本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種羅氟司特片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(COPD)是常見老年呼吸系統(tǒng)疾病之一，甚至也是造成殘疾和死亡的重要病因之一。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)表明，目前全球約有6億人患有慢性阻塞性肺病，平均每10秒就有一人因COPD而死亡，居全球死亡原因的第四位。預(yù)計(jì)到2020年，每年COPD將會導(dǎo)致全球600多萬人死亡。由于病程遷延、病情反復(fù)，且近年來呈逐年上升趨勢，COPD對個人、家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。
羅氟司特(roflumilast，式Ⅰ)化學(xué)名為N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是由德國安達(dá)(Altana)公司研發(fā)，瑞士奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，于2010年7月在歐洲獲得批準(zhǔn)，隨后在德國、英國和西班牙上市，商品名為Daxas。2011年2月羅氟司特獲得美國FDA批準(zhǔn)，在美國上市，商品名DALIRESP。該藥是十多年來首個獲得批準(zhǔn)的治療慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物。本品可通過抑制PDE4減少炎癥介質(zhì)的釋放，進(jìn)而降低COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。
羅氟司特幾乎不溶于水，在WO95/01338中有描述，在21℃時羅氟司特在水中的溶解度僅為0.53mg/L。在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)中屬于低溶解性、高滲透性的II類藥物。對于這一類藥物，藥物的生物利用度基本是取決于藥物從 制劑產(chǎn)品中的釋放，藥物從制劑中較快的釋放和溶解意味著其較快的吸收。對于在水中微溶的藥物，生物利用度通常受溶解度或溶出速度的限制，這使得很難生產(chǎn)合適的劑型。
中國專利CN1635909B的實(shí)施例中公開了一種羅氟司特片劑及其制備方法，其中組分為羅氟司特、乳糖一水合物、玉米淀粉、聚維酮和硬脂酸鎂，上市商品DALIRESP成分和所述片劑相同。另外，CN1635909B采用了流化床噴霧干燥制粒技術(shù)，該方法對設(shè)備要求高，能耗較大，該制劑工藝也有很大的改進(jìn)空間。
對上市商品DALIRESP進(jìn)行穩(wěn)定性留樣，試驗(yàn)結(jié)果表明DALIRESP對于高濕因素較為敏感，容易吸濕。因此采用吸濕性更低的輔料有利于改善羅氟司特制劑的穩(wěn)定性。共聚維酮為水溶性有機(jī)高分子化合物，是N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與醋酸乙烯酯(VA)的線性共聚物。共聚維酮相對于上市處方使用的聚維酮輔料具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能。
然而，由于共聚維酮和聚維酮具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，對羅氟司特的增溶效果也不同，很難找到一種和上市商品具有相同溶出效果的共聚維酮制劑。
CN104644575A公開了一種羅氟司特固體分散片及其制備方法，該分散片由羅氟司特、共聚維酮、硬脂富馬酸鈉和藥學(xué)上可接受的輔料組成。該發(fā)明制備的羅氟司特分散片崩解迅速，在5min時溶出度均在85％以上，而上市產(chǎn)品DALIRESP在5min時樣品的溶出度均低于35％；在30min時，該發(fā)明實(shí)施例樣品溶出度均在97％以上，而DALIRESP樣品溶出度均小于90％。因此，該固體分散片與原研產(chǎn)品的溶出釋放效果不一致，顯著改變了藥物的溶出效果和生物利用度，從而引發(fā)對藥物有效性和不良反應(yīng)的擔(dān)憂。
CN104473862公開了一種含有共聚維酮載體的羅氟司特固體分散體，該分散體同樣存在釋放過快，和原研產(chǎn)品溶出效果不一樣的問題。同時，CN104473862還公開了在羅氟司特和共聚維酮物理混合的情況下，該固體制劑在30分鐘的溶出度只有44.3％，溶出效果遠(yuǎn)低于原研產(chǎn)品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種羅氟司特片劑及其制備方法。所述羅氟司特片劑采用吸水性更低的共聚維酮輔料，比上市同類產(chǎn)品具有更佳的制劑吸濕穩(wěn)定性。
通過大量試驗(yàn)，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)一種和原研產(chǎn)品具有相同溶出效果的羅氟司特片劑。
本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，含有重量百分比0.15％～0.25％羅氟司特、2％～10％共聚維酮、0.25％～2％的潤滑劑、60％～80％的乳糖、15％～30％淀粉。
所述羅氟司特可通過錘擊式粉碎機(jī)、振動磨、渦輪粉碎機(jī)、球磨機(jī)、雷蒙粉碎機(jī)、萬能粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)等設(shè)備對原料進(jìn)行粉碎而制備微粉化羅氟司特。所述羅氟司特粒徑分布D90為5-20μm。
所述共聚維酮的K值優(yōu)選為20～40，更優(yōu)選為S630、VA64或其組合。
潤滑劑選自硬酯酰延胡索酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和膠態(tài)無水二氧化硅或其組合，潤滑劑優(yōu)選為0.25％～2％的硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種羅氟司特片，其重量百分比的組分為：
本發(fā)明的輔料種類和用量的選擇尤為重要，將影響羅氟司特片的溶出行為，發(fā)明人對輔料的選擇做了大量的研究工作。共聚維酮具有吡咯烷酮環(huán)和乙烯醋酸酯基團(tuán)，都是氫鍵的受體，能夠通過氫鍵的相互作用，提高難溶性藥物的溶出度。并且，共聚維酮相對于聚維酮具有更低的吸濕性，因而制劑穩(wěn)定性更佳。乳糖和淀粉為填充劑，在片劑處方中加入水溶性的乳糖有助于產(chǎn)品的溶出，而淀粉影響制劑的硬度和崩解。硬脂酸鎂為潤滑劑。調(diào)整處方中各成分的比例，從而使片劑溶出與原研一致。
本發(fā)明提供了一種溶出度和含量均勻度均合格的羅氟司特片劑。
另一方面，本發(fā)明提供了所述羅氟司特片的制備方法，包括如下步驟：稱取處方量的淀粉、乳糖、微粉化羅氟司特依次加入濕法制粒鍋中混勻，再稱取處方量的共聚維酮，用水配制成濃度為5％～20％的溶液，加入至上述制粒鍋中并攪拌制粒，烘干，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，測定混合物的含量，計(jì)算片重，壓片，即得。
所述片劑還可放入高效包衣機(jī)中進(jìn)行包衣。
發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)將羅氟司特粒徑分布D90控制在5-20μm時，制備的羅氟司特片劑和原研產(chǎn)品具有相同的溶出效果。
發(fā)明人通過在濕法制粒過程中控制共聚維酮水溶液的濃度為5％～20％，影響片劑的制粒效果和顆粒的可壓性，并最終影響成品的溶出曲線。
活性成分含量低的片劑通常會遇到成品含量均勻度不佳的問題。但是本發(fā)明使用的高速濕法制粒方法，意外發(fā)現(xiàn)成品片劑含量均勻度合格，且過程簡單快捷。
所述羅氟司特片劑制備方法針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，采用生產(chǎn)技術(shù)成熟的濕法制粒工藝，簡化了工藝步驟，降低了設(shè)備成本，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
附圖說明
圖1，各實(shí)施例樣品與原研制劑Daxas在pH6.8磷酸鹽緩沖液(含0.1％SDS)的溶出曲線。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。
實(shí)施例1
①將羅氟司特進(jìn)行粉碎，將粒徑分布D90控制在5～20μm。
②將共聚維酮緩慢加入純化水中，攪拌至澄清共聚維酮水溶液，溶液濃度約為5％～20％，作為粘合劑溶液使用。
③將淀粉、乳糖、微粉化羅氟司特依次加入濕法混合制粒機(jī)中，開啟攪拌槳、切割刀，進(jìn)行預(yù)混合，混合時間為15分鐘。
④保持濕法混合制粒機(jī)的攪拌和切割狀態(tài)，恒速加入步驟2中的共聚維酮水溶液。
⑤將制好的軟材加入搖擺式顆粒機(jī)中，制成濕顆粒。
⑥將濕顆粒放入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，設(shè)定干燥溫度80℃，將顆粒干燥至水分值在4％以下。
⑦將干燥好的顆粒通過整粒機(jī)中進(jìn)行干整粒。
⑧將干顆粒加入多向運(yùn)動混合機(jī)中，將外加輔料硬脂酸鎂加入，設(shè)定主機(jī)轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，開動混合機(jī)，混合時間4～10min，收料。
⑨用Φ9mm的圓形的淺凹沖模進(jìn)行壓片，片硬度控制在50-100N。
實(shí)施例2
按處方1稱取處方量活性成分和輔料，制劑制備方法同實(shí)施例1。
表1，處方1
實(shí)施例3
按處方2稱取處方量活性成分和輔料，制劑制備方法同實(shí)施例1。
表2，處方2
實(shí)施例4
按處方3稱取處方量活性成分和輔料，制劑制備方法同實(shí)施例1。
表3，處方3
實(shí)施例5
按處方4稱取處方量活性成分和輔料，制劑制備方法同實(shí)施例1。
表4，處方4
實(shí)施例6
按處方5稱取處方量活性成分和輔料，制劑制備方法同實(shí)施例1。
表5，處方5
實(shí)施例7
按CN104644575A方法制備固體分散片對照品。具體為按處方6將處方量的羅氟司特與甘露醇按質(zhì)量比為1：10共微粉化，過篩得微粉化物料，備用，將處方量的共聚維酮配制成10％(w/w)的水溶液，備用；將剩余量的甘露醇、微粉化物料和處方量的乳糖、交聯(lián)聚維酮依次加入混合料斗中混合，得到羅氟司特分散片預(yù)混粉末；將羅氟司特分散片預(yù)混粉末置于制粒機(jī)中，加入共聚維酮水溶液制成濕顆粒；將濕顆粒進(jìn)行干燥；加入處方量的硬脂富馬酸鈉；總混；壓片，即得。
表6，處方6
實(shí)施例8
溶出測定方法：取本品，照《中國藥典》溶出度與釋放度檢測法的第二法檢測，溶出介質(zhì)體積1000ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，經(jīng)5、10、15、30、45、60分鐘時取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取羅氟司特對照品適量，精密稱定，置50ml容量瓶中，加少量乙腈溶解后，用溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml中約含0.5μg的溶液，作為對照品溶液。以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.5)(63:37)為流動相；流速為1ml/min，檢測波長215nm。分別精密量取供試品溶液和對照品溶液100ul，注入色譜柱，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。
實(shí)施例9
處方1～6樣品與原研制劑Daxas在pH6.8介質(zhì)中溶出曲線進(jìn)行對比。結(jié)果表明本發(fā)明處方1～5樣品相似因子F2均大于50，即處方1～5樣品和原研制劑的溶出行為一致。本發(fā)明片劑與原研制劑的5min溶出度均小于40％，30min溶出度均大于80％。而處方6的固體分散體對照品在5min溶出度大于80％，和原研制劑的溶出行為明顯不一致。
Daxas購自奈科明公司(Nycomed Pharma GmbH)上市商品。