本發(fā)明屬于西藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含伯舒替尼的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
伯舒替尼是一種治療耐藥/不耐受慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）的口服，雙SRC/ABL1酪氨酸激酶抑制劑。伯舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日FDA批準(zhǔn)用于慢性、加速或急變期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患者患有被稱為費城染色體的基因突變，這導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生酪氨酸激酶。這種酶觸發(fā)骨髓產(chǎn)生過多的畸形不健康的白細(xì)胞即粒細(xì)胞。粒細(xì)胞可以對抗感染。伯舒替尼（Bosulif）通過阻斷酪氨酸激酶刺激骨髓加速產(chǎn)生畸形不健康的粒細(xì)胞的信號而發(fā)揮作用。
伯舒替尼是一種每天只需給藥一次的口服激酶抑制劑類藥物，伯舒替尼（bosutinib）是SRC和BCR ABL雙重抑制劑，該藥通過抑制Abl與Src信號傳導(dǎo)通路而遏制腫瘤細(xì)胞的生長。在Ⅰ-Ⅱ期臨床研究中，69位伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)或ph+ALL病人用伯舒替尼治療后癥狀都得到了好轉(zhuǎn)。
本發(fā)明人經(jīng)過長期研究，意外發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用特殊的輔料，特定工藝制備的伯舒替尼藥物組合物，質(zhì)量可靠，溶出速度快，不僅成功解決了伯舒替尼不易于產(chǎn)業(yè)化問題，而且降低生產(chǎn)成本，易于實施，經(jīng)濟效益顯著。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明通過大量試驗研究，提供了一種含伯舒替尼的片劑及其制備方法。
本發(fā)明涉及的一種含伯舒替尼的片劑的技術(shù)方案如下：
一種含伯舒替尼的片劑，將伯舒替尼溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥后與填充劑、潤滑劑混合均勻，壓片而得，其中伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮重量比為1 ∶ 0.1-30。
優(yōu)選地，伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮重量比為1 ∶ 0.1-10。
進一步優(yōu)選地，伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮重量比為1 ∶0.1-2。
所述的一種含伯舒替尼的片劑，其中伯舒替尼與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的重量比如下：
伯舒替尼與交聯(lián)聚維酮混合物 1 份
填充劑 1-10 份
潤滑劑 0.001-0.5 份。
優(yōu)選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
進一步優(yōu)選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
上述含伯舒替尼的片劑的制備方法，包括如下步驟：
(1) 將伯舒替尼溶于有機溶劑后，噴到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
(2)將混合物A和填充劑、潤滑劑混勻，壓片。
所述的一種含伯舒替尼的片劑的制備方法，其中伯舒替尼與交聯(lián)聚維酮混合物、填充劑和潤滑劑的比例如下：
伯舒替尼與交聯(lián)聚維酮混合物 1份
填充劑 1-200份
潤滑劑 0.01-1份。
優(yōu)選地，所述的有機溶劑為乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、無水乙醇中的一種或幾種；所述的填充劑選自以下的一種或多種：乳糖、甘露醇和蔗糖；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、滑石粉和微粉硅膠。
進一步優(yōu)選地，所述的有機溶劑為無水乙醇；所述的填充劑為乳糖；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和顯著進步：
(1)本發(fā)明的伯舒替尼片劑，將伯舒替尼均勻分散在交聯(lián)聚維酮表面，大大提高了伯舒替尼的親水性，有利于伯舒替尼在胃腸道體液中的快速溶出。
(2)本發(fā)明的伯舒替尼片劑，不添加抗氧劑，提高了用藥的安全性。
(3)本發(fā)明的伯舒替尼片劑，其制備過程比較簡單，操作方便，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施方式
現(xiàn)通過以下實施例來進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實施例1
1.1伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
伯舒替尼 1份
無水乙醇 4份
交聯(lián)聚維酮 0.1份
制備工藝：將伯舒替尼溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
1.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
乳糖 5份
硬脂酸鎂 0.001份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例2
2.1伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
伯舒替尼 1份
無水乙醇 40份
交聯(lián)聚維酮 2份
制備工藝：將伯舒替尼溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
2.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
乳糖 1份
硬脂酸鎂 0.01份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例3
3.1伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
伯舒替尼 1份
氯仿 5份
交聯(lián)聚維酮 5份
制備工藝：將伯舒替尼溶于氯仿后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
3.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
甘露醇 10份
滑石粉 0.05份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例4
4.1伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
伯舒替尼 1份
無水乙醇 30份
交聯(lián)聚維酮 10份
制備工藝：將伯舒替尼溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
4.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
乳糖 5份
硬脂酸鎂 0.2份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
實施例5
5.1伯舒替尼和交聯(lián)聚維酮混合物的制備
伯舒替尼 1份
無水乙醇 10份
交聯(lián)聚維酮 0.8份
制備工藝：將伯舒替尼溶于無水乙醇后，加入到交聯(lián)聚維酮上，減壓干燥，得混合物A；
5.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
乳糖 1.5份
硬脂酸鎂 0.02份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
上述實施例將伯舒替尼溶解在無水乙醇中，將此溶液加入到交聯(lián)聚維酮中，減壓旋蒸，將伯舒替尼均勻分布在交聯(lián)聚維酮的表面，增加了接觸面積，大大提高了藥物親水性，同時避免了生產(chǎn)過程中藥物的水解，得到了一種快速溶出、穩(wěn)定性好且不含抗氧劑的伯舒替尼制劑。
對比實施例1
伯舒替尼 1份
交聯(lián)聚維酮 3份
乳糖 5份
硬脂酸鎂 0.50份
原輔料均過100目篩，混合均勻，壓片即得。
對比實施例2
2.1伯舒替尼和羧甲基淀粉鈉混合物的制備
伯舒替尼 1份
無水乙醇 2份
羧甲基淀粉鈉 0.5份
制備工藝：將伯舒替尼溶于無水乙醇后，加入到羧甲基淀粉鈉上，減壓干燥，得混合物A；
2.2伯舒替尼片的制備
混合物A 1份
乳糖 2份
硬脂酸鎂 0.03份
將混合物A和乳糖、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。
驗證實施例
溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第三法)，以0.4％十二烷基硫酸鈉水溶液100ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另精密稱取伯舒替尼對照品約12.5mg，置于50ml量瓶中，先加乙腈5ml使其溶解，再加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml置于100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。按含量測定項下的色譜條件，精密量取上述兩種溶液各100μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以主峰與異構(gòu)體峰面積之和計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。
有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
所得到的結(jié)果如下，
各實施例制備的片劑的溶出度及有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果
加速3個月后各實施例制備的片劑的溶出度及有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果
加速條件(40℃75％RH)
從結(jié)果看出：
實施例1-5藥物溶出較快，加速穩(wěn)定性好；
對比實施例1未采用將藥物溶解在有機溶劑后分散在交聯(lián)聚維酮上，藥物溶出改善有限；
對比實施例2的崩解劑換用羧甲基淀粉鈉后，藥物溶出差，穩(wěn)定性較差；
從實施例和對比實施例溶出結(jié)果看出，本發(fā)明將藥物溶解在有機溶劑后分散在交聯(lián)聚維酮上，不但提高了藥物溶出度，且穩(wěn)定性好，得到了較好的技術(shù)效果。