圍均適用。
在這一應(yīng)用場(chǎng)合，患者一詞是指溫血?jiǎng)游?。因此，該化合物能夠有效地減輕鳥禽如小雞和火雞或哺乳動(dòng)物如人類、靈長(zhǎng)類、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠等的疼痛和肌肉痙攣。
為了便于口服，該化合物可配制成固體或液體制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、融片、粉劑、懸浮液、或乳液。固體單位劑量形式可以是含有(例如)表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填料如乳糖和淀粉的普通明膠型膠囊或者是緩釋長(zhǎng)效制劑。在另一種實(shí)施方案中，是將式Ⅰ化合物與傳統(tǒng)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉和粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉或藻酸)和潤(rùn)滑粉(如硬脂酸或硬脂酸鎂)制成的片劑。通過(guò)將活性組分溶于含有本領(lǐng)域已知的懸浮劑、增甜劑、增香劑和保存劑的含水或非水藥用溶劑中，可制得液體制劑。
為了便于非腸道給藥，可將該化合物溶于生理上可接受的藥用載體并以溶液或懸浮液的形式施用。適宜的藥用載體的例證為水、鹽水、右旋糖溶液、左旋糖溶液、乙醇、或動(dòng)物油、植物油、或者合成物。藥用載體中還可以含有本領(lǐng)域已知的保存劑、緩沖劑等。
下列實(shí)施例可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述。然而，這些實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1該實(shí)施例的目的在于描述制備1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕乙醛鹽酸鹽。
將9.6ml(69.6mmol)三乙胺、6.5g(38.3mmol)2-氯-4′-氟乙酰苯和催化量的碘化鈉加至由4.0g(34.8mmol)4-羥甲基哌啶與150ml四氫呋喃所組成的溶液中，于室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。攪拌后，將反應(yīng)混合物傾至碳酸氫鈉飽和水溶液中。然后，用乙酸乙酯萃取該溶液，并分離出所得到的有機(jī)層。
然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。用二氯甲烷稀釋所得到的紅色稠油，并用氣態(tài)氯化氫鼓泡通過(guò)溶液。此后將該混合物置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。通過(guò)自含甲醇和2-丁酮的溶劑體系中重結(jié)晶提純1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛鹽酸鹽，得到7.18g(25mmol)熔點(diǎn)為250℃的所需產(chǎn)物。
實(shí)施例2該實(shí)施例的目的是描述制備本發(fā)明化合物的方法，其中4-取代啶環(huán)上的所需取代基(即R′)不易于作為起始物得到。在這種情況下，可在1，2-二取代乙醛生成之后再連接這一取代基。
此情況所需化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。但得不到4-(1-氧代丙氧基)甲基哌啶起始物，因此，可以采用下述方式制備所需的1，2-二取代乙醛。
按照實(shí)施例Ⅰ所述方式制備2.3g(8.0mmol)1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶〕-乙醛。
然后，將該物料溶于200ml四氫呋喃之中。將1.6g(12.0mmol)丙酸酐、5g(59mmol)碳酸氫鈉和催化量的4-二甲氨基吡啶加入該溶液之中。將該混合物于室溫下攪拌24小時(shí)。
然后，將反應(yīng)混合物與蒸餾水混合。用乙酸乙酯萃取得到的溶液。
分離出上面獲得的有機(jī)相，并用10%(重量/重量)的氯化氫水溶液洗滌。分離出所得到的水相并用固體碳酸氫鈉中和。然后用乙酸乙酯萃取該溶液，保留所得到的有機(jī)層。
然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾后，使氣態(tài)氯化氫鼓泡通過(guò)所得到的濾液。
用含氯仿和苯的溶劑體系重結(jié)晶回收產(chǎn)物1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕乙醛鹽酸鹽。
這樣得到1.1g(3.2mmol)熔點(diǎn)為170-174℃的上述產(chǎn)物。
實(shí)施例3該實(shí)施例的目的是證明制備本發(fā)明1，2-二取代乙醇化合物的方法。該方法如下所示。
首先制備1，2-二取代乙醛，1-(4-氟苯基)-2-〔4-(甲酯基)-1-哌啶基〕-乙醛鹽酸鹽，制備方法如下。
將30g(357mmol)碳酸氫鈉加入20g(112mmol)4-甲酯基哌啶鹽酸鹽于300ml二氯甲烷中所形成的懸浮液中，然后再加入21.1g(123mmol)2-氯-4′-氟乙酰苯。
該混合物于40℃下回流24小時(shí)后，將其傾至蒸餾水中并用二氯甲烷萃取。
然后分離出有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥、過(guò)濾后，置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
將所得到的濃縮液加入甲醇的氯化氫溶液之中。
用甲醇/2-丁酮溶劑體系重結(jié)晶提純1，2-二取代乙醛，1-(4-氟苯基)-2-〔4-(甲酯基)-1-哌啶基〕-乙醛鹽酸鹽，得到23.2g(73.6mmol)熔點(diǎn)為170℃的所需產(chǎn)物。
然后，還原10g該產(chǎn)物，以便制備所需要的1，2-二取代乙醇，即α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。該還原過(guò)程按照下述方法進(jìn)行。
將10.0g(31.7mmol)1，2-二取代乙醛、1-(4-氟苯基)-2-〔4-(甲酯基)-1-哌啶基〕乙醛鹽酸鹽與500ml四氫呋喃混合。將懸浮液冷卻至0℃，并在大約15分鐘內(nèi)加入4.8g(127mmol)固體氫化鋁鋰。于室溫下將該溶液攪拌約15小時(shí)后，將其冷卻至0℃并用30ml水處理。
然后于室溫下將該混合物攪拌30分鐘，過(guò)濾后用硫酸鎂干燥，再經(jīng)過(guò)濾，將其置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。
然后，將上述得到的濃縮物置于由甲醇和水組成的溶劑體系中進(jìn)行重結(jié)晶。
這樣，得到7.0g(27.7mmol)熔點(diǎn)為113℃的α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
實(shí)施例4該實(shí)施例的目的是證明制備式Ⅰ化合物(其中R′為取代芐基)的方法。
將20.0g(190mmol)碳酸氫鈉和37.2g(170mmol)草酸二叔丁酯加入由20.0g(150mmol)異3-哌啶甲酸與200ml水所組成的溶液中。于室溫下攪拌該懸浮液24小時(shí)并用乙醚萃取。用10%氯化氫水溶液將水層酸化至pH≈4并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，濃縮后得到31.4g熔點(diǎn)為146-150℃的白色固態(tài)4-羧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將98.2ml(98.2mmol)1.0M的甲硼烷/四氫呋喃于10分鐘內(nèi)加至溫度為0℃、由15.0g(65.5mmol)上述制得的4-羧基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯與200ml無(wú)水四氫呋喃所組成的溶液中。于室溫下再將該反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，用500ml碳酸氫鈉飽和水溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層、濃縮后得到14.1g熔點(diǎn)為75-76℃的白色固體4-羥甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
將1.2g(25.6mmol)50%氫化鈉油分散體加入由上面制備的5.0g(23.2mmol)4-羥甲基-哌啶-1-羥酸叔丁酯。將其攪拌0.5小時(shí)后，加入5.0g(34.9mmol)4-氟芐基氯，然后加入催化量的碘化四丁銨。將該懸浮液再攪拌24小時(shí)，此后用氯化鈉飽和水溶液終止反應(yīng)并用乙醚進(jìn)行萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮。用甲醇氯化氫溶液所得到的油狀物處理4小時(shí)。濃縮后得到的白色固體過(guò)濾后用己烷洗滌。得到5.1g熔點(diǎn)為142-145℃的4-(4-氟代芐氧甲基)-哌啶鹽酸鹽。
將1.3g(12.6mmol)三乙胺和1.4g(9.4mmol)2-氯-4-氟乙酰苯加入由1.4g(6.3mmol上面制得的4-(4-氟代芐氧甲基)-哌啶與125ml甲醇所組成的溶液之中。于室溫下經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋該反應(yīng)混合物并用氯仿萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并進(jìn)行濃縮，采用30%的乙酸乙酯/己烷作為洗提液對(duì)殘?jiān)M(jìn)行硅膠色譜法提純。將所得到的油狀物以其鹽酸鹽的形式分離出來(lái)，用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行重結(jié)晶處理得到0.90g熔點(diǎn)為155-158℃的白色固體1-(4-氟苯基)-2-〔4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醛鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ所示的化合物或其藥用酸加成鹽
式中R1選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷?；透鶕?jù)需要其苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基；X代表羥亞甲基或羰基；R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是鄰近X取代基的苯環(huán)總是a)被至少一個(gè)氟原子取代，或b)2和4位取代，取代物選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R代表至少一個(gè)氟原子。
3.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
4.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(2，4-二甲苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
5.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕乙醛。
6.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)-甲基〕-1-哌啶〕-乙醛。
7.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
8.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
9.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(芐氧甲基)-1-哌啶〕-乙醛。
10.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
11.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
12.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
13.一種減輕或減少患者痛苦的方法，該方法包括將式Ⅰ所示的化合物或其藥用酸加成鹽以足以減少或減輕疼痛的用量施用于上述患者
式中R′選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷?；透鶕?jù)需要其苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基;X代表羥亞甲基或羰基;R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是鄰近X取代基的苯環(huán)總是a)被至少一個(gè)氟原子取代，或b)2和4位取代，取代物選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。
14.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
15.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為α-(2，4-二甲苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
16.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。
17.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。
18.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
19.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕乙醛。
20.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(芐氧甲基)-甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
21.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
22.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醇。
23.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
24.一種緩解或減輕肌肉痙攣的方法，該方法包括將式Ⅰ所示的化合物或其藥用酸加成鹽以足以減輕或緩解痙攣的用量施用于上述患者
式中R1選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷酰基和根據(jù)需要其苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基;X代表羥亞甲基或羰基;R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是鄰近X取代基的苯環(huán)總是a)被至少一個(gè)氟原子取代，或b)2和4位取代，取代物選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基。
25.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
26.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為α-(2，4-二甲苯基)-4-(羥甲基)-1-哌啶乙醇。
27.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。
28.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-〔(1-氧代丙氧基)甲基〕-1-哌啶基〕-乙醛。
29.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
30.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(2，4-二甲苯基)-2-〔4-(羥甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
31.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(芐氧甲基)-1-哌啶基〕-乙醛。
32.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
33.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為1-(4-氟苯基)-2-〔4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶〕-乙醛。
34.按照權(quán)利要求24所述的方法，其中所述化合物為α-(4-氟苯基)-4-(4-氟芐氧甲基)-1-哌啶乙醇。
35.一種制備下式所示化合物的方法
式中R′選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷?；?、和根據(jù)需要在苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基;R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是與羰基取代基相鄰的苯環(huán)總是a)至少被一個(gè)氟原子取代，或b)于2和4位二取代，取代基選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基;該方法包括下列反應(yīng)a)其中R′如上所定義的4-取代哌啶，與
b)其中Y為鹵原子(以氯為佳)、R如上所定義的2-鹵代乙酰苯反應(yīng)。
36.一種制備下式所示的化合物及其藥用酸加成蔚姆椒ǎ
式中R′選自氫、含2-4個(gè)碳原子的低級(jí)鏈烷酰基、和根據(jù)需要在苯環(huán)的2-6位上至少被一個(gè)鹵原子取代的芐基;R為至少一個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的基團(tuán)，條件是與羰基取代基相鄰的苯環(huán)總是a)至少被一個(gè)氟原子取代，或b)于2和4位二取代，取代基選自低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基;該方法包括a)在適當(dāng)?shù)倪€原條件下，用適宜的還原劑還原其中R和R′如上所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，4-二取代哌啶基化合物及其作為止痛藥和肌肉松弛藥的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1034202SQ8810805
公開日1989年7月26日 申請(qǐng)日期1988年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月24日
發(fā)明者阿爾伯特·A·卡爾, 弗朗西斯·P·米勒, 薩都斯·R·尼杜薩克, 斯蒂芬·M·索倫森 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司