一種治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種博舒替尼的制備工藝，屬于化工制藥領域，其包括如下步驟：（a）3-氟-4-甲氧基苯胺（8）與(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯（7）在微波輻射下反應得到7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫-3-腈基喹啉(6)；（b）得到的化合物(6)與三氯氧磷反應得到4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-腈基喹啉（5）；（c）得到的化合物（5）與2,4-二氯-5-甲氧苯胺（4）反應得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈（3）；（d）得到的化合物（3）和3-(4-甲基)哌嗪-1基)丙醇（2）反應得到博舒替尼（1），該路線簡潔，微波輻射降低了反應的溫度，提高了步驟（a）的收率及整個反應的收率，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工制藥領域，尤其涉及一種治療白血病的藥物博舒替尼的制備工 藝。

【背景技術】
[0002] 博舒替尼（bosutinib，1),化學名為4-[( 2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨 基]-6-甲氧基-7-[3-( 4-甲基-1-哌嗪）丙氧基]-3-喹啉甲腈，由美國惠氏制藥公司研 發(fā)，是一種強效的蛋白激酶Scr/Abl雙重抑制劑，2010年9月經(jīng)歐盟批準用于治療慢性 粒細胞性白血?。–ML)。2012年9月4日，該藥經(jīng)美國FDA批準上市，商品名為Bosulif。 本品為口服片劑，主要用于對包括伊馬替尼（imatinib)在內(nèi)的其他治療不耐受或有抵抗 性的慢性期、加速期或急變期Ph染色體陽性CML患者。其結構式為： 博舒替尼（1)

【權利要求】
1. 一種治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于其制備步驟包括： (a) 3-氟-4-甲氧基苯胺（8)與（Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯（7)在微波輻射 下反應得到7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-腈基喹啉（6); (b) 7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-腈基喹啉（6)與三氯氧磷反應得到 4_氯-7-氟-6-甲氧基-3-腈基喹啉（5 ); (c) 4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-腈基喹啉（5)與2, 4-二氯-5-甲氧苯胺（4)反應得到 4-[ (2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈（3); (d) 4-[(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈（3)和 3-(4-甲基）哌嗪-1基）丙醇（2)反應得到4-[( 2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲 氧基-7-[3-( 4-甲基-1-哌嗪）丙氧基]-3-喹啉甲腈（1)，反應路線如下：
2. 如權利要求1所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于其制備步 驟包括： (a) 3-氟-4-甲氧基苯胺（8)與（Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯（7)在溶劑 中，微波輻射功率為50W-1000W，微波反應時間為1 -50min，得到7-氟-6-甲氧基-4-氧 代-1，4-二氫-3-腈基喹啉（6); (b) 7-氟-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-3-腈基喹啉（6)與三氯氧磷加熱回流反應 得到4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-腈基喹啉（5); (c) 4-氯-7-氟-6-甲氧基-3-腈基喹啉（5)與2, 4-二氯-5-甲氧苯胺（4)在溶劑中 反應得到4-[ (2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈（3); (d) 4-[(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-7-氟-6-甲氧基-3-喹啉甲腈（3)和 3-(4-甲基）哌嗪-1基）丙醇（2)反應得到4-[( 2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲 氧基-7-[3-( 4-甲基-1-哌嗪）丙氧基]-3-喹啉甲腈（1)。
3. 如權利要求1或2所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步 驟（a)所用的溶劑選自甲苯、二甲苯、聯(lián)苯、二苯醚、乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰 胺中的一種或多種。
4. 如權利要求3所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步驟（a) 所用的溶劑為甲苯。
5. 如權利要求1或2所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步 驟（a)所述的微波輻射加熱溫度為50-150°C。
6. 如權利要求5所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步驟（a) 所述的微波輻射加熱溫度為80-100°C。
7. 如權利要求1或2所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步 驟（a)所述用的3-氟-4-甲氧基苯胺（8)與（Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯（7)的 摩爾比例為：1:0. 9-2. 0。
8. 如權利要求7所述的治療白血病的藥物博舒替尼的制備方法，其特征在于：步驟（a) 所述用的3-氟-4-甲氧基苯胺（8 )與（Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯（7 )的摩爾比 例為：1: 1. 1-1. 3。
【文檔編號】C07D215/54GK104311485SQ201410536920
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年10月13日 優(yōu)先權日:2014年10月13日
【發(fā)明者】劉學鍵 申請人:崔銀方