本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種齊多夫定片劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

齊多夫定 (Lamivudine) 是一種脫氧胞嘧啶核苷類(lèi)似物，化學(xué)名稱(chēng)為1-(3-疊氮-2，3-二脫氧-β-D-呋喃核糖)-5-甲基嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮。

乙肝是一種發(fā)病率高、感染力強(qiáng)、嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的流行性傳染病，是一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。我國(guó)每年有30萬(wàn)人以上死于乙肝相關(guān)并發(fā)癥，其中慢性乙肝、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%-2%、14%-20%和70%-86%。中國(guó)每年用于乙肝治療的總費(fèi)用超過(guò)1000億，慢性乙肝及其并發(fā)癥在給患者帶來(lái)極大疾病負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也為社會(huì)及個(gè)人帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

齊多夫定為抗病毒藥，用于艾滋病或與艾滋病有關(guān)的綜合癥患者及免疫缺陷病毒(HIV)感染的治療。齊多夫定是世界上第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥品，因其療效確切，成為“雞尾酒”療法最基本的組合成分。當(dāng)前，齊多夫定實(shí)際上成了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)藥物，任何同類(lèi)新品的開(kāi)發(fā)是否被學(xué)術(shù)界和臨床認(rèn)可都將以它為參照。東北制藥總廠(chǎng)最初是與國(guó)外合作開(kāi)發(fā)這一產(chǎn)品，全部出口。經(jīng)過(guò)幾年的努力，技術(shù)日臻成熟，并形成原料藥、片劑、膠囊劑多種劑型和規(guī)格。

齊多夫定口服吸收迅速。服用膠囊，經(jīng)過(guò)首過(guò)代謝，生物利用度為52％～75％。應(yīng)用2.5mg／kg靜滴1小時(shí)或口服5mg／kg后，血藥濃度可達(dá)4～6μmol／（1.1～1.6mg／L）；給藥后4小時(shí)，腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的50～60％；VD＝1.6L／kg；蛋白結(jié)合率約34～38％；本品主要在肝臟內(nèi)葡萄糖醛酸化為非活性物GAZT；口服t1/2為1小時(shí)；靜滴t1/2為1.1小時(shí)。約有14％藥物通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管主動(dòng)滲透排泄入尿；代謝物有74％也由尿排出。用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）。病人有合并癥（卡氏肺囊蟲(chóng)病或其他感染）時(shí)尚需應(yīng)用對(duì)癥的其他藥物聯(lián)合治療。

然而在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，齊多夫定片劑崩解效果并不理想。為了尋找一種崩解更為迅速有效的齊多夫定制劑，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

齊多夫定為普通片劑，溶出度檢查為制劑研究的重點(diǎn)，以藥物的溶出度為處方開(kāi)發(fā)的主要指標(biāo)，通過(guò)處方篩選試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅作為主要輔料與齊多夫定混合制成制劑具有較好的崩解性及溶出度。

實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)解決方案如下：

一種齊多夫定片劑組合物，所述齊多夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成 ：齊多夫定90～110份、微晶纖維素90～160份、羧甲淀粉鈉5～25份、二氧化硅2～6份、硬脂酸鎂0.5～5份。

根據(jù)前面所述的齊多夫定片劑組合物，所述齊多夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成 ：齊多夫定90～110份、微晶纖維素110～130份、羧甲淀粉鈉8～18份、二氧化硅2～4份、硬脂酸鎂1～3份。

根據(jù)前面所述的齊多夫定片劑組合物，所述齊多夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成：齊多夫定100份、微晶纖維素120份、羧甲淀粉鈉10份、二氧化硅3份、硬脂酸鎂2份。

根據(jù)前面任意一項(xiàng)所述的齊多夫定片劑組合物，所述片劑組合物片芯外還具有包衣層，所述包衣層為羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液制成，所述包衣層重量為片芯重量的1％～6％，優(yōu)選為2％～4％。

前面任意一項(xiàng)所述齊多夫定片劑組合物的制備方法，所述片劑組合物制備方法為：

（1）過(guò)篩：將齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅分別過(guò)篩；

（2）混合：稱(chēng)取處方量齊多夫定、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、二氧化硅及硬脂酸鎂，混合均勻；

（3）測(cè)定混合中間體含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重；

（4）壓片：選取合適的橢圓型沖模直接壓片，即得片芯。

（5）包衣液：羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液；

（6）包衣操作：取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，進(jìn)行包衣，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品。

（7）全檢、包裝后即得。

根據(jù)前面所述的制備方法，步驟 (1) 所述過(guò)篩為過(guò)60～100目篩，優(yōu)選為80目篩。

根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（4）所述壓片方法為直接壓片。

根據(jù)前面所述的制備方法，步驟（5）所述包衣液配制方法為取處方量羥丙甲纖維素，分散于700ml乙醇溶液中，溶脹后，加水至1000ml溶解完全，加入處方量聚山梨酯80及聚乙二醇4000，攪拌溶解完全，包衣前加入處方量二氧化鈦攪拌分散均勻，即得包衣液。

下面對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案詳細(xì)闡述：

本發(fā)明的齊多夫定片劑組合物的主要部分為一片芯部分，所述齊多夫定片劑組合物片芯由如下成分制備而成 ：齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅。其中微 晶纖維素為填充崩解作用，羧甲淀粉鈉也起到崩解劑的作用，而硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，二氧化硅為助流劑。本發(fā)明通過(guò)對(duì)崩解劑和助流劑種類(lèi)和用量的優(yōu)化選擇，使得制備的齊多夫定片崩解速度大為提高。

本發(fā)明所優(yōu)選的制備片劑片芯處方配比為：齊多夫定90～110份、微晶纖維素90～160份、羧甲淀粉鈉5～25份、二氧化硅2～6份、硬脂酸鎂0.5～5份。

其中可以更進(jìn)一步優(yōu)選為：齊多夫定90～110份、微晶纖維素110～130份、羧甲淀粉鈉 8～15份、二氧化硅2～5份、硬脂酸鎂1～4份。

然而還可以再進(jìn)一步優(yōu)選為：齊多夫定90～110份、微晶纖維素110～130份、羧甲淀粉鈉8～18份、二氧化硅2～4份、硬脂酸鎂1～3份。

所述的片芯為發(fā)揮藥效的主要部分，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉，通常還可在片劑的片芯部分外涂覆一層包衣層，以改善口感。這種包衣層的種類(lèi)和制備通常為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知，也就是說(shuō)，本發(fā)明第一發(fā)明目的的實(shí)現(xiàn)，并不為包衣層的種類(lèi)和制備所限。

然而，本發(fā)明可以?xún)?yōu)選采用包衣層為羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇 4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液制成，所述包衣層重量?jī)?yōu)選為片芯重量的1％～6％，更優(yōu)選為2％～4％。

本發(fā)明采用特定濃度的羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇 4000、二氧化鈦乙醇溶液制備包衣層，制備的片劑外觀(guān)細(xì)膩、光滑，口感良好。此外，通過(guò)控制包衣層的重量來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)包衣層厚度的調(diào)整，使得制備的片劑不易吸濕，而且具有一定的遮光作用，對(duì)于藥物的穩(wěn)定性提高具有益處。

具體實(shí)施方式

以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明，將有助于對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)，效果有更進(jìn)一步的了解，實(shí)施例不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，本發(fā)明的保護(hù)范圍由權(quán)利要求來(lái)決定。

實(shí)施例1

取原輔料齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過(guò)80目篩。分別稱(chēng)取齊多夫定100g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉 10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均勻，測(cè)定混合中間體的含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重，直接壓片。取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，用包衣液（羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液）進(jìn)行包衣，至增重2%，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品，全檢、包裝后即得。

實(shí)施例2

取原輔料齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過(guò)90目篩。分別稱(chēng)取齊多夫定100g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉 10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均勻，測(cè)定混合中間體的含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重，直接壓片。取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，用包衣液（羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液）進(jìn)行包衣，至增重3%，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品，全檢、包裝后即得。

實(shí)施例3

取原輔料齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過(guò)100目篩。分別稱(chēng)取齊多夫定100g、微晶纖維素130g、羧甲淀粉鈉 10g、二氧化硅2g，硬脂酸鎂2g，混合均勻，測(cè)定混合中間體的含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重，直接壓片。取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，用包衣液（羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液）進(jìn)行包衣，至增重4%，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品，全檢、包裝后即得。

實(shí)施例4

取原輔料齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過(guò)80目篩。分別稱(chēng)取齊多夫定100g、微晶纖維素120g、羧甲淀粉鈉 10g、二氧化硅3g，硬脂酸鎂2g，混合均勻，測(cè)定混合中間體的含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重，直接壓片。取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，用包衣液（羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液）進(jìn)行包衣，至增重3%，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品，全檢、包裝后即得。

實(shí)施例5

取原輔料齊多夫定、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、二氧化硅、硬脂酸鎂，過(guò)80目篩。分別稱(chēng)取齊多夫定100g、微晶纖維素120g、羧甲淀粉鈉 10g、二氧化硅4g，硬脂酸鎂2g，混合均勻，測(cè)定混合中間體的含量，合格后計(jì)算應(yīng)壓片重，直接壓片。取齊多夫定片芯，置包衣鍋中，用包衣液（羥丙甲纖維素、聚山梨酯80、聚乙二醇4000、二氧化鈦的70％乙醇溶液）進(jìn)行包衣，至增重4%，包衣片經(jīng)干燥固化后，即得齊多夫定片成品，全檢、包裝后即得。

本發(fā)明還提供如下試驗(yàn)例，以對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明：

試驗(yàn)例 1

本試驗(yàn)例檢測(cè)了本發(fā)明提供的溶出效果，檢測(cè)方法參照《中國(guó)藥典》2010版第2部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法進(jìn)行。

以蒸餾水900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min時(shí)，取溶液適量，濾過(guò)，取續(xù)濾液1ml，用水稀釋至10ml作為供試品溶液，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅳ A )，在272nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度；另取齊多夫定對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含10μg的溶液，同法測(cè)定。計(jì)算每片的溶出量。每個(gè)批次共測(cè)定12片。

表 1 不同樣品溶出度

其中試樣1為本發(fā)明實(shí)施例1產(chǎn)品，2為實(shí)施例2產(chǎn)品，3為實(shí)施例3產(chǎn)品。4為實(shí)施例4產(chǎn)品，5為實(shí)施例5產(chǎn)品。

通過(guò)表1數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法的溶出度在15分鐘時(shí)均大于85%。遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于采用普通現(xiàn)有技術(shù)方法制備的齊多夫定片。

而根據(jù)齊多夫定片劑采取口服的給藥形式，本發(fā)明所提供的這種齊多夫定片更加利于本藥物藥效的發(fā)揮，大大增強(qiáng)了其生物利用度。